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王玉光主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 呼吸科 01簡(jiǎn)介①抗黑色素瘤分化相關(guān)蛋白5(MDA5)抗體陽(yáng)性皮肌炎(MDA5-DM)是皮肌炎的一種亞型。②盡管病因和病理尚不清楚，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，病毒感染是MDA5-DM的潛在誘因。多種因素包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞參與了MDA5-DM的病理生理過(guò)程。③獨(dú)特的皮疹、快速進(jìn)行性間質(zhì)性肺病、外周血淋巴細(xì)胞減少和血清鐵蛋白水平升高是MDA5-DM最顯著的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征。伴隨感染是MDA5-DM常見(jiàn)的并發(fā)癥。④一些生物標(biāo)志物，包括血清抗mda5抗體水平和巨噬細(xì)胞活化相關(guān)的生物標(biāo)志物，已被確定為監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和預(yù)后的有用工具。⑤MDA5-DM對(duì)常規(guī)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療反應(yīng)較差，整體預(yù)后較差02臨床表現(xiàn)1.粘膜皮膚特征①皮膚潰瘍：皮膚潰瘍通常出現(xiàn)在特定部位，如覆蓋在手指近端指間關(guān)節(jié)或掌指關(guān)節(jié)、肘部、肩部、膝蓋、踝關(guān)節(jié)、指髓和指甲皺褶上的Gottron征，但也可發(fā)生在胸部、背部、手臂和臀部、喉嚨和食道。通常情況下，皮膚潰瘍較深，呈穿孔狀，疼痛，對(duì)常規(guī)糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑治療通常反應(yīng)不佳，因此，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期治療才能達(dá)到部分或完全緩解。皮膚潰瘍被認(rèn)為是MDA5-DM患者間質(zhì)間質(zhì)發(fā)展的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。②手掌丘疹：丘疹是MDA5-DM的另一個(gè)皮膚特征，通常位于手掌表面，特別是掌指關(guān)節(jié)上方和近端指間關(guān)節(jié)。這些手掌丘疹可以發(fā)展為潰瘍的并發(fā)癥，經(jīng)常是疼痛的。③脫發(fā)：無(wú)瘢痕性脫發(fā)是MDA5-DM的一個(gè)常見(jiàn)特征，通常表現(xiàn)在疾病活動(dòng)期，并在疾病緩解后消退。脫發(fā)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中也很常見(jiàn)，因此，MDA5-DM和脫發(fā)患者偶爾會(huì)被誤診，這就強(qiáng)調(diào)了識(shí)別臨床和免疫學(xué)特征的重要性，有助于鑒別診斷。④鈣質(zhì)沉著：雖然鈣化主要見(jiàn)于抗核基質(zhì)蛋白2(NXP2)抗體陽(yáng)性的皮肌炎，鈣質(zhì)沉著病也可發(fā)生在MDA5-DM患者中。在MDA5-DM患者中，指尖潰瘍和長(zhǎng)期病程是鈣質(zhì)沉著的危險(xiǎn)因素。⑤其他皮膚表現(xiàn)：MDA5-DM也可出現(xiàn)其他血清型皮肌炎更為典型的臨床特征，包括機(jī)械性手、Gottronsign、日向征、Vsign、皮套征、爪周點(diǎn)狀出血、全身性炎和雷諾現(xiàn)象。此外，在MDA5-DM患者中也有罕見(jiàn)的表現(xiàn)，如銀屑病樣皮疹的報(bào)道。2.肺部受累-間質(zhì)性肺病①I(mǎi)LD是MDA5-DM最常見(jiàn)和可識(shí)別的臨床特征之一，患病率約為40-100%。②MDA5-DM相關(guān)的快速進(jìn)展型間質(zhì)性肺炎（RP-ILD）對(duì)目前可用的治療方案反應(yīng)不佳，是MDA5-DM患者的主要死亡原因。③2023年中國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究提示MDA5-DM患者中有54%病例發(fā)生RP-ILD。④高分辨CT（HRCT）常見(jiàn)形式為機(jī)化性肺炎（OP），主要為早期胸膜下實(shí)變；還包括非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、NSIP+OP重疊，尋常性間質(zhì)性肺炎（UIP）相對(duì)少見(jiàn)。⑤HRCT檢測(cè)到的動(dòng)態(tài)變化是MDA5-DM患者RP-ILD的一個(gè)重要特征，通常包括從小葉周?chē)?或胸膜下斑片影到肺廣泛實(shí)變的快速進(jìn)展。⑥雖然HRCT評(píng)估在闡明肺間質(zhì)性病變類(lèi)型方面具有核心作用，但I(xiàn)LD類(lèi)型的診斷依賴(lài)于組織病理學(xué)，但是肺活檢具有侵襲性，且存在ILD急性加重的可能性。⑦M(jìn)DA5-DM相關(guān)的RP-ILD病理類(lèi)型以急性肺損傷為特點(diǎn)，如彌漫性肺泡損傷（DAD），或疊加其他ILD類(lèi)型。3.肺部受累-自發(fā)性縱隔氣腫①自發(fā)縱隔氣腫屬于MDA5-DM患者的并發(fā)癥，比例大約為37%。②主要發(fā)生在RP-ILD的嚴(yán)重病例中，縱隔氣腫的發(fā)生可能反映了疾病的嚴(yán)重程度。4.心臟受累①M(fèi)DA5-DM患者有多種心臟表現(xiàn)的報(bào)道，包括心律失常、傳導(dǎo)阻滯、心包炎和心肌病。②雖然大多數(shù)MDA5-DM患者無(wú)心臟癥狀，但有報(bào)道稱(chēng)，一些MDA5-DM患者嚴(yán)重的心臟病變導(dǎo)致死亡。③因此，對(duì)于嚴(yán)重累及心臟的患者，可能需要積極的治療，如生物藥物和常規(guī)免疫抑制劑的聯(lián)合治療來(lái)改善心功能。5.其他①M(fèi)DA5-DM患者經(jīng)常出現(xiàn)手部和手腕小關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)疼痛或關(guān)節(jié)炎。②肌肉受累通常不嚴(yán)重，有相當(dāng)數(shù)量的患者沒(méi)有明顯的肌肉受累或只有輕微的肌肉癥狀。③自發(fā)性肌內(nèi)出血是MDA5-DM的一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的并發(fā)癥，更可能發(fā)生在疾病的急性期。④盡管聲音嘶啞在MDA5-DM患者中很常見(jiàn)，但嚴(yán)重的吞咽困難很少見(jiàn)。⑤MDA5-DM患者患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較低。03診斷①M(fèi)DA5-DM是皮肌炎的一種亞型。目前，對(duì)于MDA5-DM尚無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。MDA5-DM的臨床診斷主要基于皮肌炎或特發(fā)性炎性肌?。↖IMs）的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)和MDA5抗體的檢測(cè)。②根據(jù)IIM廣泛使用的2017年EULAR-ACR分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，成人皮肌炎可分為典型皮肌炎和無(wú)肌病性皮肌炎兩類(lèi)，2018年，歐洲神經(jīng)肌肉中心將皮肌炎歸為肌炎特異性抗體定義的亞組，包括MDA5-DM，其特征是Gottron征和向陽(yáng)疹征，以及抗MDA5抗體陽(yáng)性。③但是部分患者皮疹不典型，但是肺內(nèi)受累嚴(yán)重，以及抗MDA5抗體陽(yáng)性也診斷為MDA5-DM，因此，診斷表現(xiàn)仍有待更新。04臨床表型和預(yù)后①M(fèi)DA5-DM是一種預(yù)后最差的皮肌炎亞型。然而，MDA5-DM患者之間也存在預(yù)后差異。因此，準(zhǔn)確識(shí)別患者亞型并預(yù)測(cè)其預(yù)后對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。②對(duì)MDA5-DM患者的正確評(píng)估需要了解其不同的臨床特征和不同的臨床病程。③一些研究試圖使用統(tǒng)計(jì)聚類(lèi)方法將MDA5-DM分為具有不同臨床特征的亞組。④一項(xiàng)法國(guó)的隊(duì)列研究，將MDA5-DM患者分為三個(gè)亞組:第一組為關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎患者，RP-ILD頻率較低，預(yù)后最好；第二組為嚴(yán)重皮膚血管病變和肌無(wú)力患者，RP-ILD病例相對(duì)較少，預(yù)后中等；而第三組，包括有技工手和RP-ILD的患者，死亡率最高。⑤一項(xiàng)大型的中國(guó)MDA5-DM患者隊(duì)列研究中，根據(jù)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)將患者分為3個(gè)亞組。正常淋巴細(xì)胞亞群主要由發(fā)病年齡較小、關(guān)節(jié)炎多發(fā)、預(yù)后最好的患者組成。輕度淋巴細(xì)胞減少(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥550和<1,100細(xì)胞/μl)亞群表現(xiàn)為典型的皮肌炎、皮疹和中間發(fā)生率的RP-ILD；而嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<550cells/μl)亞組表現(xiàn)為皮膚潰瘍，RP-ILD發(fā)生率高，預(yù)后差。⑥一項(xiàng)2022年的系統(tǒng)綜述表明，抗MDA5抗體是IIM相關(guān)ILD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。⑦在皮肌炎亞群中，MDA5-DM患者預(yù)后最差，尤其是東亞人群，RP-ILD引起的呼吸衰竭是主要死亡原因。⑧除了RP-ILD外，老年、男性、淋巴細(xì)胞減少、高鐵血癥、C反應(yīng)蛋白、肌酸激酶和乳酸脫氫酶也被認(rèn)為是MDA5-DM死亡的危險(xiǎn)因素。⑨然而，由于這些研究主要是在東亞進(jìn)行的，人群偏倚可能掩蓋了與其他人群相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。生物標(biāo)志物①生物標(biāo)志物在監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和預(yù)后方面具有重要作用；然而，MDA5-DM的臨床異質(zhì)性和復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制使得單一的生物標(biāo)志物難以準(zhǔn)確反映疾病狀態(tài)。②此外，沒(méi)有單一的生物標(biāo)志物對(duì)MDA5-DM顯示出理想的敏感性和特異性。因此，結(jié)合反映疾病不同方面的生物標(biāo)志物可能更準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)MDA5-DM③抗MDA5抗體：先前的研究表明血清抗MDA5抗體水平與MDA5-DM的疾病活動(dòng)呈正相關(guān)；研究表明抗MDA5免疫球蛋白G(IgG)亞型與疾病預(yù)后存在差異，IgG1水平升高是MDA5-DM患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。④外周淋巴細(xì)胞：外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)的已被證明與MDA5-DM患者的預(yù)后相關(guān)。例如，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值已成為一種預(yù)后指標(biāo)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。進(jìn)一步詳細(xì)的淋巴細(xì)胞亞群分析顯示外周血CD3+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量顯著減少也與疾病活動(dòng)和不良預(yù)后相關(guān)。⑤鐵蛋白等巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志物：MDA5-DM患者巨噬細(xì)胞活化的生物標(biāo)志物與疾病活性和嚴(yán)重程度相關(guān)。在這些生物標(biāo)記物中，血清鐵蛋白濃度已被廣泛研究，各種研究都提出了不同的鐵蛋白閾值來(lái)預(yù)測(cè)MDA5-DM的預(yù)后。盡管還沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的閾值，但血清鐵蛋白水平升高一直與疾病嚴(yán)重程度增加和預(yù)后不良有關(guān)。細(xì)胞因子①雖然許多研究提出細(xì)胞因子和趨化因子作為MDA5-DM的生物標(biāo)志物，但結(jié)果并不一致，甚至相互矛盾。②重要的是，大多數(shù)細(xì)胞因子作為MDA5-DM的標(biāo)記物，可以反映與疾病嚴(yán)重程度(特別是ILD)的相關(guān)性，而不是疾病特異性。③RP-ILD患者的血清IL-6濃度高于非RP-ILD患者，且血清IL-6濃度高(≥9pg/ml)的患者的生存率低于血清IL-6濃度低(<9pg/ml)的患者。④血清和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中IL-15濃度在RP-ILD患者中顯著高于無(wú)RP-ILD患者。在一項(xiàng)對(duì)MDA5-DM和間質(zhì)性肺病患者的回顧性分析中，免疫抑制治療后存活的患者治療前血清IL-15濃度低于那些對(duì)治療無(wú)反應(yīng)而死亡的患者。05抗MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎的發(fā)病機(jī)制盡管MDA5-DM的病因仍不清楚，但環(huán)境和遺傳因素之間的相互作用涉及引發(fā)對(duì)MDA5的自身免疫。包括B細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞在內(nèi)的多種免疫細(xì)胞可能參與MDA5-DM的病理生理過(guò)程。1.環(huán)境因素①日本的流行病學(xué)研究表明，根據(jù)疾病的季節(jié)性和地理分布，病毒感染被認(rèn)為MDA5-DM的潛在觸發(fā)因素。②鑒于傳染性呼吸道疾病是IIM的潛在危險(xiǎn)因素這些發(fā)現(xiàn)表明，環(huán)境因素，特別是季節(jié)性和地理上的病毒感染，可能會(huì)導(dǎo)致MDA5-DM的發(fā)生。③越來(lái)越多的證據(jù)表明，MDA5-DM與SARS-CoV-2感染之間存在聯(lián)系，進(jìn)一步支持了病毒感染是MDA5-DM潛在誘因的假設(shè)。盡管還需要更大規(guī)模的流行病學(xué)研究來(lái)證實(shí)病毒感染與MDA5-DM發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)，但這些發(fā)現(xiàn)支持病毒感染是MDA5-DM潛在的病因。2.遺傳因素①各種全球多中心研究對(duì)皮肌炎的遺傳因素進(jìn)行了深入研究，一致認(rèn)為主要組織相容性復(fù)合體(MHC)是與皮肌炎相關(guān)的主要遺傳區(qū)域。②盡管人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)經(jīng)典HLA等位基因與白人IIM患者M(jìn)DA5-DM之間的聯(lián)系，一些HLA等位基因(主要位于HLA-drb1)已被確定為亞洲人群抗MDA5-DM發(fā)展的危險(xiǎn)因素。③這些研究表明HLA-DR分子在免疫原性MDA5表位呈遞和隨后產(chǎn)生的抗MDA5自身抗體中起著至關(guān)重要的作用。3.MDA5自身抗原耐受中斷①抗MDA5自身抗原的血清反應(yīng)性是MDA5-DM最顯著的血清學(xué)特征,然而，抗MDA5抗體產(chǎn)生的潛在機(jī)制仍在很大程度上未知。②抗原過(guò)表達(dá)、突變和修飾、分子模擬和隱藏表位的自身抗原暴露可能有助于自身免疫反應(yīng)和自身抗體的產(chǎn)生,MDA5-DM患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中MDA5mRNA表達(dá)上調(diào)③事實(shí)上，MDA5-DM和特發(fā)性肺纖維化患者的肺中MDA5蛋白表達(dá)上調(diào)。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明MDA5自身抗原過(guò)表達(dá)是否有助于抗MDA5自身免疫。④研究人員在致病性SARS-CoV-2刺突糖蛋白和人類(lèi)蛋白質(zhì)組中發(fā)現(xiàn)了共享的線性序列。雖然SARS-CoV-2與人MDA5蛋白的序列同源性尚未見(jiàn)報(bào)道，但分子擬態(tài)在抗MDA5自身免疫中的可能作用值得進(jìn)一步研究。⑤已有研究表明，抗MDA5抗體可直接誘導(dǎo)體外中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NET)的形成，表明抗MDA5抗體參與了皮肌炎的發(fā)病過(guò)程，而不僅僅是旁觀者。⑥一項(xiàng)由抗MDA5抗體和MDA5自身抗原形成的含RNA免疫復(fù)合物的機(jī)制研究表明，免疫復(fù)合物可以在體外激活漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞，并以RNA依賴(lài)的方式增強(qiáng)IFNα的產(chǎn)生。值得注意的是，在肺中過(guò)表達(dá)人MDA5蛋白的人MDA5轉(zhuǎn)基因小鼠在抗MDA5多克隆抗體治療后會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的肺損傷。此外，以摘要形式發(fā)表的初步研究結(jié)果表明，重組小鼠MDA5全蛋白和完全弗氏佐劑免疫誘導(dǎo)的自身抗MDA5免疫可引起急性肺損傷和炎癥，導(dǎo)致小鼠發(fā)生纖維化性ILD。總之，這些新出現(xiàn)的研究表明抗MDA5抗體參與了MDA5-DM的發(fā)病機(jī)制。還需要進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證抗MDA5抗體在MDA5-DM中的致病作用。4.免疫失調(diào)①B細(xì)胞：鑒于抗MDA5抗體的潛在致病作用，產(chǎn)生抗MDA5抗體的B細(xì)胞被認(rèn)為在疾病中發(fā)揮重要作用在一項(xiàng)對(duì)IIM患者的分析中，與抗合成酶抗體陽(yáng)性患者的比較，抗MDA5抗體陽(yáng)性的患者外周血CD19+B細(xì)胞的比例很高。同樣，在一項(xiàng)皮肌炎患者亞組分析中，B細(xì)胞活化因子在MDA5-DM患者的血清中比健康個(gè)體高。在一項(xiàng)研究中，一名MDA5-DM患者產(chǎn)生的各種非直接針對(duì)MDA5的單克隆抗體可以以單核細(xì)胞依賴(lài)的方式刺激外周血細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ。②T細(xì)胞：MDA5-DM的一個(gè)關(guān)鍵特征是外周血T細(xì)胞數(shù)量的減少。值得注意的是，在皮肌炎患者的T細(xì)胞中，RIG-I在外周血T細(xì)胞中的表達(dá)與T細(xì)胞數(shù)量呈負(fù)相關(guān)。此外，RIG-I過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制T細(xì)胞增殖。這些發(fā)現(xiàn)表明RIG-I介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是MDA5-DM中T細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少的病理機(jī)制。③單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志物與疾病嚴(yán)重程度和患者預(yù)后的相關(guān)性提示巨噬細(xì)胞活化在MDA5-DM發(fā)病機(jī)制中的作用。④中性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱：多發(fā)性肌炎或皮肌炎中的NET形成和ILD相關(guān)。自然殺傷細(xì)胞：新的數(shù)據(jù)表明NK細(xì)胞在MDA5-DM的病理生理學(xué)中起作用。⑤I型干擾素：I型IFN信號(hào)通路的過(guò)度激活是各種皮肌炎血清型的一個(gè)眾所周知的特征，而不是MDA5-DM的唯一特征。06MDA5-DM的治療MDA5-DM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RCT缺乏，不同患者隊(duì)列的治療反應(yīng)和患者預(yù)后均存在顯著差異。因此，治療策略應(yīng)基于疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后危險(xiǎn)因素和疾病進(jìn)展指標(biāo)，如對(duì)初始治療的反應(yīng)和是否存在共病。①常規(guī)治療：雖然目前還沒(méi)有針對(duì)MDA5-DM的建議或指南，但糖皮質(zhì)激素通常被用作MDA5-DM的一線治療。糖皮質(zhì)激素的初始劑量通常取決于疾病的嚴(yán)重程度。例如，疾病活動(dòng)度高的患者通常使用相當(dāng)于1-2mg/kg/d強(qiáng)的松的高劑量糖皮質(zhì)激素，而疾病活動(dòng)度低的患者則使用中等或低劑量(≤0.5mg/kg/d強(qiáng)的松當(dāng)量)②糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療通常用于伴有嚴(yán)重皮疹和/或間質(zhì)性肺病的MDA5-DM患者的初始治療。然而，還沒(méi)有進(jìn)行高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來(lái)確定哪種免疫抑制劑更有效。近十年來(lái)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素、他克莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑在臨床應(yīng)用中已廣泛用于MDA5-DM合并ILD的治療?③在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，靜脈注射免疫球蛋白治療已被確定為難治性皮肌炎的有效治療方法，提示靜脈注射免疫球蛋白治療也可能對(duì)MDA5-DM有益④在一項(xiàng)對(duì)MDA5-DM相關(guān)RP-ILD患者的回顧性研究中，接受靜脈免疫球蛋白治療的患者6個(gè)月死亡率低于未接受靜脈免疫球蛋白治療的患者⑤生物靶向治療、血漿置換、血液灌流治療⑥預(yù)防和治療感染：感染是公認(rèn)的MDA5-DM的并發(fā)癥。大約50%的患者在病程中并發(fā)感染，大多數(shù)感染發(fā)生在診斷后3個(gè)月內(nèi)。這些感染是由一系列細(xì)菌、病毒和真菌引起的，真菌感染是MDA5-DM最顯著的并發(fā)癥?⑦一些證據(jù)表明抗纖維化治療可能對(duì)MDA5-DM相關(guān)的ILD有益，比如Nintedanib、吡非尼酮，但還需要大量的RCT試驗(yàn)來(lái)闡明抗纖維化治療的有效性和安全性⑧少數(shù)研究評(píng)估了嚴(yán)重抗MDA5相關(guān)性肺間質(zhì)性肺病患者的肺移植生存率。加拿大的一項(xiàng)研究評(píng)估了MDA5-DM患者的臨床特征和治療，在8例與MDA5-DM相關(guān)的RP-ILD患者中，在其他積極治療失敗后接受肺移植的3例患者存活，而其余5例未接受肺移植的患者死亡07展望MDA5-DM的臨床前景正變得越來(lái)越明確，在疾病生物標(biāo)志物的識(shí)別和基于風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型的發(fā)展方面取得了一些實(shí)質(zhì)性進(jìn)展然而，MDA5-DM的致病機(jī)制仍不完全清楚，利用動(dòng)物模型的機(jī)制研究有可能在未來(lái)為MDA5-DM的發(fā)病機(jī)制提供突破性的見(jiàn)解MDA5-DM的治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)?；贛DA5-DM發(fā)病機(jī)制的新數(shù)據(jù)和其他嚴(yán)重結(jié)締組織疾病成功的治療策略，有希望的治療途徑包括靶向IFN通路和/或NET形成、干細(xì)胞移植和嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞治療。未來(lái)，需要高質(zhì)量的研究來(lái)確定MDA5-DM患者的最佳治療方法08結(jié)論MDA5-DM是一種獨(dú)特的皮肌炎亞型，以突出的皮膚和肺受累為特征臨床和病原學(xué)研究都取得了進(jìn)展，闡明了疾病的異質(zhì)性，進(jìn)而促進(jìn)了MDA5-DM具有不同表型和預(yù)后的亞組的分組已經(jīng)確定了許多生物標(biāo)記物，使監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和嚴(yán)重程度成為可能然而，尚無(wú)RCT成功確定MDA5-DM的治療方法，目前所有臨床實(shí)踐中使用的治療方法都只是基于經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。因此，填補(bǔ)MDA5-DM管理的這一臨床空白需要迫切探索新的治療策略。2024年04月07日
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李國(guó)民副主任醫(yī)師 無(wú)錫市兒童醫(yī)院 腎臟風(fēng)濕免疫科 兒童皮肌炎分型兒童皮肌炎又稱(chēng)幼年型皮肌炎，屬于特發(fā)性炎癥性肌?。↖IM）的一種，是兒童IIM最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，約占70%。近10余年來(lái)IIM進(jìn)展方面是肌炎抗體譜，多種肌炎抗體被發(fā)現(xiàn)。肌炎抗體分為肌炎特異性抗體（僅出現(xiàn)于特發(fā)性肌病中）和肌炎相關(guān)性抗體（非特異性，不僅出現(xiàn)特發(fā)性肌病中，其他結(jié)締組織病也可見(jiàn)）。皮肌炎有5中特異性抗體：抗-NXP2、抗-MDA5、抗-TIF-1γ、抗-Mi2、抗-SAE（見(jiàn)圖）。具有相同抗體患者的臨床表現(xiàn)、對(duì)藥物治療反應(yīng)，以及預(yù)后相似。因此，根據(jù)抗體類(lèi)型，皮肌炎可以分5個(gè)亞型。每種亞型具有獨(dú)特臨床表型和不一樣的預(yù)后。2024年03月01日336
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李國(guó)民副主任醫(yī)師 無(wú)錫市兒童醫(yī)院 腎臟風(fēng)濕免疫科 兒童皮肌炎（JDM）兒童皮肌炎的年發(fā)病率為每100萬(wàn)兒童2～4例(1.9-4.1/100萬(wàn)兒童），實(shí)屬罕見(jiàn)疾病。皮肌炎的本質(zhì)是小血管炎，或小血管病，屬于風(fēng)濕性疾病。從皮肌炎名稱(chēng)上來(lái)看，該病主要受累器官是皮膚和肌肉。皮膚表現(xiàn)為特征性皮疹：眼瞼水腫性紫紅色皮疹、關(guān)節(jié)伸側(cè)紅色斑疹或斑丘疹、頸部前面皮疹呈現(xiàn)“V”字征、頸后及肩部皮疹呈現(xiàn)“披肩征”等；肌肉表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性近端肌力下降或無(wú)力，年長(zhǎng)兒自訴行走費(fèi)力，上樓梯困難，小年齡兒童由于不會(huì)表達(dá)肌力下降，常常表現(xiàn)不愿意運(yùn)動(dòng)、下蹲困難，或下蹲后不能站起等。除皮膚、肌肉受累外，皮肌炎還可以累及關(guān)節(jié)、肺部、胃腸道、腦等器官。三分之一皮肌炎兒童為單一病程，經(jīng)治療疾病控制不復(fù)發(fā)，三分之一表現(xiàn)為治療后緩解，減藥過(guò)程中疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā)，呈現(xiàn)緩解-復(fù)發(fā)交替改變，另有三分之一盡管通過(guò)積極治療也難以達(dá)到完全緩解，甚至少部分患者持續(xù)進(jìn)展。近年來(lái)，除激素和免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物治療外，新型治療方法有：1）小分子靶向藥物：托法替布、烏帕替尼等，2）造血干細(xì)胞移植：如自體干細(xì)胞移植，3）CAR-T治療，即嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞免疫治療。早期診斷、早期治療有助于改善皮肌炎的預(yù)后。2024年02月29日279
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李建國(guó)主任醫(yī)師 首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 摘要幼年皮肌炎是兒童時(shí)期常見(jiàn)的自身免疫性炎性肌病。表現(xiàn)為特異性皮損、慢性肌肉炎癥和系統(tǒng)性血管炎。治療以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為主，總體預(yù)后較成人好。做好重癥病例的識(shí)別和管理，是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。本文介紹了重癥皮肌炎的臨床特點(diǎn)、肌炎特異性抗體及肺部影像學(xué)改變，重點(diǎn)闡述了重癥皮膚肌肉受累及肺部病變的臨床特點(diǎn)、輔助檢查及治療策略，以提高兒科醫(yī)師對(duì)重癥皮肌炎的識(shí)別和診治水平。幼年皮肌炎(juveniledermatomyositis，JDM)是特發(fā)性炎性肌病的一種亞型，是兒童時(shí)期常見(jiàn)的自身免疫性炎性肌病。典型臨床表現(xiàn)為特異性皮損、慢性肌肉炎癥和系統(tǒng)性血管炎。各年齡均可發(fā)病，好發(fā)于4~10歲兒童。治療以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為主，總體預(yù)后較成人好。近年來(lái)隨著肌炎相關(guān)抗體及生物標(biāo)記物的出現(xiàn)，越來(lái)越多涉及多學(xué)科的重癥病例受到關(guān)注。如何做好疾病的早期診治，改善重癥患兒的預(yù)后，對(duì)于風(fēng)濕免疫專(zhuān)科及兒科其他亞專(zhuān)業(yè)，尤其呼吸科及重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師都是極大的挑戰(zhàn)。1.?JDM的診斷本病常隱匿起病，約1/3患兒可急性起病，病初伴發(fā)熱、全身不適、疲乏、食欲減退、體重下降等全身癥狀。根據(jù)1975年JDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備對(duì)稱(chēng)出現(xiàn)的肢體近端肌無(wú)力，典型的皮膚向陽(yáng)疹、Gottron疹或丘疹，結(jié)合血清骨骼肌酶增高，肌電圖肌源性改變等不難診斷。2017年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟聯(lián)合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)發(fā)布成人和青少年特發(fā)性炎性肌病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，將是否進(jìn)行肌肉活檢分別對(duì)皮疹、肌無(wú)力及其他實(shí)驗(yàn)室檢查作了不同權(quán)重計(jì)分，對(duì)有典型皮膚表現(xiàn)，未行肌活檢綜合評(píng)分≥7.5分(行肌活檢綜合評(píng)分≥8.7分)者診斷為JDM(概率≥90%)。在缺乏肌無(wú)力證據(jù)時(shí)，存在向陽(yáng)疹、Gottron丘疹和Gottron斑疹三個(gè)變量中的兩項(xiàng)即可診斷臨床無(wú)肌病皮肌炎(CADM)。2.?重癥JDM重癥JDM累及患兒重要臟器，包括肌無(wú)力致嚴(yán)重殘疾、嚴(yán)重肺部病變、吞咽困難等胃腸道病變、心肌炎等嚴(yán)重心血管事件、累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)及合并巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)等，以及存在其他需要重癥監(jiān)護(hù)病房管理的情況。本文重點(diǎn)闡述典型重癥JDM及嚴(yán)重肺病變的臨床特點(diǎn)及治療策略。2.1重癥皮膚肌肉受累2.1.1臨床癥狀及體檢要點(diǎn)肌無(wú)力是JDM患者最常見(jiàn)的主訴。對(duì)稱(chēng)性近端肌無(wú)力、肌肉疼痛和壓痛是本病肌肉受累的主要特點(diǎn)。累及下肢近端肌肉、肩帶肌、上肢肌肉、頸肌，甚至咽喉肌、呼吸肌等。臨床表現(xiàn)為乏力、不能行走、上樓困難、坐或蹲下后不能起立、翻身困難、不能抬頭等，隨著病情進(jìn)展，后期出現(xiàn)骨骼肌萎縮、關(guān)節(jié)攣縮等關(guān)節(jié)肌肉功能障礙。仔細(xì)的體格檢查可提供重要的鑒別診斷依據(jù)。體檢時(shí)需注意有無(wú)典型的皮膚改變,包括上眼瞼皮膚呈紫紅色(紫紅瞼)伴眼眶周?chē)[，掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、肘及膝關(guān)節(jié)伸面紅色鱗屑樣皮疹(Gottron征)，約半數(shù)患者有甲襞毛細(xì)血管擴(kuò)張，少數(shù)可有光過(guò)敏、肢端皮膚潰瘍等。病程后期可出現(xiàn)鈣質(zhì)沉著，可伴脂肪營(yíng)養(yǎng)不良。四肢肌力檢查需注意肌力測(cè)評(píng)部位(四肢近端為主)，受累肌肉肌力下降伴壓痛或水腫。重癥JDM患兒往往不能獨(dú)自完成身體從平臥到站立的過(guò)程，甚至肌力為0~1級(jí)，Gower征及Trednenburg征陽(yáng)性提示近端及肢帶肌受累，支持本病。結(jié)合四肢肌力是否近端肌肉對(duì)稱(chēng)受累、有無(wú)晨輕暮重、大小便失禁等全身癥狀及家族史，可以鑒別如急性脊髓炎、脊髓灰質(zhì)炎、吉蘭-巴雷綜合征、重癥肌無(wú)力等神經(jīng)肌肉疾病。2.1.2輔助檢查要點(diǎn)2.1.2.1一般檢查典型JDM表現(xiàn)為血清肌酶增高，以肌酸激酶、乳酸脫氫酶為主，可高達(dá)正常值的數(shù)百其至數(shù)千倍，需注意嚴(yán)重肌萎縮時(shí)可能出現(xiàn)肌酶不升反降;肌源性肌電圖改變表現(xiàn)為低電位、短時(shí)限多相波的纖顫電位；肌活檢典型表現(xiàn)為在表皮真皮交界處以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的界面性損害，以皮膚肌肉受累最突出部位取材可能獲得更高的陽(yáng)性率。近年逐漸以非侵入性檢查--肌肉MRI替代肌肉活檢，采用T2加權(quán)顯示受累肌肉水腫信號(hào)及病變范圍，有助診斷。MRI改變?cè)谘寮∶刚５腏DM患者中亦不少見(jiàn)，對(duì)診斷早期肌肉病變敏感。2.1.2.2肌炎相關(guān)自身抗體?近年來(lái)肌炎相關(guān)自身抗體檢測(cè)已成為判斷結(jié)締組織病重要臟器損傷及預(yù)后的重要參考，也是制定個(gè)體化治療方案、監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)程、判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。但肌炎相關(guān)性抗體也可見(jiàn)于除JDM外的多種風(fēng)濕性疾病。JDM患者中約50%可檢測(cè)到肌炎特異性抗體(MSAs)，主要包括:①抗氨酰tRNA合成酶抗體,包括抗Jo-1和OJ抗體等，與HLA多個(gè)等位基因相關(guān);②抗黑色素瘤分化相關(guān)蛋白(MDA5);③抗信號(hào)識(shí)別顆?？贵w、抗Mi-2抗體等。以上MSAs中最常見(jiàn)的為抗轉(zhuǎn)錄中間因子TIF1γ抗體、抗核基質(zhì)蛋白2(NXP2)抗體和抗MDA5抗體。其中抗MDA5陽(yáng)性與JDM的皮膚黏膜損傷和嚴(yán)重肺部疾病相關(guān)?？筃XP2與關(guān)節(jié)攣縮和鈣質(zhì)沉著癥相關(guān),起病年齡小者存在鈣質(zhì)沉著高風(fēng)險(xiǎn)，需要早期積極治療。持續(xù)TIF1γ抗體陽(yáng)性提示病程遷延。與成人相比，兒童皮肌炎抗TIF1γ和抗NXP2抗體陽(yáng)性尚未發(fā)現(xiàn)與惡性腫瘤明顯相關(guān)。抗Jo-1抗體水平可能是反映疾病活動(dòng)性有意義的生物標(biāo)志物。2.1.2.3其他檢查甲褶毛細(xì)血管顯微鏡檢查可發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管袢扭曲、管壁增厚、血管缺失或毛細(xì)血管袢呈樹(shù)枝狀簇集等現(xiàn)象。紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白大多正常，類(lèi)風(fēng)濕因子多陰性。淋巴細(xì)胞分類(lèi)可提示B細(xì)胞活化，CD19+淋巴細(xì)胞增多，CD4+/CD8+比例增加。2.1.3治療策略2.1.3.1一般治療急性期應(yīng)臥床休息，進(jìn)行肢體主動(dòng)及被動(dòng)運(yùn)動(dòng)，防止肌肉萎縮。注意避免皮膚紫外線暴露，預(yù)防感染。對(duì)長(zhǎng)期臥床者勤翻身、拍背，防壓瘡。對(duì)呼吸道及消化道受累者，注意訓(xùn)練患者呼吸及吞咽功能，避免發(fā)生嗆咳或窒息。2.1.3.2糖皮質(zhì)激素針對(duì)嚴(yán)重肌無(wú)力，應(yīng)采取大劑量糖皮質(zhì)激素治療，建議選擇靜脈用甲潑尼龍，每日15~30mg/kg，連續(xù)3d為1療程，如無(wú)緩解可連續(xù)1~3療程，繼以足量潑尼松1.5~2mg/(kg·d)口服，維持4~8周，待肌力逐漸恢復(fù)后減量，激素療程至少維持2~3年。如合并血清TIF1γ抗體陽(yáng)性者常提示病程遷延，需要延長(zhǎng)激素療程。2.1.3.3靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)對(duì)于重癥JDM，在激素治療基礎(chǔ)上，必要時(shí)應(yīng)用IVIG治療，每日1g/kg，連續(xù)2d，或每次2g/kg輸注，推薦每月1次，連續(xù)2~6個(gè)月，可幫助緩解疾病活動(dòng)。2.1.3.4其他免疫抑制劑甲氨蝶呤通常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合作為本病的初始治療，劑量10~15mg/m2?,每周1次口服。重癥可選擇加用環(huán)磷酰胺沖擊治療，或口服環(huán)孢素、霉酚酸酯、他克莫司、硫唑嘌呤等。2.1.3.5生物制劑腫瘤壞死因子(TNF)單克隆抗體、利妥昔單抗、白介素(IL)-6受體單克隆抗體,以及JAK抑制劑等均有用于復(fù)發(fā)重癥JDM的報(bào)道，TNF單克隆抗體對(duì)嚴(yán)重鈣質(zhì)沉積可能有效。針對(duì)細(xì)胞因子IL-23、L-17等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中。2.1.3.6其他治療皮損嚴(yán)重時(shí)可選擇羥氯喹，合并關(guān)節(jié)肌肉疼痛時(shí)選擇非激素類(lèi)抗炎藥。血清抗NXP2陽(yáng)性者多提示皮損伴頑固鈣質(zhì)沉著，必要時(shí)需結(jié)合外科處理。危重癥患者可配合血漿置換或持續(xù)性血液凈化，但目前缺乏指南及規(guī)范。2.2嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為肌無(wú)力相關(guān)的通氣功能異常和肺實(shí)質(zhì)病變導(dǎo)致的呼吸困難或呼吸衰竭，是影響重癥JDM遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵。2.2.1臨床癥狀及體檢要點(diǎn)隨著肺部影像學(xué)和MSAs檢測(cè)的開(kāi)展，JDM患者的肺部受累日益受到關(guān)注。JDM合并呼吸道癥狀可呈急性或亞急性經(jīng)過(guò)，主要表現(xiàn)為聲音低微、聲嘶、咳嗽無(wú)力或吞咽困難的飲水咳嗽、氣促、面色發(fā)紺、不能平臥等。重癥出現(xiàn)呼吸困難及呼吸衰竭表現(xiàn)，不能維持血氧飽和度者需采用呼吸機(jī)輔助通氣，是JDM重要的死亡原因。隱匿起病者表現(xiàn)為干性咳嗽、進(jìn)行性呼吸困難、運(yùn)動(dòng)受限、體重減輕、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等。體格檢查時(shí)注意患者神志、面色、呼吸頻率及節(jié)律、胸廓起伏、甲床充盈時(shí)間，長(zhǎng)期慢性缺氧可導(dǎo)致杵狀指、紫紺、右心衰竭表現(xiàn)。肺部體征呈呼吸增快、三凹征，肺底部聞及Velcro啰音等。當(dāng)出現(xiàn)呼吸節(jié)律不齊、呼吸音明顯降低時(shí)需與氣管異物吸入、感染性肺炎、先天性肺疾病等鑒別。2.2.2輔助檢查要點(diǎn)2.2.2.1影像學(xué)檢查肺部受累是影響JDM預(yù)后的重要因素。間質(zhì)性肺病變(ILD)、肺纖維化、胸膜炎是重癥JDM常見(jiàn)的肺部表現(xiàn)，可在病程的任何時(shí)期出現(xiàn)，其中ILD最令人關(guān)注。肺部影像學(xué)檢查是診斷JDM相關(guān)ILD的主要手段，高分辨肺部CT(HRCT)對(duì)診斷ILD至關(guān)重要。ILD常對(duì)稱(chēng)性累及雙下肺胸膜下區(qū)域，HRCT典型表現(xiàn)有:①非特異性間質(zhì)性肺炎:雙側(cè)胸膜下磨玻璃影呈片狀分布，常伴小片實(shí)變影，可伴有網(wǎng)狀陰影和牽拉性支氣管擴(kuò)張，是成人皮肌炎合并ILD最常見(jiàn)的肺部表現(xiàn);②尋常型ILD:外周和雙肺底網(wǎng)格影伴蜂窩樣改變;③機(jī)化性肺炎;④彌漫性肺泡損傷均呈磨玻璃密度影，機(jī)化性肺炎可合并氣道不均勻?qū)嵶儭和ぜ⊙譏LD肺部影像學(xué)改變常不典型，以雙肺中下葉對(duì)稱(chēng)受累為主，可呈不同影像類(lèi)型的混合表現(xiàn)，與病程進(jìn)展、治療干預(yù)等相關(guān)，需密切隨訪HRCT，結(jié)合臨床表現(xiàn)、體征及其他輔助檢查綜合判斷。2.2.2.2肺功能檢查肺功能檢查是評(píng)估JDM合并肺部受累程度及評(píng)估治療有效性簡(jiǎn)單易行的方法，包括反映肺通氣、容量及彌散功能的主要指標(biāo)【用力肺活量(FVC)、1秒用力呼氣量(FEV1)、肺總量及一氧化碳彌散量】。重癥JDM相關(guān)ILD患者肺功能主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能減低，即FVC、一氧化碳彌散量下降為主，可伴肺總量下降;或FEV1和FVC下降，F(xiàn)EV1/FVC正?；蛏?。2.2.2.3肌炎抗體檢測(cè)?MSAs與JDM合并肺部病變及治療預(yù)后密切相關(guān)，應(yīng)作為重癥JDM的常規(guī)檢查。其中MDA5與CADM和ILD的高發(fā)病率相關(guān)。有報(bào)道在抗MDA5陽(yáng)性的JDM及CADM患者中，合并ILD者比例高達(dá)93%、77%。且MDA5陽(yáng)性的JDM及CADM出現(xiàn)快速進(jìn)展的ILD導(dǎo)致患者病死率顯著高于MDA5陰性患者。抗氨酰tRNA合成酶抗體及抗Ro52抗體陽(yáng)性者提示預(yù)后差。2.2.2.4生物標(biāo)志物JDM患者血清IL-17、IL-23、KL-6(MUC1)水平升高，B細(xì)胞激活因子、|型干擾素相關(guān)分子等均存在失調(diào)，可能成為合并肺間質(zhì)病變的早期血清標(biāo)志物。2.2.2.5其他對(duì)于臨床有急性氣道阻塞、急性咯血癥狀，疑診嚴(yán)重肺部感染者，可行支氣管肺泡灌洗檢查，甚至肺活檢，以評(píng)估及鑒別是否合并肺泡出血、腫瘤及機(jī)會(huì)感染。2.2.3治療策略2.2.3.1一般治療?包括改善呼吸道癥狀、吸氧、鎮(zhèn)靜、保持呼吸道通暢、監(jiān)測(cè)血氧飽和度，必要時(shí)給予無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)正壓通氣治療。同時(shí)，補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，保障正常生長(zhǎng)發(fā)育需要，接種流感疫苗等以預(yù)防感染。2.2.3.2抗感染感染是造成JDM預(yù)后不良其至死廣的重要因素，早期識(shí)別特殊感染，加強(qiáng)控制感染是治療成功的關(guān)鍵。在長(zhǎng)期大劑量皮質(zhì)激素及免疫抑制劑應(yīng)用的同時(shí)，注意肺部特殊病原感染如結(jié)核、真菌、慢病毒等，針對(duì)病原選擇個(gè)體化抗感染治療,必要時(shí)建議加用復(fù)方磺胺甲惡唑預(yù)防卡氏肺孢子蟲(chóng)等真菌性肺炎。2.2.3.3控制原發(fā)病活動(dòng)JDM原發(fā)疾病活動(dòng)是發(fā)生ILD的重要原因，對(duì)于重癥活動(dòng)性JDM，加強(qiáng)大劑量靜脈用甲潑尼龍聯(lián)合免疫抑制劑(甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等)治療。同時(shí)建議加用IVIG沖擊，必要時(shí)選擇生物制劑如利妥昔單抗、抗TNF等治療?？刂艼DM疾病活動(dòng)是阻止ILD進(jìn)展的關(guān)鍵，需要提醒的是，ILD不僅發(fā)生在JDM確診后，甚至可以先于原發(fā)病出現(xiàn)，且CADM似乎更易合并ILD，臨床表現(xiàn)更不典型，給兒科醫(yī)生，尤其是呼吸科或ICU醫(yī)生帶來(lái)更大的挑戰(zhàn)。2.2.3.4抗肺纖維化與特發(fā)性肺纖維化相比，JDM合并肺纖維化預(yù)后好于前者。針對(duì)嚴(yán)重ILD，尤其是伴MDA5陽(yáng)性者，適時(shí)選擇比非尼酮抗肺纖維化治療可能改善預(yù)后，延長(zhǎng)CADM伴亞急性間質(zhì)性肺炎的生存期，具有良好的耐受性和安全性，但目前尚缺乏兒科應(yīng)用資料。需提醒的是JDM與ILD之間可以互為因果。JDM是ILD的重要原因，同時(shí)ILD又是JDM的重要表現(xiàn)，呼吸科在診治不明原因肺病變時(shí)需常規(guī)行免疫學(xué)篩查，以除外風(fēng)濕免疫性疾病。JDM合并ILD的肺部癥狀可長(zhǎng)期穩(wěn)定，也可能急劇惡化，目前尚缺乏有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。治療時(shí)需注意評(píng)估原發(fā)病活動(dòng)性，抗炎同時(shí)早期進(jìn)行必要的抗纖維化治療可能有更好的遠(yuǎn)期獲益。2.3其他重要臟器受累2.3.1合并消化道受累部分重癥JDM患者出現(xiàn)吞咽困難、食物反流等胃腸道病變，可合并惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及消化道潰瘍出血等癥狀，也可伴全身水腫、嚴(yán)重低蛋白血癥等類(lèi)似腎病綜合征表現(xiàn)。查體時(shí)應(yīng)密切隨訪腹部體征，持續(xù)進(jìn)展的劇烈腹痛提示潛在風(fēng)險(xiǎn)，需與外科急腹癥鑒別，采用超聲、X線等影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)腸壁囊樣積氣征或穿孔。2.3.2合并心血管系統(tǒng)并發(fā)癥臨床出現(xiàn)心慌、心臟擴(kuò)大、雙下肢水腫等癥狀和體征，需注意JDM合并擴(kuò)張性心肌病、充血性心力衰竭、心包積液、傳導(dǎo)阻滯等心血管系統(tǒng)受累。少數(shù)重癥JDM可并發(fā)肺動(dòng)脈高壓，選擇定期超聲心動(dòng)圖檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，并隨訪治療進(jìn)展。針對(duì)JDM相關(guān)肺動(dòng)脈高壓，采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療可改善臨床癥狀，必要時(shí)加用內(nèi)皮素受體拮抗劑。2.3.3合并MAS疾病活動(dòng)期出現(xiàn)持續(xù)高熱、出血傾向、驚厥發(fā)作等應(yīng)考慮重癥JDM合并MAS可能。檢查外周血常規(guī)三系下降，紅細(xì)胞沉降率降低，凝血功能異常等，可參照幼年特發(fā)性全身型關(guān)節(jié)炎合并MAS標(biāo)準(zhǔn)做出診斷。一旦確診，立即采用靜脈甲潑尼龍沖擊治療，15~30mg/(kg·d)，用3d，必要時(shí)可聯(lián)合IVIG、環(huán)孢素A[3~5mg/(kg·d)]，少數(shù)無(wú)效者聯(lián)合VP16治療。MAS是重型JDM致死性并發(fā)癥，密切隨訪MAS相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血清鐵蛋白、肝功、血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率等)，結(jié)合骨髓穿刺結(jié)果，早診斷，早治療，多數(shù)可獲得較好療效。2.3.4其他少數(shù)JDM患者合并肢端潰瘍、黏膜或甲皺毛細(xì)血管病等是本病活動(dòng)和病情進(jìn)展的重要標(biāo)志。鈣質(zhì)沉積在JDM中較成人相對(duì)多見(jiàn)，是長(zhǎng)期慢性炎癥的結(jié)果和疾病活動(dòng)性指標(biāo)，嚴(yán)重鈣質(zhì)沉積或持續(xù)存在鈣化提示預(yù)后不佳。強(qiáng)調(diào)早期激素聯(lián)合免疫抑制劑強(qiáng)化治療，無(wú)效者考慮英夫利昔單抗或沙利度胺、秋水仙堿治療,如有鈣質(zhì)沉著結(jié)節(jié)破潰，可聯(lián)合外科手術(shù)處理。3預(yù)后在兒童風(fēng)濕病中，JDM患者長(zhǎng)期存活率>95%，但重癥病例病死率僅次于兒童SLE。與成人皮肌炎相比，兒童伴發(fā)惡性腫瘤罕見(jiàn)，考慮可能與兒童JDM的病程及年齡等因素有關(guān)。早期診斷，激素聯(lián)合免疫抑制劑合理應(yīng)用，提高對(duì)危急重癥JDM的判斷及處理能力，是改善患兒遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵。參考文獻(xiàn)(略)引用本文:唐雪梅.幼年重癥皮肌炎【J】中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué),2020,27(05):341-345.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2020.05.005作者唐雪梅單位:重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，兒童感染免疫重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室作者:唐雪梅來(lái)源:中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)2022年11月27日962
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李建國(guó)主任醫(yī)師 首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 跟激素沒(méi)有關(guān)系啊，就是有一位家長(zhǎng)他說(shuō)你好，幼兒皮肌炎能治愈嗎？嗯，我覺(jué)得這是一個(gè)非常共性的問(wèn)題，相當(dāng)于也相當(dāng)于很多家長(zhǎng)都在問(wèn)，說(shuō)狼瘡能治愈嗎？類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎能治愈嗎？白色病能治愈嗎？大動(dòng)脈炎能治愈嗎？嗯，我們說(shuō)我們風(fēng)濕免疫病。 其實(shí)不太用治愈這個(gè)詞來(lái)形容，我們經(jīng)常喜歡用臨床完全緩解，對(duì)，臨床完全緩解就是通過(guò)我們的治療，他跟正常孩子一樣了，就是沒(méi)有各種，嗯，臨床癥狀和體征，然后實(shí)驗(yàn)室檢查也都正常，可能他會(huì)吃了一個(gè)特別小劑量的藥物，但是臨床上就是持續(xù)的緩解穩(wěn)定，這種我們叫臨床完全緩解啊，嗯，那為什么不叫治愈呢？就是還是剛才我給大家講到的，就是風(fēng)濕免疫病，不管兒童還是成人，它就是一個(gè)慢性病，它就是有復(fù)發(fā)的這種可能性啊，所以我們跟你講，就是說(shuō)這次可能是你是完全緩解了，你可能在激素減量的過(guò)程中，它有可能會(huì)復(fù)發(fā)，就是在反復(fù)，所以我們不怎么喜歡用這個(gè)治孕，嗯，那有一種情況就是我們有一些特別重的風(fēng)濕免疫病，我們可能會(huì)去做移植，對(duì)，我們會(huì)給他做自體干細(xì)胞移植，那么移植完了。 以后我們很多孩子，他就是完全就完全治愈了，只可以這么講巴，是他所有的指標(biāo)都正常，然后完全無(wú)藥緩解啊，持續(xù)比如說(shuō)三年五年啊，我2022年11月05日189
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李建國(guó)主任醫(yī)師 首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 這個(gè)問(wèn)題跟今天晚上關(guān)系不那么大，但是我覺(jué)得是家長(zhǎng)大家都比較關(guān)注的問(wèn)題，呃，所以我給大家解釋一下，嗯，這位家長(zhǎng)他說(shuō)第一個(gè)孩子患了皮肌炎，做了基因檢測(cè)，不是基因原因?qū)е?，可以要二胎嗎？二胎患皮肌炎的風(fēng)險(xiǎn)有多大？其實(shí)這個(gè)我曾經(jīng)在皮肌炎的科普里頭反復(fù)的講過(guò)，嗯，我們說(shuō)這個(gè)風(fēng)濕免疫病，嗯，他可能跟他的遺傳或者跟他的基因啊，這些，嗯，有一些關(guān)系，嗯，比如說(shuō)，呃，狼瘡啊，或者皮腺炎啊，或者內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，這些可能都跟他的這個(gè)遺傳背景有一些關(guān)系，嗯，但是呢，絕大多數(shù)的這些兒童風(fēng)濕免疫病啊，他其實(shí)是沒(méi)有找到明確的治病基因，就像這個(gè)家長(zhǎng)他給他做了是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)什么。 那么就我們已知的這種，嗯，科技這個(gè)醫(yī)療發(fā)展的這個(gè)水平來(lái)看的話，嗯，其實(shí)我們見(jiàn)了這么多的兒童的風(fēng)濕免疫病，像皮檢啊，這些說(shuō)一家兩個(gè)孩子都得皮腺炎的這種幾率還是非常非常小的，我什么意思呢？就是說(shuō)生二胎再得這個(gè)皮腺炎的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該是非常非常小的，我覺(jué)得是可以要孩子的，但是我們的確也是見(jiàn)過(guò)就是狼瘡，比如說(shuō)兩個(gè)孩子都得這種可能他這個(gè)遺傳的因素可能在里頭占的比較主要的因素啊，嗯，但是像嗯，這個(gè)關(guān)節(jié)炎啊，這些他的遺傳傾向應(yīng)該都沒(méi)有那么強(qiáng)，嗯，所以說(shuō)我覺(jué)得巴是這只2022年11月05日75
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樂(lè)健醫(yī)師 廣東省第二人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 平素身體向來(lái)健康的小王最近不知為何一直覺(jué)得自己肌肉酸痛，全身乏力，起初還以為是自己勞累過(guò)度，可他自己仔細(xì)想想，發(fā)現(xiàn)自己最近工作也沒(méi)經(jīng)常加班，也沒(méi)劇烈運(yùn)動(dòng)，就這樣小王在家休息了幾天，可情況一直不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，為此，小王開(kāi)始擔(dān)心起來(lái)了，來(lái)醫(yī)院一查，肌酸激酶已經(jīng)達(dá)到了幾千多，而且小王也沒(méi)有服用什么特別的藥物，因此接診醫(yī)生建議小王來(lái)風(fēng)濕免疫科就診，排查一下是否有風(fēng)濕病。懷著忐忑的心理，小王來(lái)到了樂(lè)醫(yī)生的門(mén)診，仔細(xì)一看小王的情況，發(fā)現(xiàn)小王不僅有肌肉酸痛，而且在關(guān)節(jié)的伸側(cè)面有著不同尋常的皮疹，憑著多年的風(fēng)濕病診療經(jīng)驗(yàn)，樂(lè)醫(yī)生考慮小王目前患上“皮肌炎”的可能性比較大，樂(lè)醫(yī)生立馬給小王完善了心肌酶譜、肌電圖、自身抗體、風(fēng)濕全套、肌活檢等一系列相關(guān)檢查，最終小王診斷了“皮肌炎”，住院一段時(shí)間后，經(jīng)積極治療，小王病情也很快得到了改善。治療初期良好的療效給了小王極大的信心，出院后小王繼續(xù)規(guī)律在樂(lè)醫(yī)生門(mén)診跟蹤隨訪、堅(jiān)持規(guī)律用藥治療。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的治療，小王的肌肉酸痛得到了良好控制，生活質(zhì)量也得到了極大的改善，慢慢生活也重新步入了正軌。疾病小科普：皮肌炎是什么？皮肌炎是一種有特征性皮膚改變的特發(fā)性炎性肌病，屬自身免疫性疾病，任何部位的肌肉均可發(fā)病，但以四肢近端肌肉、頸部屈肌、脊柱旁肌肉、咽部肌肉等最為常見(jiàn)。可伴有或不伴有多種皮膚損害，也可伴發(fā)各種內(nèi)臟損害。當(dāng)出現(xiàn)四肢無(wú)力，不規(guī)則發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛，倦急和乏力，抬臂、頭部運(yùn)動(dòng)或下蹲后站起困難，聲音嘶啞和吞咽困難，面部特別上眼瞼紫紫紅色皮疹，四肢肘膝尤其掌指關(guān)節(jié)和指間關(guān)節(jié)伸面出現(xiàn)紫紅色丘疹等癥狀建議到正規(guī)醫(yī)院風(fēng)濕科就診。Gottron征披肩征眶周水腫技工手皮肌炎可累及肌肉、皮膚、腎臟、肺臟等重要臟器及器官，病情多呈進(jìn)行性進(jìn)展，甚至最終導(dǎo)致多臟器功能衰竭。但若早期診斷、早期治療，大多數(shù)風(fēng)濕病的預(yù)后較佳。因此，出現(xiàn)上面這些情況時(shí)，一定要警惕皮肌炎，及早去風(fēng)濕免疫科就診，以免延誤治療時(shí)機(jī)。2022年10月21日599
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鄧偉明主任醫(yī)師 廣東省第二人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 皮肌炎是一種有特征性皮膚改變的特發(fā)性炎癥性肌病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明，易感基因、環(huán)境應(yīng)激源、免疫和非免疫誘發(fā)機(jī)制、干擾素途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常等等均與皮肌炎的發(fā)病相關(guān)。皮肌炎通常表現(xiàn)為亞急性進(jìn)行性近端肌無(wú)力、皮疹或二者兼有。特征性皮膚改變包括了Gottron丘疹（掌關(guān)節(jié)和指間關(guān)節(jié)的紫丘疹），Heliotrope皮疹（亦稱(chēng)向陽(yáng)性紫紅斑，眼瞼紫色皮疹）伴眶周水腫。其他常見(jiàn)表現(xiàn)還有心臟的異常、間質(zhì)性肺病，特別注意的是皮肌炎惡性腫瘤的機(jī)率較其他風(fēng)濕性疾病高。皮肌炎的診斷依據(jù)如下:1、典型皮損；2、四肢近端肌群對(duì)稱(chēng)、頸部肌無(wú)力；3、血清肌酶升高；4、肌電圖提示肌源性損傷；5、肌肉活檢符合肌炎病理改變；確診為皮肌炎需要典型皮損。治療上主要是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為主。對(duì)于成年患者，要注意尋找體內(nèi)有無(wú)惡性腫瘤，如果有則需要對(duì)腫瘤進(jìn)行治療。2022年10月10日1104
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病?脫髓鞘及自免腦二三事?2022-08-1619:29?發(fā)表于浙江特發(fā)性炎性肌病（IIM）是自身免疫介導(dǎo)的骨骼肌非化膿性疾病，以慢性進(jìn)行性對(duì)稱(chēng)性肌無(wú)力為特征，伴有其他器官系統(tǒng)受累。臨床表現(xiàn)多樣，主要為近端肌無(wú)力、血清肌酸激酶（CK）水平升高、肌電圖呈現(xiàn)活動(dòng)性肌肉病改變，同時(shí)以間質(zhì)性肺?。↖LD）為代表的多系統(tǒng)損害、關(guān)節(jié)病變和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。關(guān)于特發(fā)性炎性肌病的分類(lèi)尚未達(dá)成共識(shí)，目前主要包括皮肌炎（DM）、多發(fā)性肌炎（PM）、包涵體肌炎（IBM）、無(wú)肌病型皮肌炎（ADM）和免疫介導(dǎo)的壞死性肌?。↖MNM）。皮肌炎是一種有特征性皮膚改變的特發(fā)性炎性肌病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明，易感基因、環(huán)境應(yīng)激源、免疫和非免疫誘發(fā)機(jī)制、干擾素途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常等均與皮肌炎的易感性和發(fā)病相關(guān)。臨床通常表現(xiàn)為亞急性進(jìn)行性近端肌無(wú)力、皮疹或二者兼有。特征性皮膚改變包括Gottron丘疹（掌關(guān)節(jié)和指間關(guān)節(jié)的紫丘疹），Heliotrope皮疹（亦稱(chēng)向陽(yáng)性紫紅斑，眼瞼紫色皮疹）伴眶周水腫。其他常見(jiàn)肌外表現(xiàn)有心臟異常、間質(zhì)性肺病和惡性腫瘤。肌炎特異性自身抗體（MSAs）是目前頗受關(guān)注的生物學(xué)標(biāo)志物，有助于進(jìn)一步了解皮肌炎的發(fā)病機(jī)制并對(duì)診斷有提示意義。治療方面，皮肌炎伴肌肉組織損害的患者首選激素，而免疫抑制劑常用于難治性皮肌炎或激素出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)的二線治療，生物治療成為新興手段。本文綜述皮肌炎診斷與治療最新研究進(jìn)展，以利于早期診斷、及時(shí)治療，提高患者生活質(zhì)量。一、病因及發(fā)病機(jī)制1.遺傳易感性????皮肌炎易感基因包括人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）基因以及編碼免疫球蛋白重鏈、細(xì)胞因子及其受體的多種基因，尤以HLA基因與皮肌炎易感性的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)。研究顯示，攜帶HLADRB10301、DQA10501的白種人皮肌炎易感性增強(qiáng)，攜帶HLA-b7基因的亞裔人群易感性增強(qiáng)。此外，特異性HLA等位基因與皮肌炎特異性自身抗體相關(guān)，如攜帶HLADRB107或DQA0201的患者多同時(shí)存在抗Mi-2抗體。表觀遺傳學(xué)在皮肌炎的發(fā)病中也發(fā)揮重要作用，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、微小RNA（miRNA）和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）活性等。DNA甲基化受遺傳DNA序列和環(huán)境因素的影響，是重要的表觀遺傳因子，通過(guò)改變基因內(nèi)調(diào)控序列的轉(zhuǎn)錄染色質(zhì)以調(diào)控基因表達(dá)；miRNA在皮肌炎細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中以及l(fā)ncRNA在皮肌炎肌肉損傷分子機(jī)制中發(fā)揮重要作用。2.環(huán)境因素????病毒感染和紫外線照射均為皮肌炎的誘發(fā)因素。病毒感染引起的免疫反應(yīng)可以導(dǎo)致皮肌炎。幼年皮肌炎（JDM）最常見(jiàn)的感染是自限性病毒感染，如柯薩奇病毒（CV）、細(xì)小病毒B19、?？刹《荆‥CHO）和流感病毒，偶見(jiàn)伯氏疏螺旋體感染的報(bào)道。紫外線照射是重要的環(huán)境因素，地理與流行病學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，距離赤道越近、紫外線照射強(qiáng)度越大、皮肌炎發(fā)病率越高。皮肌炎患者抗155/140kD蛋白抗體與紫外線照射呈負(fù)相關(guān)。過(guò)度暴露于紫外線可能抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)和皮膚自然防御功能，從而誘發(fā)皮肌炎。3.細(xì)胞免疫機(jī)制?????CD4+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞存在于皮肌炎患者肌束膜血管周?chē)?，但?duì)T淋巴細(xì)胞在皮肌炎中的其他作用尚不十分清楚。盡管阻斷或調(diào)節(jié)皮肌炎患者T淋巴細(xì)胞生成僅僅針對(duì)特定的T淋巴細(xì)胞亞群，但仍有望成為未來(lái)治療選擇。皮肌炎患者血管周?chē)蓹z出B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，研究顯示，B淋巴細(xì)胞阻斷治療（如利妥昔單抗）有效，提示B淋巴細(xì)胞可能參與皮肌炎的發(fā)病。此外，B淋巴細(xì)胞參與皮肌炎的發(fā)病還表現(xiàn)為特異性自身抗體的產(chǎn)生，抗MDA5抗體是最為特異性的肌炎特異性自身抗體，抗MJ/NXP-2、Mi-2以及轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ（TIF1-γ）抗體分別是幼年皮肌炎、成人皮肌炎和腫瘤相關(guān)皮肌炎的特異性自身抗體。二、診斷1.診斷標(biāo)準(zhǔn)?????皮肌炎的診斷目前主要依據(jù)1975年Bohan和Peter的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)稱(chēng)性近端肌無(wú)力，進(jìn)展數(shù)周至數(shù)月，有或無(wú)吞咽困難和（或）膈肌無(wú)力。（2）血清肌酶譜升高，包括肌酸激酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）。（3）肌電圖異常，包括纖顫電位、正銳波、多相短小的運(yùn)動(dòng)單位電位（MUP）、插入性刺激、重復(fù)高頻放電等。（4）肌肉組織活檢異常，組織病理學(xué)表現(xiàn)為變性、再生、壞死和間質(zhì)單核細(xì)胞浸潤(rùn)。（5）典型的皮肌炎皮疹（Heliotrope皮疹或Gottron丘疹）。（1）-（4）中任意3項(xiàng)+（5）診斷為確定的（definite）皮肌炎，（1）-（4）中任意2項(xiàng)+（5）即診斷為很可能的（probable）皮肌炎，（1）-（4）中任意1項(xiàng)+（5）則診斷為可能的（possible）皮肌炎。至1995年，Tanimoto等對(duì)Bohan和Peter的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步修訂，提出特異性皮膚改變包括Heliotrope皮疹、Gottron丘疹和四肢關(guān)節(jié)伸肌表面紫癜，其他表現(xiàn)包括近端肌無(wú)力、肌肉疼痛、非破壞性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、血清肌酸激酶或醛縮酶水平升高、全身炎癥反應(yīng)、肌電圖呈現(xiàn)肌源性損害、抗Jo-1抗體陽(yáng)性和組織病理學(xué)符合炎性肌肉病改變。同時(shí)具備3種特異性皮膚改變和4種其他表現(xiàn)的患者，即診斷為皮肌炎。2.臨床表現(xiàn)????皮肌炎通常表現(xiàn)為亞急性進(jìn)行性近端肌無(wú)力、皮疹或二者兼有。如果患者在6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)皮膚表現(xiàn)符合皮肌炎改變，但是血清肌酶譜正常且無(wú)肌無(wú)力，則為無(wú)肌病型皮肌炎（ADM）。肌肉病變常為無(wú)痛性，肌酸激酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高或正常。皮肌炎的皮膚表現(xiàn)是變化的，特征性表現(xiàn)為臨床確診意義的皮膚表現(xiàn)、高度特征性皮膚表現(xiàn)、特征性皮膚表現(xiàn)、幼年皮肌炎常見(jiàn)皮膚表現(xiàn)和罕見(jiàn)皮膚表現(xiàn)5種類(lèi)型。（1）臨床確診意義的皮膚表現(xiàn)為Gottron丘疹。（2）高度特征性皮膚表現(xiàn)包括Heliotrope皮疹伴眶周水腫。（3）特征性皮膚表現(xiàn)包括肘關(guān)節(jié)、指節(jié)、膝蓋和踝伸肌表面紅斑皮疹，面部、頸部和胸部紅斑皮疹，稱(chēng)為“V型征”，或頸部和肩部背面紅斑皮疹，稱(chēng)為“披肩征”；以及手掌水平裂縫的角化過(guò)度（技工手）、甲周毛細(xì)血管擴(kuò)張、面頰皮疹，這些皮損呈光敏感性，通常伴有瘙癢。（4）皮膚鈣質(zhì)沉著多見(jiàn)于幼年皮肌炎。（5）罕見(jiàn)皮膚表現(xiàn)包括無(wú)瘢痕性脫發(fā)、紅皮病、囊泡性大皰病、白細(xì)胞破屑性血管炎和網(wǎng)狀青斑。其他常見(jiàn)肌外表現(xiàn)還包括心臟異常、間質(zhì)性肺病和惡性腫瘤。心臟異常表現(xiàn)為心律失常、充血性心力衰竭、心肌炎、心包炎、心絞痛和繼發(fā)性纖維化。癥狀性心臟受累在急性皮肌炎患者中并不常見(jiàn)，但高達(dá)50%的皮肌炎患者檢出無(wú)癥狀性心臟受累。慢性皮肌炎患者常發(fā)生心力衰竭，是應(yīng)用激素致長(zhǎng)期高血壓所致。但心臟受累與皮肌炎嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，可發(fā)生于疾病各階段。間質(zhì)性肺病的病因尚不明確，其特征性病理改變是肺部炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和間質(zhì)纖維化，此類(lèi)患者臨床癥狀較嚴(yán)重，預(yù)后較差，應(yīng)定期行肺功能檢查。有研究顯示，抗MDA5抗體與快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病有關(guān)，且此種抗體僅在皮肌炎和無(wú)肌病型皮肌炎中檢測(cè)到。此外，皮肌炎還與卵巢癌、肺癌、胰腺癌、胃癌和結(jié)腸癌等惡性腫瘤密切相關(guān)。約15%的成年皮肌炎特別是年齡>40歲的患者，存在惡性腫瘤或者進(jìn)展為惡性腫瘤。幼年皮肌炎患兒罹患白血病和淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加16倍。高齡、皮膚潰瘍、復(fù)發(fā)性疾病或抗155/140kD蛋白抗體陽(yáng)性的特發(fā)性炎性肌病患者潛在惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)較高。吞咽困難、發(fā)聲困難和誤吸提示咽部和食管橫紋肌受累，患者預(yù)后不良。3.病理改變?????皮膚病理改變無(wú)明顯特異性，肌肉病理改變主要是血管周?chē)蚴g隔及其周?chē)装Y反應(yīng)，而非肌束內(nèi)，浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞以B淋巴細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞為主；肌肉組織毛細(xì)血管密度降低但剩余毛細(xì)血管管腔明顯擴(kuò)張；肌纖維損傷或壞死，通常涉及部分肌束或束周而致束周萎縮，是皮肌炎的特征性病理改變。肌肉組織活檢顯示束周萎縮，即使未見(jiàn)明顯的炎癥反應(yīng)也可以診斷皮肌炎。染色方法主要有HE染色、免疫組化染色、四氮唑還原酶（NADH）染色、細(xì)胞色素氧化酶（COX）染色、改良Gomori三色（MGT）染色，高碘酸-雪夫（PAS）染色等。4.肌炎自身抗體????肌炎自身抗體分為肌炎相關(guān)自身抗體（MAAs）和肌炎特異性自身抗體兩個(gè)亞群。（1）肌炎相關(guān)自身抗體：診斷特異性較低，亦常見(jiàn)于其他結(jié)締組織?。–TDs），但仍是重要的診斷指標(biāo)。①抗PMScl抗體，是最常見(jiàn)的肌炎相關(guān)自身抗體，可見(jiàn)于各種結(jié)締組織病，主要見(jiàn)于多發(fā)性肌炎共病硬皮?。⊿cl），并增加間質(zhì)性肺病、關(guān)節(jié)炎、技工手和雷諾現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn)。②抗U1-核小核糖核蛋白（U1-snRNP）抗體，僅存在于3%-8%的成年和青少年皮肌炎或多發(fā)性肌炎患者，但在肌炎共病其他疾病患者中比例較高（25%-40%），常見(jiàn)于肌炎共病結(jié)締組織病的患者。研究顯示，抗U1-snRNP抗體對(duì)激素治療反應(yīng)良好。③抗Ku抗體，見(jiàn)于肌炎共病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、硬皮病以及混合或未分化結(jié)締組織病患者，陽(yáng)性率為9%-19%?？筀u抗體陽(yáng)性的肌炎患者予以大劑量激素（甲潑尼龍250-1000mg/d靜脈滴注），盡管治療反應(yīng)良好，但間質(zhì)性肺病呈現(xiàn)出嚴(yán)重的激素耐藥。④抗干燥綜合征A型和B型抗體（SSA和SSB），在特發(fā)性炎性肌病患者中亦較常見(jiàn)，SSA可見(jiàn)于9%-19%的成年皮肌炎或多發(fā)性肌炎患者、6%的幼年皮肌炎患兒和14%-25%的肌炎重疊患者，SSB可見(jiàn)于2%-7%的多發(fā)性肌炎和4%-12%的皮肌炎患者。（2）肌炎特異性自身抗體：目前已在約50%的皮肌炎和多發(fā)性肌炎患者中檢出肌炎特異性自身抗體。研究顯示，每一種肌炎特異性自身抗體均與一種臨床表型相關(guān)，是重要的生物學(xué)標(biāo)志物，有助于診斷和指導(dǎo)治療。①抗氨基酰tRNA合成酶自身抗體（ASAs），迄今已報(bào)道8種抗氨基酰tRNA合成酶自身抗體，分別為抗Jo-1、pPL12、PL7、EJ、OJ、KS、Zo和Ha抗體，尤以抗Jo-1抗體最為常見(jiàn)，可見(jiàn)于9%-24%的成年特發(fā)性炎性肌病患者?？拱被RNA合成酶自身抗體陽(yáng)性的患者診斷為抗合成酶綜合征（ASS），臨床主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病、雷諾綜合征、技工手、無(wú)糜爛性骨關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱等，有時(shí)伴皮疹，此類(lèi)患者對(duì)激素有良好的治療效果，且預(yù)后良好。②抗Mi-2抗體，是皮肌炎的特異性標(biāo)志物，可見(jiàn)于11%-59%的成年皮肌炎患者和4%-10%的幼年皮肌炎患者。抗Mi-2抗體與一系列特征性皮膚改變相關(guān)，如Gottron丘疹、日光紅疹、“V型征”、“披肩征”、角質(zhì)層過(guò)度生長(zhǎng)等?？筂i-2抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)良好，預(yù)后較好。③抗小泛素樣修飾物激活酶（SAE）抗體，與皮膚改變和皮肌炎表型相關(guān)，而與腫瘤或者間質(zhì)性肺病無(wú)關(guān)聯(lián)性?？筍AE抗體陽(yáng)性還可能提示皮肌炎患者存在吞咽困難。④抗TIF1抗體，與成人腫瘤相關(guān)肌炎顯著相關(guān)，亦可見(jiàn)于幼年皮肌炎患兒但與腫瘤無(wú)關(guān)聯(lián)性。有研究顯示，抗TIF1抗體陽(yáng)性的成年和青少年皮肌炎患者發(fā)生嚴(yán)重皮膚改變的風(fēng)險(xiǎn)增加。流行病學(xué)調(diào)查顯示，白種人群抗TIF1抗體陽(yáng)性比例高于亞洲人群。⑤抗信號(hào)識(shí)別顆粒（SRP）抗體，是特發(fā)性炎性肌病的特異性抗體?？筍RP陽(yáng)性的特發(fā)性肌炎患者病理學(xué)特征可見(jiàn)大量肌纖維壞死和再生，炎癥反應(yīng)少見(jiàn)；臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的壞死性肌病，快速進(jìn)行性肌無(wú)力，且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)較差。⑥抗MDA5抗體，見(jiàn)于20%-30%的亞裔皮肌炎患者，臨床表現(xiàn)為無(wú)肌病型皮肌炎和快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病?？筂DA5抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者具有特異性皮膚表現(xiàn)，被認(rèn)為是皮膚血管病變。⑦抗NXP-2抗體，多見(jiàn)于約25%的青少年或成年皮肌炎患者，而多發(fā)性肌炎少見(jiàn)。在男性成年皮肌炎患者中，抗NXP-2抗體與腫瘤顯著相關(guān)?？筃XP-2抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重復(fù)發(fā)性肌肉疼痛、近端和遠(yuǎn)端肌無(wú)力，以及嚴(yán)重吞咽困難。⑧抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）抗體，是免疫介導(dǎo)的壞死性肌病的特異性標(biāo)志物，并非完全由他汀類(lèi)調(diào)脂藥所致?？笻MGCR抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者臨床表型與其他特發(fā)性炎性肌病類(lèi)型相似，即近端肌無(wú)力、血清肌酸激酶水平顯著升高、肌電圖呈現(xiàn)肌肉病特征、對(duì)免疫抑制治療有反應(yīng)。肌纖維壞死和變性是特征性病理改變，偶伴特異性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。5.其他?????近年來(lái)，MRI逐漸用于皮肌炎和多發(fā)性肌炎的診斷以及與其他肌肉病的鑒別診斷；亦可用于評(píng)估幼年皮肌炎患兒，以避免肌電圖或有創(chuàng)性肌肉組織活檢術(shù)。MRI用于定位肌肉組織活檢部位和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，超聲也可用于區(qū)分正常與病變肌肉組織，正常肌肉組織的超聲表現(xiàn)為肌纖維被肌內(nèi)膜包裹，聚集成束狀，被肌束膜包裹，病變肌肉組織的肌纖維類(lèi)似強(qiáng)回聲，纖維脂肪層腫脹，伴滲出液。因此，對(duì)于有MRI檢查禁忌證的患者，超聲不失為一種選擇。對(duì)于疑似特發(fā)性炎性肌病的患者，應(yīng)進(jìn)行血清肌酶譜測(cè)定、神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)和針刺肌電圖檢查。多發(fā)性肌炎和絕大多數(shù)皮肌炎患者血清肌酸激酶水平升高，但肌酸激酶正常并不能排除診斷。不同患者之間無(wú)法通過(guò)肌酶譜比較病情，但同一例患者可通過(guò)肌酶譜的變化判斷病情進(jìn)展。神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)可評(píng)估其他原因?qū)е碌募o(wú)力，如重癥肌無(wú)力（MG）或Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征（LEMS）。皮肌炎的肌電圖表現(xiàn)為特征性“三聯(lián)征”，即纖顫電位和正銳波、波幅降低和時(shí)限縮短、插入性刺激和異常高頻放電。針刺肌電圖有助于排除神經(jīng)源性損害。三、治療????治療原則方面應(yīng)遵循個(gè)體化方案，需綜合考慮患者年齡、皮肌炎亞型、病情嚴(yán)重程度以及共病情況。皮肌炎伴皮膚損害的患者建議聯(lián)合應(yīng)用抗瘧藥和系統(tǒng)性激素治療。光敏性預(yù)防與治療對(duì)皮膚改變具有重要意義，口服抗瘧藥不僅可以預(yù)防光照射引起的皮肌炎，而且具有抗炎癥反應(yīng)特性，可以聯(lián)合應(yīng)用激素。一線抗瘧藥為羥氯喹，劑量為200mg/次（1-3次/d）。針對(duì)非難治性皮肌炎的皮膚改變，局部應(yīng)用激素是皮膚炎癥反應(yīng)以及典型燒灼感和瘙癢的一線治療，每日皮損區(qū)涂抹一次；針對(duì)難治性皮肌炎的皮膚改變，靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）2g/（kg·次）、1次/月的療效已經(jīng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。????皮肌炎合并肌肉受累時(shí)，系統(tǒng)性激素治療是一線方案。成年皮肌炎患者最常應(yīng)用潑尼松，初始劑量為1mg/（kg·d），最大劑量為80mg/d；幼年皮肌炎患兒的推薦初始劑量為2mg/（kg·d），治療4-8周后根據(jù)癥狀改善和肌酶譜降低程度逐漸減量（每周減量10mg），并根據(jù)病情隨時(shí)調(diào)整劑量。出現(xiàn)嚴(yán)重肌肉病變或臟器受累時(shí)，予以甲潑尼龍250-1000mg/d連續(xù)靜脈滴注3天后改為口服潑尼松1mg/（kg·d）。系統(tǒng)性激素治療6-12個(gè)月，并通過(guò)臨床癥狀和血清肌酸激酶水平監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。????免疫抑制劑常作為難治性皮肌炎或出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)（如激素誘導(dǎo)的肌肉病便長(zhǎng)期存在）時(shí)激素的添加治療。甲氨蝶呤（MTX）是臨床最常應(yīng)用的免疫抑制劑，劑量為15mg/（m2·次）、1次/周皮下注射或口服，一般不超過(guò)30mg，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能；同時(shí)建議補(bǔ)充葉酸10mg/次（3次/d）；妊娠期女性禁用。硫嘌呤類(lèi)藥硫唑嘌呤（AZA）也是臨床常用的免疫抑制劑，是伴間質(zhì)性肺病的皮肌炎患者的首選藥物，初始劑量25-50mg/d，可增至150mg/d［1.50mg/（kg·d）］，常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道耐受不良以及急性或慢性白血病、溶血性貧血等。嗎替麥考酚酯（MMF）亦可用于皮肌炎的免疫治療，其適應(yīng)證與硫唑嘌呤相似，也可用于幼年皮肌炎患兒，但與硫唑嘌呤相比，致畸性是其主要缺點(diǎn)，而硫唑嘌呤用于妊娠期女性是安全的，劑量為750-1500mg/（m2·次）、2次/d或3g/d，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)和腎功能。????幼年皮肌炎患兒可發(fā)生鈣質(zhì)沉著，導(dǎo)致潛在的嚴(yán)重功能損害。早期積極予大劑量［30mg/（kg·d）］甲潑尼龍靜脈滴注可減少后遺癥，如鈣質(zhì)沉著。在某些特定的情況下，輕度鈣質(zhì)沉著可能隨著時(shí)間的推移而自行消退，此時(shí)物理治療可以預(yù)防攣縮和殘疾。鈣調(diào)磷酸酶抑制藥是有效的，但受限于其毒性作用，較少用于皮肌炎，主要用于治療成年難治性或伴間質(zhì)性肺病的嚴(yán)重肌炎，且主要適用于成人。環(huán)磷酰胺僅用于多種結(jié)締組織病重疊、激素耐藥或伴嚴(yán)重的間質(zhì)性肺病或難治性肌肉病的三線治療，劑量為300-800mg/（m2·月）靜脈滴注，至少6個(gè)月，但該藥具有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其可增加感染和惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。????生物制劑是新興治療方法。利妥昔單抗是針對(duì)B淋巴細(xì)胞CD20的單克隆抗體，靜脈滴注利妥昔單抗375mg/（m2·次）、1次/周耐受性良好，對(duì)皮肌炎的皮膚外表現(xiàn)特別是皮肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺病和難治性肌炎有效。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑治療皮肌炎出現(xiàn)完全不同的結(jié)果：英夫利昔單抗和阿達(dá)利馬單抗的療效較差；僅一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，依那西普作為激素的添加治療在皮肌炎中具有顯著療效，甚至某些患者可停用激素，而其他研究并未顯示出依那西普有效。阿侖單抗是一種針對(duì)CD52的人源單克隆抗體，僅見(jiàn)個(gè)案報(bào)道，但是療效不盡一致。阿巴西普是一種阻斷T淋巴細(xì)胞協(xié)同刺激信號(hào)的藥物，已成功用于成人和兒童難治性特發(fā)性炎性肌病。干擾素-α和β（IFN-α和IFN-β）介導(dǎo)的先天性免疫通路在皮肌炎的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。而白細(xì)胞介素-1（IL-1）抑制劑阿那白滯素治療難治性多發(fā)性肌炎、皮肌炎和包涵體肌炎尚存爭(zhēng)議。自體干細(xì)胞移植顯示出較好的療效。此外，肌肉受累患者進(jìn)行適度的康復(fù)治療也是很有必要的。????INF-I和INF-II相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在皮肌炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。胞質(zhì)內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過(guò)受體相關(guān)Janus激酶（JAK）實(shí)現(xiàn)的，因此JAK抑制劑是一種有潛力的治療藥物。JAK抑制劑用于幼年皮肌炎或抗MDA5陽(yáng)性皮肌炎的間質(zhì)性肺炎和縱隔氣腫的病例報(bào)道陸續(xù)見(jiàn)諸文獻(xiàn)。????綜上所述，皮肌炎的病因和發(fā)病機(jī)制、診斷與治療尚有不明確之處。臨床準(zhǔn)確識(shí)別病因、臨床特征和特異性皮膚改變是早期診斷、及時(shí)治療的基礎(chǔ)。皮肌炎潛在免疫機(jī)制研究的進(jìn)展，使其臨床亞型與特定生物學(xué)標(biāo)志物相關(guān)聯(lián)，從而為探尋新的治療方法提供依據(jù)。治療初期同時(shí)應(yīng)用激素和免疫抑制劑是有益的，生物制劑是有前景的治療方法之一，目前新的治療方法主要集中于細(xì)胞因子IL-1β、IL-2、IL-6、IL-17、IL-18、TNF-α等，進(jìn)一步驗(yàn)證皮肌炎的生物治療和多靶點(diǎn)治療的有效性以及研發(fā)新的治療靶點(diǎn)是十分重要的。中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志??2022年6月第22卷第6期作者：張雅靜岳偉（天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科天津市腦血管與神經(jīng)變性重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）2022年09月19日514
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李國(guó)民副主任醫(yī)師 無(wú)錫市兒童醫(yī)院 腎臟風(fēng)濕免疫科 啊，皮肌炎這個(gè)問(wèn)題問(wèn)的非常好，就是說(shuō)一般的皮肌炎幾年不發(fā)就是表示權(quán)益了，那停藥后，停藥后復(fù)發(fā)最多見(jiàn)的時(shí)間段是半年內(nèi)。 就是說(shuō)很多孩子是停藥后復(fù)發(fā)了，多于多見(jiàn)于半年內(nèi)后復(fù)發(fā)，半年以?xún)?nèi)復(fù)發(fā)，如果半年之后，那復(fù)發(fā)的幾率呢，相對(duì)就小一點(diǎn)啊，相對(duì)的就小一點(diǎn)，越到后面復(fù)發(fā)的幾率越小啊，越到后面復(fù)發(fā)的幾率越小，所以說(shuō)大部分絕大部分還是在這個(gè)六個(gè)月啊，六個(gè)月之內(nèi)的。2022年07月25日426
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皮肌炎相關(guān)科普號(hào)
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