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劉東光主任醫(yī)師 濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 婦科 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestationaltrophoblasticneoplasia，GTN）是一組與妊娠相關(guān)的惡性腫瘤，包括侵襲性葡萄胎（又稱為惡性葡萄胎，invasivemole，IM）、絨毛膜癌（簡稱絨癌，choriocarcinoma，CC）、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（placentalsitetrophoblastictumor，PSTT）和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（epithelioidtrophoblastictumor，ETT）。GTN根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）預(yù)后評分采用分級及個(gè)體化的治療原則。GTN（本共識指侵襲性葡萄胎和絨癌，不包括PSTT和ETT）目前采用的是FIGO2000臨床分期和預(yù)后評分系統(tǒng)，該評分系統(tǒng)在2002年正式頒布并沿用至今。根據(jù)該評分系統(tǒng)，預(yù)后評分≤6分者歸為低危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（low-riskGTN，LR-GTN）。隨著有效化療藥物的發(fā)展，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治療效果有了顯著改善，LR-GTN患者的治愈率接近100%。雖然LR-GTN在臨床上預(yù)后較好，但其診斷與治療仍需依賴規(guī)范、科學(xué)、系統(tǒng)的方法，以確?；颊攉@得最佳的治療效果，并減少不必要的并發(fā)癥的發(fā)生。本共識的制定基于最新的研究進(jìn)展和臨床經(jīng)驗(yàn)，旨在臨床實(shí)踐中提供針對LR-GTN的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化診治方案，幫助臨床醫(yī)生作出更為準(zhǔn)確的診斷和治療決策。1低危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的定義及范圍LR-GTN包含的病理類型主要是侵襲性葡萄胎和絨癌。侵襲性葡萄胎是指葡萄胎病變侵入肌層或達(dá)子宮外，水泡狀胎塊可累及到陰道、外陰、闊韌帶或盆腔甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。絨癌是一種高度惡性的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，其特點(diǎn)是滋養(yǎng)細(xì)胞失去了原來的絨毛或葡萄胎結(jié)構(gòu)，浸潤入子宮肌層，造成局部嚴(yán)重破壞，并可轉(zhuǎn)移至全身其他任何部位。侵襲性葡萄胎和絨癌的診斷包括臨床診斷及病理診斷。GTN（不包括PSTT和ETT）是目前FIGO和國際婦癌協(xié)會（ISGC）認(rèn)可的惟一沒有組織病理學(xué)證據(jù)就可以進(jìn)行臨床診斷的一類婦科腫瘤；但是如果可以獲得病理診斷，病理診斷是金標(biāo)準(zhǔn)。1.1葡萄胎后的GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）血β人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）水平呈平臺（±10%）達(dá)4次（第1、7、14、21天），持續(xù)3周或更長。（2）血β-hCG水平連續(xù)上升（＞10%）達(dá)3次（第1、7、14天），持續(xù)2周或更長。（3）組織學(xué)診斷為侵襲性葡萄胎或者絨癌。1.2非葡萄胎后的GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）流產(chǎn)、足月產(chǎn)、異位妊娠終止后4周以上，血β-hCG水平持續(xù)在高水平，或曾經(jīng)一度下降后又上升，已排除妊娠物殘留或排除再次妊娠。（2）組織學(xué)診斷為絨癌。診斷時(shí)需注意排除妊娠物殘留和再次妊娠。必要時(shí)可考慮宮腔鏡或腹腔鏡檢查，以獲取組織病理學(xué)診斷。1.3LR-GTN的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前，我國及國際上應(yīng)用的是FIGO2000臨床分期及預(yù)后評分系統(tǒng)。臨床分期Ⅰ~Ⅲ期且預(yù)后評分≤6分的患者歸為低?；颊?。同時(shí)，在2015年FIGO指南更新中也指出，各國家診治中心可根據(jù)自身的診療經(jīng)驗(yàn)來調(diào)整低危患者的納入標(biāo)準(zhǔn)。推薦意見：LR-GTN的診斷和分層應(yīng)基于FIGO2000臨床分期及預(yù)后評分系統(tǒng)。臨床診斷可依據(jù)葡萄胎清宮后血清β-hCG水平變化來進(jìn)行診斷；對于非葡萄胎后的GTN患者，需排除妊娠物殘留或再次妊娠。2低危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的化療2.1常用化療方案選擇LR-GTN的單藥化療藥物主要包括甲氨蝶呤（MTX）和放線菌素D（Act-D）。具體的藥物化療方案在劑量、頻率和給藥方式上存在多種選擇。文獻(xiàn)中，MTX的常用化療方案為：（1）MTX-亞葉酸（FA）（8d）方案（MTX50mg肌注D1，D3，D5，D7；亞葉酸15mg于MTX24h后肌注或口服，D2，D4，D6，D8，每2周重復(fù)）。（2）MTX5d方案［MTX0.4mg/kg（最大量25mg）靜脈輸注或肌注×5d；每2周1次］。（3）MTX周療（MTX30~50mg/m2肌注，每周1次）。（4）MTX大劑量單次療法（MTX100mg/m2靜滴，200mg/m2靜脈輸注12h，每2周1次）。Act-D常用的方案包括Act-D5d方案（0.5mg靜脈輸注，連續(xù)5d，每2周1次）和雙周單劑量用藥方案（1.25mg/m2靜脈輸注，每2周1次）兩種。初治LR-GTN的完全緩解（CR）率為69%~90%，不同方案的有效率差別較大。MTX-FA8d方案自1979年引入，經(jīng)過對化療劑量的探索，發(fā)現(xiàn)單次MTX劑量的增加不影響化療效果，當(dāng)使用50mg/d和1mg/（kg·d）時(shí)，CR需要的療程數(shù)［（5.7±2.6）個(gè)vs.（6.3±2.3）個(gè)，P=0.106］和MTX耐藥的發(fā)生率相當(dāng)（28.3%vs.22.1%，P=0.387），復(fù)發(fā)率沒有顯著差異（3%vs.6.5%，P=0.300）；對不同體重的亞組分析顯示上述結(jié)果沒有改變。對于MTX周療方案，薈萃分析及對照研究均顯示其有效率（60%）顯著差于8d方案（83%）。因此，目前歐洲廣泛使用每次50mg肌注的8d方案。Act-D方案中，目前報(bào)道Act-D雙周單劑量治療方案的CR率為69%~90%，在臨床應(yīng)用較為廣泛。一項(xiàng)前瞻性研究比較了MTX多日（5d或8d）方案與Act-D雙周單劑量方案的療效，兩者的CR率分別為79%（22/28例）和88%（23/26例）；MTX的不良反應(yīng)更多見，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，該研究的樣本量未達(dá)到研究初期的設(shè)計(jì)量，故未能顯示哪種方案更好。Lawrie等在2016年納入7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）研究（包含667例患者）進(jìn)行薈萃分析，認(rèn)為對于LR-GTN，Act-D比MTX的初治緩解率可能更高（建議級別為中等），治療失敗率更低（RR=0.65，95%CI0.57~0.75）；而兩者的藥物副反應(yīng)幾乎沒有差別。2018年，Li等對于同樣的臨床試驗(yàn)，加入了4篇回顧性分析，共計(jì)987例患者，通過網(wǎng)狀薈萃分析顯示，Act-D單藥優(yōu)于MTX，其中Act-D5d方案可能是最佳方案，其次是Act-D雙周單劑量治療方案和MTX5d靜脈方案。既往曾有文獻(xiàn)報(bào)道，依托泊苷（VP-16）和氟尿嘧啶/氟尿苷（5-FU/FUDR）單藥化療用于LR-GTN，但由于化療副反應(yīng)較重，且不利于管理，目前已經(jīng)不再推薦這兩種單藥治療。推薦意見：LR-GTN的單藥化療推薦使用Act-D（雙周單劑量治療方案和5d方案）和MTX（MTX-FA8d方案或者M(jìn)TX5d方案）。2.2單藥化療耐藥的定義和耐藥后的處理目前文獻(xiàn)報(bào)道，LR-GTN患者單藥治療后約20%~30%出現(xiàn)耐藥，需要接受補(bǔ)救化療和（或）手術(shù)治療。單藥化療耐藥的定義為：原發(fā)耐藥指在開始應(yīng)用單藥化療的前2個(gè)療程即出現(xiàn)β-hCG升高或平臺（下降＜10%）；繼發(fā)耐藥指開始化療時(shí)有效，隨后β-hCG在2個(gè)療程中呈現(xiàn)平臺或升高。當(dāng)對第1種單藥化療有反應(yīng)，但因毒性反應(yīng)無法耐受時(shí)，可更換另一種單藥。如果出現(xiàn)單藥耐藥，β-hCG呈現(xiàn)平臺且＜300U/L，可以改為另一種單藥化療。如果β-hCG呈現(xiàn)平臺且＞300U/L，或β-hCG升高，或出現(xiàn)新病灶，或者對兩種單藥化療均反應(yīng)不佳時(shí)，建議改為聯(lián)合化療。推薦意見：β-hCG在2個(gè)療程中呈現(xiàn)平臺或升高稱為單藥化療耐藥。當(dāng)一種單藥有效而因毒副反應(yīng)無法耐受，或單藥耐藥時(shí)β-hCG呈現(xiàn)平臺且＜300U/L，可以更改為另一種單藥，其他情況建議更改為聯(lián)合化療。2.3單藥化療耐藥的危險(xiǎn)因素及低危患者化療的再分層處理已有前瞻性及回顧性研究分析單藥化療耐藥相關(guān)因素。前瞻性研究包括2項(xiàng)，Osborne等的前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，觀察到每2周單次靜脈輸注Act-D（1.25mg/m2）與每周肌注MTX（30mg/m2）方案的緩解率與預(yù)后評分負(fù)相關(guān)，在FIGO預(yù)后評分0~1分時(shí)分別為80.4%和70.4%；FIGO預(yù)后評分2~4分時(shí)分別為63.3%和40%；FIGO預(yù)后評分5~6分時(shí)，下降到44.4%和12.5%。如果結(jié)合前次妊娠性質(zhì)和病理類型進(jìn)行分析，F(xiàn)IGO預(yù)后評分0~4分并且前次妊娠為葡萄胎時(shí)，Act-D和MTX治療后的緩解率分別為58.3%和73.2%；FIGO預(yù)后評分5~6分或病理診斷為絨癌的患者，緩解率只有41.7%和9.1%。Hasanzadeh等的前瞻性臨床研究中，MTX（50~75mg/m2）周療方案總體緩解率為74.3%，但預(yù)后評分5分和6分時(shí)的緩解率下降到61.5%和12.5%。英國Charingcross醫(yī)院在2000—2009年診治的618例LR-GTN患者中發(fā)現(xiàn)［15］，MTX單藥治療的成功率在FIGO預(yù)后評分0~4分時(shí)77%~45%，5分時(shí)下降到35%，6分時(shí)僅為31%。美國西北大學(xué)滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心的678例LR-GTN患者中，當(dāng)FIGO預(yù)后評分3~4分時(shí)，單藥化療耐藥風(fēng)險(xiǎn)是0~2分的2.02倍（P=0.027），5~6分時(shí)增加為5.56倍（P＜0.001）；病理診斷絨癌后的患者耐藥風(fēng)險(xiǎn)是非絨癌的2.67倍（P=0.007），治療前β-hCG≥10000U/L者耐藥風(fēng)險(xiǎn)是＜10000U/L者的2.62倍（P=0.002）。北京協(xié)和醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，葡萄胎后LR-GTN應(yīng)用單藥Act-D治療的135例患者中，單藥耐藥的高危因素包括：FIGO預(yù)后評分≥5分（OR=15.2，P=0.022）、化療前血β-hCG≥4000U/L（OR=3.1，P=0.021）以及患者存在子宮體侵襲性病灶（OR=7.5，P＜0.001）。英國的Sheffield滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心的報(bào)道顯示，F(xiàn)IGO預(yù)后評分＜6分和6分者的耐藥率分別為34%和81%，β-hCG值＞1×105U/L和≤1×105U/L時(shí)，耐藥率分別為84%和34%。綜上可見，單藥方案在下列患者中成功率更高：預(yù)后評分0~4分、末次妊娠為葡萄胎、病理診斷為非絨癌的患者。目前FIGO關(guān)于GTN的更新指南提出：對于FIGO預(yù)后評分為0~4分、末次妊娠為葡萄胎、病理診斷為非絨癌的患者，建議首選單藥（如Act-D、MTX）化療；對于FIGO預(yù)后評分5~6分或病理診斷為絨癌的患者，一線采用單藥化療的失敗風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，可以直接考慮按照高?；颊叩闹委煼桨高x擇聯(lián)合化療。對于單藥化療患者，β-hCG水平正常后需鞏固化療2~3個(gè)療程。有研究顯示，鞏固化療3個(gè)療程較2個(gè)療程的復(fù)發(fā)率顯著降低（4.0%vs.8.3%，P=0.006）。對于β-hCG已降至正常而影像學(xué)異常的患者，應(yīng)以β-hCG作為療效判斷的可靠指標(biāo)，不以影像學(xué)完全吸收作為治愈的標(biāo)準(zhǔn)。推薦意見：LR-GTN單藥化療的CR率與預(yù)后評分呈負(fù)相關(guān)。對于FIGO預(yù)后評分為0~4分、末次妊娠為葡萄胎、病理診斷為非絨癌的患者，建議首選單藥（Act-D或MTX）化療；對于FIGO預(yù)后評分5~6分或病理診斷為絨癌的患者，可以直接考慮按照高?；颊叩闹委煼桨高x擇聯(lián)合化療。β-hCG水平正常后需鞏固化療2~3個(gè)療程。3低危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的其他治療方式3.1手術(shù)治療目前，手術(shù)在LR-GTN治療中是主要的替代治療方式，以及用于某些急診情況的處理。常見手術(shù)方式包括二次清宮和子宮切除術(shù)。3.1.1二次清宮對于二次清宮在病灶局限于宮腔的LRGTN治療中的作用，已有幾項(xiàng)回顧性和前瞻性研究。支持二次清宮的觀點(diǎn)認(rèn)為，二次清宮可以降低化療的使用率和療程數(shù)。Pezeshki等的研究指出，二次清宮可以使60%（171/282）的β-hCG低水平持續(xù)性GTD患者免于化療，同時(shí)，如果清宮后病理診斷為GTN，也為后續(xù)化療提供了合理的依據(jù)。Yarandi（2014）和Vandewal（2021）的回顧性研究表明，在二次清宮后，分別有83%和45%的患者免于化療而直接獲得CR。其余患者經(jīng)過單藥化療也獲得CR。在一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究中，對于沒有子宮外轉(zhuǎn)移的FIGO預(yù)后評分0~6分GTN患者，40%（24例）通過二次清宮治愈，未接受化療［22］。然而，研究者并未找到有效預(yù)測單純二次清宮就可得到CR的因素，但可以觀察到年齡≤19歲或≥40歲和預(yù)后評分5~6分者均需要接受化療，由于樣本量有限，結(jié)論仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。反對的觀點(diǎn)認(rèn)為，二次清宮未能降低葡萄胎惡變的風(fēng)險(xiǎn)或者化療療程數(shù)，且存在發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。日本的一項(xiàng)回顧性研究顯示，無論是常規(guī)行二次清宮還是僅在有殘留時(shí)行清宮術(shù)，葡萄胎后發(fā)生GTN的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（15.2%vs.20.6%，P=0.364）。此外，是否二次清宮對于從首次清宮到β-hCG恢復(fù)正常的時(shí)間或化療療程數(shù)無影響。對于二次清宮與化療療程的關(guān)系，來自荷蘭的回顧性研究顯示，二次清宮組患者（85例）比未行二次清宮者（209例）的中位化療療程減少（5個(gè)vs.6個(gè)，P=0.036）。然而，前瞻性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)并未證實(shí)這一結(jié)果，達(dá)到CR的化療療程數(shù)在對照組與診刮組分別是（4.4±2.2）個(gè)和（3.8±2.3）個(gè)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.14）。總體而言，二次清宮在LR-GTN治療中的作用仍需進(jìn)一步探索。盡管二次清宮在特定情況下有其應(yīng)用價(jià)值（如在陰道流血或影像學(xué)提示高度懷疑葡萄胎殘留時(shí)），但常規(guī)的二次刮宮不作為推薦。在某些病灶局限于子宮的患者中，二次清宮可能降低化療的概率，但目前尚不清楚哪些患者可以從二次清宮中獲益。因此，對于LR-GTN患者的二次清宮，應(yīng)綜合考慮個(gè)體情況和臨床指征，以確保治療的有效性和安全性。推薦意見：二次清宮不作為常規(guī)治療，但在以下特定情況下建議考慮：（1）出現(xiàn)陰道流血且影像學(xué)檢查顯示葡萄胎殘留時(shí)，推薦進(jìn)行二次清宮以清除殘留組織并降低惡變風(fēng)險(xiǎn)。（2）對于病灶局限于宮腔的患者，二次清宮可以減少化療的必要性和療程數(shù)。但二次清宮存在手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，如出血和感染，手術(shù)前需充分評估患者情況。3.1.2子宮切除由于化療的有效性和患者大多較年輕，子宮切除術(shù)在GTN治療中的作用有限。然而，在某些情況下，子宮切除術(shù)仍是治療的重要組成部分。對于LRGTN，子宮切除術(shù)通常適用于以下情況：子宮急診出血需要緊急處理時(shí)，存在子宮內(nèi)耐藥病灶，以及在某些情況下作為一線治療（primarydefinitivetreatment）的選擇。子宮急診出血是子宮切除術(shù)的一個(gè)重要指征?；仡櫺匝芯匡@示，在接受子宮切除的患者中，7%~21.1%是由于急診出血。如果病變局限于子宮，80%的患者可以通過手術(shù)治愈；然而，如果已經(jīng)存在其他部位的轉(zhuǎn)移，僅有25%的患者可以通過單純手術(shù)治愈，其余患者均需要術(shù)后補(bǔ)充化療等治療。如果考慮存在子宮耐藥病灶，子宮病灶切除或者子宮切除術(shù)也是化療以外有效的治療措施。對于以上兩種情況，如果沒有其他部位的轉(zhuǎn)移，子宮切除可以減小化療藥物的累計(jì)劑量。部分研究推薦將子宮切除術(shù)作為LR-GTN的一線治療選擇，這源于對化療副反應(yīng)、早絕經(jīng)或第二腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的顧慮。來自法國的一項(xiàng)回顧性研究納入了72例病灶局限于子宮的患者，結(jié)果顯示82.4%的患者術(shù)后不需要后續(xù)化療（61/72）。需要補(bǔ)充化療的危險(xiǎn)因素包括FIGO預(yù)后評分5~6分（exactOR=8.961，95%CI1.60~64.96），病理診斷為絨癌（exactOR=14.295，95%CI1.78~138.13）。荷蘭的回顧性研究表明，當(dāng)病癥局限于子宮時(shí)，子宮切除作為一線治療可以使47.8%（11/23）的患者CR。進(jìn)一步的研究應(yīng)致力于明確哪些患者能從子宮切除術(shù)中獲益，來優(yōu)化LR-GTN的治療策略。與此同時(shí)，所有接受子宮切除術(shù)的患者在術(shù)后仍需密切監(jiān)測血清β-hCG水平，以確保早期發(fā)現(xiàn)和處理可能的復(fù)發(fā)。推薦意見：對于LR-GTN患者，子宮切除術(shù)在特定情況下推薦使用。主要手術(shù)指征包括子宮急診出血和存在子宮耐藥病灶。作為一線治療時(shí)，子宮切除術(shù)在無其他部位轉(zhuǎn)移的患者中可減小化療需求。存在其他部位轉(zhuǎn)移的LR-GTN患者，不推薦子宮切除術(shù)作為一線治療方式。3.2LR-GTN的免疫治療在GTN中，免疫治療或免疫治療聯(lián)合化療主要用于高危、復(fù)發(fā)耐藥患者。對于LR-GTN患者，目前僅在TROPHIMMUNPhaseⅡ期臨床研究的隊(duì)列A中報(bào)道了免疫治療的應(yīng)用。該研究中，15例MTX治療耐藥的LR-GTN患者接受了Avelumab治療，結(jié)果顯示53.3%（8/15）的患者在平均9個(gè)療程用藥后達(dá)到β-hCG正常。對于Avelumab無效的患者，42.3%的患者給予Act-D，57.1%給予聯(lián)合化療后β-hCG降至正常?？傮w而言，Avelumab作為二線治療的有效率低于Act-D（72%）的療效。推薦意見：對于LR-GTN患者，目前尚不推薦免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為單藥化療失敗后的二線治療。4低危妊娠妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤化療后的隨訪GTN患者在接受化療后，隨訪是確保治療效果和早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的重要步驟。LR-GTN患者化療后的隨訪方案應(yīng)包括以下幾個(gè)方面。4.1血清β-hCG水平監(jiān)測化療結(jié)束后，患者需要每周監(jiān)測血清β-hCG水平直至其恢復(fù)正常，通常需要連續(xù)監(jiān)測3次以上以確認(rèn)CR。在此之后，建議每個(gè)月監(jiān)測1次，持續(xù)至1年，隨后每3~6個(gè)月監(jiān)測1次，至3年；每6個(gè)月1次，至5年。4.2臨床檢查化療結(jié)束后，應(yīng)進(jìn)行全面的臨床檢查，包括盆腔檢查、超聲檢查以及其他影像學(xué)檢查（如胸部X線或CT掃描），以評估疾病的緩解情況。4.3生活方式和健康管理鼓勵(lì)患者養(yǎng)成健康的生活方式，包括均衡飲食、適度鍛煉和避免吸煙等。對于有生育需求者，需提供專業(yè)的生育咨詢，評估其生育能力和計(jì)劃。4.4復(fù)發(fā)處理在隨訪過程中，如果發(fā)現(xiàn)血清β-hCG水平升高或出現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象，需除外再次妊娠后，及時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查評估，確定是否為復(fù)發(fā)；再根據(jù)復(fù)發(fā)的具體情況，制定相應(yīng)的治療方案，包括化療、手術(shù)治療或免疫治療等。推薦意見：LR-GTN患者在化療后的隨訪是確保治療成功和早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的關(guān)鍵步驟。應(yīng)定期監(jiān)測血清β-hCG水平、進(jìn)行臨床檢查、提供健康教育和心理支持、指導(dǎo)生活方式以及早期干預(yù)復(fù)發(fā)。5生育力保護(hù)及再次妊娠化療藥物的生殖系統(tǒng)毒性多樣，取決于化療藥物的種類和患者的年齡。對于低危患者而言，單藥化療對卵巢功能的影響多數(shù)是短暫的。Act-D是一種抗生素，回顧性研究觀察到，患者在Act-D用藥期間出現(xiàn)暫時(shí)性抗米勒管激素（AMH）水平的降低，停化療1~3個(gè)月后可以部分恢復(fù)。AMH恢復(fù)的影響因素主要是年齡，與化療療程數(shù)無關(guān)。Act-D導(dǎo)致閉經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)極低。MTX是一種葉酸拮抗劑，美國臨床腫瘤學(xué)會指南將MTX歸類為極低（＜20%）或無風(fēng)險(xiǎn)誘導(dǎo)女性永久性閉經(jīng)。MTX對卵巢儲備功能也沒有影響，治療后生殖結(jié)局與健康女性相似。盡管GTN繼發(fā)于妊娠，但不是所有的患者都有再次妊娠的意愿，因而對于再次妊娠率的報(bào)道數(shù)據(jù)差距較大，取決于不同研究的基數(shù)。有研究顯示，57.1%~86%的患者可再次妊娠。對于妊娠時(shí)機(jī)的回顧性研究顯示，治療后6個(gè)月內(nèi)妊娠的自然流產(chǎn)率比6個(gè)月以后再妊娠增加11倍，比1年后妊娠高23倍。圍產(chǎn)結(jié)局（如早產(chǎn)、死產(chǎn)、胎兒畸形等）與正常人群相比沒有差異。因此，對于LR-GTN患者，建議化療結(jié)束后避孕1年。推薦意見：化療結(jié)束后，建議定期監(jiān)測血清β-hCG水平，β-hCG持續(xù)正常12個(gè)月后可考慮再次妊娠。在計(jì)劃再次妊娠前，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的孕前咨詢，包括病史、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估和遺傳咨詢等。在再次妊娠期間，需密切監(jiān)測血清β-hCG水平和胎兒發(fā)育情況。6結(jié)語本共識的制定旨在為臨床醫(yī)生提供LR-GTN診治臨床研究依據(jù)和規(guī)范建議。在診斷方面，通過FIGO/世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)后評分系統(tǒng)，可以有效識別和分層LR-GTN患者。在治療方面，推薦使用Act-D和MTX作為主要的單藥化療藥物。對于預(yù)后評分5~6分或病理診斷絨癌的患者，可直接選擇聯(lián)合化療。對于單藥化療耐藥的患者，可根據(jù)其β-hCG水平和病理類型選擇合適的聯(lián)合化療方案。手術(shù)治療在特定情況下（如急診子宮出血、存在子宮耐藥病灶和作為病變局限于子宮患者的一線治療選擇）仍然是重要的治療手段。二次清宮在陰道流血或影像學(xué)高度懷疑葡萄胎殘留時(shí)有其應(yīng)用價(jià)值。對于化療后的隨訪，定期監(jiān)測血清β-hCG水平、進(jìn)行臨床檢查以及提供健康教育和心理支持是確保治療效果和早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。生育力保護(hù)和再次妊娠是LR-GTN患者治療后的重要考量。建議在化療結(jié)束后，血清β-hCG水平恢復(fù)正常并持續(xù)穩(wěn)定12個(gè)月后再考慮妊娠。2024年10月09日
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王星然主治醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 婦科 如果有殘留“病灶”的患者全部去做手術(shù)把病灶切除，那么將有至少90%的人“白挨一刀”！考慮到手術(shù)的創(chuàng)傷、風(fēng)險(xiǎn)及其對肺功能的影響等因素，這樣的手術(shù)，誰愿意做呢？特別提醒：1.本文所說的GTN不包括胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（PSTT）和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（ETT）。2.本文的結(jié)論適用于絕大多數(shù)初始治療GTN患者。對于病情特殊的患者，由于證據(jù)不足，醫(yī)生的個(gè)體化治療意見可能與本文結(jié)論有出入，此時(shí)不可盲目套用本文結(jié)論，而建議與主治醫(yī)師充分溝通，探討利弊。肺轉(zhuǎn)移在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（GTN）中十分常見。不少患者在化療后復(fù)查肺CT的時(shí)候都會發(fā)現(xiàn)肺部的病灶并未完全消失，而此時(shí)醫(yī)生卻不建議進(jìn)行進(jìn)一步的治療，這是為什么呢？今天我們就來討論一下這個(gè)問題。肺轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞通過血液循環(huán)到達(dá)肺部的結(jié)果，這種轉(zhuǎn)移途徑醫(yī)學(xué)上稱之為“血行轉(zhuǎn)移”。GTN幾乎是婦科腫瘤中最容易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移的腫瘤。而這種特點(diǎn)是由胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的生物學(xué)行為決定的。GTN起源于胎盤的滋養(yǎng)細(xì)胞。眾所周知，胎盤是胎兒從母親血液中獲取營養(yǎng)、交換代謝產(chǎn)物的器官。而胎盤的這種功能主要是由滋養(yǎng)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。在妊娠后，滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕子宮的蛻膜、肌層和動(dòng)脈，進(jìn)而建立胎盤和母體營養(yǎng)及代謝產(chǎn)物交換的渠道。這一生物學(xué)行為使得滋養(yǎng)細(xì)胞十分容易進(jìn)入母體的血液循環(huán)。事實(shí)上，在正常孕婦的外周血中，也可以檢測到滋養(yǎng)細(xì)胞的成分。只不過在生理性妊娠中，滋養(yǎng)細(xì)胞的生物學(xué)行為是受到精密調(diào)控的，因此這些細(xì)胞即便進(jìn)入母體血液循環(huán)中，也不會“惹是生非”。而在GTN中，這些細(xì)胞“搖身一變”成為腫瘤細(xì)胞，擁有了更強(qiáng)大的侵蝕和存活能力，因而在子宮以外的部位“定居”并進(jìn)一步“繁衍生息”，此即GTN的轉(zhuǎn)移。肺是GTN最容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位。肺轉(zhuǎn)移可發(fā)生在約50～70％的GTN病例中，甚至在一些患者中，肺轉(zhuǎn)移灶是唯一的病灶（即包括子宮在內(nèi)，其他部位均無病灶）。在化療結(jié)束后，多達(dá)30-40％的GTN肺轉(zhuǎn)移患者仍可在胸部CT掃描中看到肺部的殘留“病灶”。許多醫(yī)生和患者都會擔(dān)心殘留“病灶”會增加疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。但是，多項(xiàng)研究均一致地表明，這種肺部殘留“病灶”并不會增加GTN復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。例如，英國CharingCross滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心回顧分析了99例III期（即有肺轉(zhuǎn)移而無其他部位轉(zhuǎn)移）GTN患者，其中40.4%的患者在化療結(jié)束6周后的影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)肺部有殘留“病灶”。在治療結(jié)束5年后的隨訪中，絕大多數(shù)患者都未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，且有殘留“病灶”和沒有殘留“病灶”的患者的復(fù)發(fā)率無明顯差異（5年無復(fù)發(fā)生存率：有殘留“病灶”者為91.2%，無殘留“病灶”者為94.9%）。這里再為大家提供一個(gè)數(shù)字：98%的GTN復(fù)發(fā)發(fā)生在治療結(jié)束后的5年內(nèi)，因此如果治療結(jié)束后5年內(nèi)未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，在接下來的時(shí)間中復(fù)發(fā)的幾率更是微乎其微。如果說上面的內(nèi)容專業(yè)術(shù)語較多、難以理解，那么接下來我用更加通俗的語言“翻譯”一下：GTN患者治療后，不管肺部有沒有殘留“病灶”，復(fù)發(fā)率都沒有顯著差別。即便肺部有殘留“病灶”，復(fù)發(fā)率也不超過10%。那么在這樣的前提下，我們做一個(gè)極端的假設(shè)：假如手術(shù)切除殘留“病灶”能夠達(dá)到預(yù)防復(fù)發(fā)的目的，那么從手術(shù)中獲益的患者比例是多少呢？最多10%！也就是說，如果有殘留“病灶”的患者全部去做手術(shù)把病灶切除，那么將有至少90%的人“白挨一刀”！考慮到手術(shù)的創(chuàng)傷、風(fēng)險(xiǎn)及其對肺功能的影響等因素，這樣的手術(shù)，誰愿意做呢？接下來，我們進(jìn)一步來探討下一個(gè)問題：對于肺部有殘留“病灶”、并且復(fù)發(fā)的患者而言，手術(shù)切除殘留“病灶”能有效預(yù)防復(fù)發(fā)嗎？答案是不能！有研究提示，部分患者在治療后手術(shù)切除了殘留“病灶”，僅有少數(shù)患者的病理證實(shí)“病灶”中仍有活性腫瘤細(xì)胞。而術(shù)后，不論病理檢查是否發(fā)現(xiàn)了活性腫瘤細(xì)胞，都有一定比例的患者復(fù)發(fā)。因此，從預(yù)防復(fù)發(fā)的角度講，目前沒有確切的證據(jù)支持手術(shù)切除殘留“病灶”能夠降低GTN的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。那么，我們應(yīng)該如何對待肺部的殘留“病灶”呢？答案是隨訪。隨訪的內(nèi)容主要有兩方面。其一是血hCG的監(jiān)測，因?yàn)閔CG升高是診斷GTN復(fù)發(fā)的必要條件（注：PSTT和ETT除外）。其二是定期復(fù)查影像學(xué)檢查。在化療后的隨訪中，大多數(shù)患者的肺部殘留“病灶”會逐漸縮小（圖1），部分患者的殘留“病灶”大小無明顯變化。然而，不論何種情況，病灶增大是很罕見的。如果一位患者的肺部殘留“病灶”增大而血hCG正常，我們就要警惕這個(gè)病灶是否是其他疾病（如感染或肺原發(fā)腫瘤）導(dǎo)致的。此時(shí)我們可能需要進(jìn)一步檢查加以鑒別。寫在最后的碎碎念：前面論述的是大多數(shù)GTN患者治療結(jié)束后，如血hCG水平正常，無需對肺殘留“病灶”做進(jìn)一步治療。但對于特殊患者而言（如復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者），目前尚無充分的證據(jù)指導(dǎo)治療，因此這些患者可能更加需要個(gè)體化的治療。這種情況下，應(yīng)該具體問題具體分析，萬不可盲目套用本文的結(jié)論。此外，我在臨床上也遇到過個(gè)別GTN合并肺癌的患者。盡管十分罕見，但如果臨床醫(yī)生懷疑肺部結(jié)節(jié)的性質(zhì)，必要的時(shí)候還是應(yīng)該進(jìn)一步診治的。參考文獻(xiàn)：1.PowlesT,SavageP,ShortD,YoungA,PappinC,SecklMJ.Residuallunglesionsaftercompletionofchemotherapyforgestationaltrophoblasticneoplasia:shouldweoperate?BrJCancer.2006Jan16;94(1):51-4.doi:10.1038/sj.bjc.6602899.PMID:16404359;PMCID:PMC2361065.2.Bouchard-FortierG,GhoraniE,ShortD,AguiarX,HarveyR,UnsworthN,KaurB,SarwarN,SecklMJ.Followingchemotherapyforgestationaltrophoblasticneoplasia,doresiduallunglesionsincreasetheriskofrelapse?GynecolOncol.2020Sep;158(3):698-701.doi:10.1016/j.ygyno.2020.06.483.Epub2020Jul9.PMID:32654764.3.LiX,YangB,ChenJ,ZhangY,SunQ,AiJ,LiK.DotheResidualLungLesionsThreatenGestationalTrophoblasticNeoplasiaPatients?IntJGynecolCancer.2018Sep;28(7):1410-1417.doi:10.1097/IGC.0000000000001311.PMID:30142125.4.WangW,KongY,LiY,WanX,FengF,RenT,ZhaoJ,XiangY,YangJ.Pulmonaryresectionofresiduallesionsofpulmonarymetastasisfromgestationaltrophoblasticneoplasia.IntJGynecolCancer.2023Sep4;33(9):1376-1382.doi:10.1136/ijgc-2023-004375.PMID:37524495;PMCID:PMC10511965.2023年09月24日619
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李燦宇主任醫(yī)師 鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 婦科 一、定義妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病（gestationaltrophoblasticdisease，GTD）是一組來源于胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的疾病，包括良性的葡萄胎及惡性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病等。葡萄胎是以胚胎發(fā)育異常、胎盤絨毛水腫增大伴滋養(yǎng)細(xì)胞增生為特征的異常妊娠,形如葡萄，亦稱水泡狀胎塊（HM），是GTD中最常見的類型[1]。葡萄胎包括完全性葡萄胎（completehydatidiformmole，CHM）、部分性葡萄胎（partialhydatidiformmole，PHM）和侵蝕性葡萄胎/轉(zhuǎn)移性葡萄胎。臨床上仍將侵蝕性葡萄胎歸類于惡性腫瘤，與絨癌，胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（placentalsitetrophoblastictumor,PSTT），上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（epithelioidtrophoblastictumor，ETT）合稱為妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（GTN）。EOTTD和NCCN在2020年的指南中首次提出將部分性葡萄胎、完全性葡萄胎列為癌前病變[1][2]。葡萄胎在我國及亞洲一些地區(qū)較常見，發(fā)病率高達(dá)2/1000次妊娠，歐洲和北美發(fā)病率通常小于1/1000次妊娠。表1完全性葡萄胎與部分性葡萄胎的區(qū)別二、臨床表現(xiàn)最常見的表現(xiàn)是陰道不規(guī)則流血，約占臨床表現(xiàn)的60%。少見的表現(xiàn)包括妊娠劇吐、子宮過度增大、甲亢、早發(fā)型子癇前期和因卵巢黃素化囊腫引起的腹脹，極少數(shù)可出現(xiàn)因肺部或腦部轉(zhuǎn)移病灶引起的咯血或癲癇發(fā)作[3]。三、診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)停經(jīng)后不規(guī)則陰道出血、子宮異常增大變軟等臨床表現(xiàn)及輔助檢查可基本確診葡萄胎。組織學(xué)診斷是葡萄胎最重要和最終的診斷依據(jù)。1.輔助檢查：①.血清hCG測定葡萄胎因滋養(yǎng)細(xì)胞增生，血清中hCG濃度大大高于正常妊娠時(shí)相應(yīng)月份值，在停經(jīng)8-10周以后繼續(xù)持續(xù)上升，約45%的完全性葡萄胎患者的血清hCG水平大于10萬U/L，最高可達(dá)240萬U/L。如果hCG升高而影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)疾病證據(jù)，考慮可能存在LH交叉反應(yīng)、垂體分泌的hCG或幻影hCG。此時(shí)需要采用連續(xù)稀釋法或比較血清和尿液hCG，以鑒別幻影hCG[2]。②超聲檢查推薦經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查，有助于鑒別葡萄胎、多胎妊娠或胎兒畸形[4]。完全性葡萄胎表現(xiàn)為子宮大于相應(yīng)孕周，無妊娠囊或胎心搏動(dòng)，宮腔內(nèi)充滿“落雪狀”或“蜂窩狀”圖像。部分性葡萄胎可在胎盤局部出現(xiàn)異常征象，有時(shí)還可見胎兒或羊膜囊，但通?；?。此外，還可測到雙側(cè)或一側(cè)卵巢囊腫。③其他檢查當(dāng)超聲檢查無法確診時(shí)，可行MRI及CT等影像學(xué)檢查排除轉(zhuǎn)移，同時(shí)為隨訪奠定基礎(chǔ)。X線主要用于肺部檢查，是發(fā)現(xiàn)葡萄胎肺轉(zhuǎn)移首選的檢查方法。2.組織學(xué)診斷葡萄胎每次清宮的刮出物必須全部送組織學(xué)檢查。一方面有助于證實(shí)良性、非侵蝕性葡萄胎的診斷；另一方面可分流出進(jìn)展為葡萄胎后GTN的低?；颊?，使其避免接受不必要的預(yù)防性化療[2]。染色體核型檢查和免疫組織化學(xué)P57Kip2有助于完全性和部分性葡萄胎的鑒別診斷。完全性葡萄胎的染色體核型為二倍體，P57Kip2核染色陰性；部分性葡萄胎通常為三倍體，P57Kip2核染色陽性；3.鑒別診斷：應(yīng)與流產(chǎn)、雙胎妊娠、羊水過多、子宮肌瘤合并妊娠相鑒別。由于在自然流產(chǎn)時(shí)難以識別是否為GTD，推薦：①自然流產(chǎn)者通過藥物或手術(shù)處理得到的所有組織均應(yīng)送病理檢查。②如組織物未送病理檢查，則應(yīng)在自然流產(chǎn)后3周行妊娠試驗(yàn)。如妊娠試驗(yàn)仍陽性，則應(yīng)隨訪血hCG水平以確保其處于下降趨勢。如血hCG未下降，則應(yīng)行超聲檢查以便進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)妊娠組織，此時(shí)獲得的所有組織物均應(yīng)送病理檢查。在清宮前未能發(fā)現(xiàn)的GTD發(fā)生率約2.7%[3]。四、治療方法治療原則：葡萄胎的診斷一經(jīng)確定后，應(yīng)即刻予以清除。大多數(shù)葡萄胎可經(jīng)清宮治愈。清除葡萄胎時(shí)應(yīng)注意預(yù)防出血過多、子宮穿孔及感染，并應(yīng)盡可能減少以后惡變的機(jī)會。治療方案：治療前可根據(jù)患者有無生育需求選擇：（1）負(fù)壓吸宮和刮宮術(shù)（2）全子宮雙側(cè)輸卵管切除術(shù)1.B超引導(dǎo)下清宮術(shù)對于有生育要求的患者優(yōu)先推薦清宮術(shù)，不推薦藥物流產(chǎn)。由于葡萄胎子宮大而軟，易發(fā)生子宮穿孔，故采用吸宮術(shù)而不用刮宮術(shù)。吸宮術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是操作快，出血少。如無吸宮條件時(shí)，仍可行刮宮術(shù)。對于完全性葡萄胎而言，要避免使用任何藥物行清宮術(shù)，使用藥物清宮會增加清宮后GTN的風(fēng)險(xiǎn)。對于部分性葡萄胎，當(dāng)胎兒過大影響吸刮術(shù)的使用時(shí)，可以選擇藥物引產(chǎn)。2.子宮切除術(shù)對于年齡超過40歲、無生育要求、有惡變傾向、hCG效價(jià)異常增高，可手術(shù)切除子宮，保留兩側(cè)卵巢。有研究顯示，子宮切除術(shù)后仍有13%的患者可進(jìn)展為GTN[5]。因此，全子宮切除術(shù)并不作為葡萄胎患者常規(guī)選擇，且術(shù)后仍需要進(jìn)行規(guī)范地監(jiān)測[6]。3.手術(shù)注意事項(xiàng)：術(shù)前做好充分準(zhǔn)備。①充分?jǐn)U張宮頸，術(shù)前用物理方法或前列腺素促進(jìn)宮頸成熟不會增加進(jìn)展為GTN的風(fēng)險(xiǎn)[7]。②盡量選用大號吸管，以免葡萄胎組織堵塞吸管而影響操作，如遇葡萄胎組織堵塞吸頭，可迅速用卵圓鉗鉗夾，基本吸凈后再用刮匙沿宮壁輕刮2~3周。③在清宮結(jié)束前不推薦使用縮宮素輸注。如果術(shù)中出血多，可給予縮宮素10U靜脈滴注?？s宮素應(yīng)在宮口已擴(kuò)大、開始吸宮后使用，避免因?qū)m口未開時(shí)子宮收縮，滋養(yǎng)細(xì)胞經(jīng)擠壓后由靜脈系統(tǒng)擴(kuò)散。④對于Rh陰性血型患者，在清宮術(shù)后可預(yù)防性應(yīng)用抗D免疫球蛋白。4.二次清宮：目前主張對子宮大?。既焉?2周者，爭取1次清凈。若高度懷疑葡萄胎組織殘留則必須再次清宮。當(dāng)清宮后臨床疑似GTN時(shí)，也可進(jìn)行再次清宮。一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示[8]，這類患者行2次清宮術(shù)后有40%可以避免化療，且手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率低。5.并發(fā)癥處理：①黃素化囊腫：葡萄胎清除后大多數(shù)黃素化囊腫能自然消退，無需處理。若發(fā)生囊腫扭轉(zhuǎn)，需及時(shí)手術(shù)探查。黃素囊腫可貯藏大量hCG，故血和尿hCG消失比一般患者慢。②子宮穿孔：若吸宮開始不久發(fā)現(xiàn)子宮穿孔，立即停止操作，同時(shí)行腹腔鏡或開腹探查。若在葡萄胎已基本吸凈后發(fā)生子宮穿孔，停止操作后嚴(yán)密觀察。③葡萄胎合并妊高征：積極對癥治療，待病情平穩(wěn)后予以清宮。但也不宜多等，因不清除葡萄胎，妊高征也難以控制。6.預(yù)防性化療對高危患者可行預(yù)防性化療，高危因素有：①年齡>40歲；②hCG＞10萬U/L；③子宮體積明顯大于停經(jīng)月份；④黃素化囊腫直徑大于6cm；⑤重復(fù)性葡萄胎者；⑥無條件隨訪者。預(yù)防性化療以單藥方案為宜，可選用甲氨蝶呤MTX、放射菌素-D，用量應(yīng)同治療滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的用藥量，不可減量?；煴M可能在清宮前3天開始，用1～2個(gè)療程，β-hCG恢復(fù)正常后不再需要鞏固化療。化療后1年內(nèi)應(yīng)避免過度紫外線暴露，以預(yù)防化療后紫外線引起的皮膚毒性[9]。五、隨訪大多數(shù)葡萄胎可經(jīng)清宮治愈，完全性葡萄胎后進(jìn)展為需要化療的GTN的總體風(fēng)險(xiǎn)為13%～16%，部分性葡萄胎為0.5%～1.0%。發(fā)生妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的標(biāo)志是hCG不降低或進(jìn)一步升高。隨訪：隨訪極為重要，規(guī)律的隨訪能早期發(fā)現(xiàn)GTN，及時(shí)采用化療。正常情況下，葡萄胎排空后，血清hCG穩(wěn)定下降。若葡萄胎排空后hCG持續(xù)異常要考慮妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。不同指南推薦復(fù)查hCG時(shí)間略有不同。①我國2021年指南：葡萄胎排出后，應(yīng)每周檢測血hCG或β-hCG，滴度應(yīng)呈對數(shù)下降，一般在8~12周恢復(fù)正常。正常后繼續(xù)隨訪血β-hCG3~4次，之后每個(gè)月監(jiān)測血β-hCG1次，至少持續(xù)6個(gè)月[10]②NCCN2022年第1版指南：治療后每1～2周行hCG檢測直到正常，連續(xù)3次正常后，每3個(gè)月1次，共6個(gè)月[2]。③RCOG2020年指南：對于完全性葡萄胎患者，若hCG在妊娠事件后56d內(nèi)恢復(fù)正常，則從清宮后開始隨訪6個(gè)月；若hCG在妊娠事件后56d仍未恢復(fù)正常，則從hCG恢復(fù)正常的時(shí)間開始隨訪6個(gè)月。對于部分性葡萄胎患者，若hCG2次測定均正常，且至少間隔4周，則結(jié)束隨訪[3]。隨診應(yīng)特別注意血尿hCG變化，如果hCG水平處于平臺或上升，則按持續(xù)性葡萄胎后GTN處理。同時(shí)還應(yīng)行婦科檢查了解子宮復(fù)舊情況，注意有無陰道異常流血、咯血及其他轉(zhuǎn)移灶癥狀。并行盆腔B超、胸部X線片或CT檢查。避孕與妊娠：葡萄胎患者在隨訪期間應(yīng)進(jìn)行可靠避孕，一般為6個(gè)月；化療結(jié)束后避孕1年。NCCN建議采用全身激素避孕（首選口服避孕藥），可以抑制內(nèi)源性LH和FSH。不建議選用宮內(nèi)節(jié)育器[11]，以免穿孔或混淆子宮出血的原因。隨訪不足6個(gè)月發(fā)生意外懷孕者，只要孕前β-hCG已恢復(fù)正常，也無需終止妊娠。但是要在妊娠早期應(yīng)定期到醫(yī)院進(jìn)行B超檢查和hCG測定，了解妊娠是否正常，產(chǎn)后也需要hCG隨訪至正常。對于未接受化療的葡萄胎患者，在隨后的妊娠事件后無需隨訪hCG。一旦患者h(yuǎn)CG水平恢復(fù)正常，外源性雌激素和其他生育藥物可能可以應(yīng)用。六、特殊情況1.雙胎之一合并葡萄胎：完全性葡萄胎與正常胎兒共存（completehydatidiformmolewithco-existingfetus，CHMCF)是一種罕見情況，發(fā)生率為1/100000~1/22000次妊娠，細(xì)胞遺傳學(xué)分析對于診斷CHMCF至關(guān)重要。當(dāng)無法鑒別CHMCF或單胎部分性葡萄胎時(shí)，應(yīng)考慮行侵入性產(chǎn)前診斷檢查胎兒染色體核型。CHMCF患者是否繼續(xù)妊娠應(yīng)強(qiáng)調(diào)遵循個(gè)體化處理的原則。對于有強(qiáng)烈繼續(xù)妊娠的患者,應(yīng)充分告知其風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期間應(yīng)加強(qiáng)子癇前期和母胎的健康監(jiān)測。如患者要求終止妊娠，或者共存的胎兒死亡，這種情況下胎兒部分的大小決定了行吸刮術(shù)還是行藥物清宮。終止妊娠時(shí)，建議對胎盤行組織學(xué)檢查，終止妊娠后還應(yīng)密切隨訪血β-hCG水平。2.異位葡萄胎妊娠：較罕見，癥狀和體征與其他類型的異位妊娠相同，處理與異位妊娠相同。早期完全性異位葡萄胎妊娠的組織病理學(xué)特征與絨毛膜癌極其相似，容易混淆。參考文獻(xiàn)：[1]LokC，TrommelNV，MassugeL，etal.PracticalclinicalguidelinesoftheEOTTDfortreatmentandreferralofgestationaltrophoblasticdisease［J］．EuropJCancer，2020，130:228-240．[2]王麗娟,林海雪,林仲秋.《2022NCCN妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤臨床實(shí)踐指南（第1版）》解讀[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2022,38(01):78-84.[3]王麗娟,林海雪,林仲秋.《2020年RCOG妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病管理指南》解讀[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2021,37(02):198-204.[4]妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病診斷與治療指南[J].中國癌癥雜志,2021,31(06):520-532[5]］ZhaoP，LuYC，HuangW，etal．Totalhysterectomyversusuterineevacuationforpreventingpost-molargestationaltrophoblasticneoplasiainpatientswhoareatleast40yearsold:asystematicreviewandmeta-analysis［J］．BMCCancer，2019，19(1):13－21[6]王麗娟,林仲秋.妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病FIGO腫瘤報(bào)告(2018年)更新與NCCN(2019)指南的異同與分析[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2019,35(06):424-428.[7]FLAMF,LUNDSTR?MV,PETTERSSONF.Medicalinductionpriortosurgicalevacuationofhydatidiformmole:isthereagreaterriskofpersistenttrophoblasticdisease?［J］.EurJObstetGynecolReprodBiol,1991,42(1):57-60.[8]OSBORNERJ,FILIACIVL,SCHINKJC,etal.Secondcurettageforlow-risknonmetastaticgestationaltrophoblasticneoplasia［J］.ObstetGynecol,2016,128(3):535-542.[9]李娟清,楊建華,石一復(fù).近年GTD/GTN診治在EOTTD、NCCN和FIGO指南中的異同[J].中國計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科,2021,13(01):24-27.[10]SEBIRENJ,FOSKETTM,SHORTD,etal.Shorteneddurationofhumanchorionicgonadotrophinsurveillancefollowingcompleteorpartialhydatidiformmole:evidenceforrevisedprotocolofaUKregionaltrophoblasticdiseaseunit［J］.BJOG,2007,114(6):760-762.[11]SHENYM,WANXY,XIEX.Ametastaticinvasivemolearisingfromiatrogenicuterusperforation［J］.BMCCancer,2017,17(1):876.2022年02月06日1414
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張立鳳副主任醫(yī)師 濟(jì)南市人民醫(yī)院 婦科 前幾天門診發(fā)現(xiàn)一例葡萄胎清宮術(shù)后的病人，現(xiàn)術(shù)后2個(gè)多月，因陰道不規(guī)則流血就診，追述病史：葡萄胎清宮術(shù)后已做了6次血HCG的隨訪，第六次血HCG正常了，就不隨訪查HCG了，也拒絕本次就診的血HCG檢查，心中感痛惜和無奈，寫下此科普。患者清宮術(shù)后必須嚴(yán)格隨訪，以便盡早發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，并得到及時(shí)的處理。 故葡萄胎術(shù)后的隨訪是非常重要的。隨訪應(yīng)包括以下內(nèi)容:1.定期 hCG 測定,葡萄胎清宮后每周一次,直至連續(xù)3 次陰性。2.連續(xù)3次陰性以后每個(gè)月一次，共6個(gè)月。3.然后再每2個(gè)月一次共6個(gè)月，自第一次陰性后共計(jì)一年。 4．葡萄胎患者隨訪期間應(yīng)可靠避孕，推薦避孕套避孕。一般不選擇宮內(nèi)節(jié)育器。每次隨訪時(shí)除必須做HCG定量測定外，應(yīng)注意月經(jīng)是否規(guī)律，有無異常陰道流血、有無咳嗽、咯血及其轉(zhuǎn)移癥狀，并做婦科檢查，必要時(shí)做B超檢查，胸部X線攝像或CT檢查等。2020年12月02日1744
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2020年09月16日1194
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孫小麗主任醫(yī)師 廣東省婦幼保健院 婦科 楊女士懷上二胎已經(jīng)2個(gè)月了，第一胎順順利利，第二胎在家測了驗(yàn)孕試紙陽性，就一直懶得去醫(yī)院檢查。這兩天開始有點(diǎn)陰道流血，來醫(yī)院一查，超聲報(bào)告上寫著“懷疑葡萄胎”。這可嚇壞了楊女士，怎么懷孕還和葡萄有關(guān)，明明自己懷孕期間沒吃過葡萄啊！廣東省婦幼保健院婦科孫小麗其實(shí)葡萄胎是個(gè)形象的名稱，是因?yàn)閼言械慕q毛組織形成大小不一的水泡，水泡間借蒂相連成串，形如葡萄而名之，也稱為水泡狀胎塊。相傳我國在三千多年前的歷史上已有婦女生子六百之說，當(dāng)時(shí)稱為“奇胎”或“水泡狀鬼胎”。 1.葡萄胎是惡性腫瘤嗎？葡萄胎是一種良性疾病，一般分為完全性葡萄胎和部分性葡萄胎，多數(shù)可通過清宮治愈。2.為什么會發(fā)生葡萄胎？現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的深入研究發(fā)現(xiàn)，葡萄胎主要是由于受精卵染色體異常，即父親來源的基因物質(zhì)多余，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞（日后形成絨毛的細(xì)胞）瘋長產(chǎn)生“水泡“樣的組織。正常情況下，受精卵染色體為46條，23條染色體來源于父親（父系），23條染色體來源于母親（母系）。一般的完全性葡萄胎染色體數(shù)量和正常人是一樣，都是46條，但這46條染色體基因都是來源于父系；部分性葡萄胎染色體比正常人多，是69條，其中46條染色體基因來源于父系，另外23條染色體基因來源于母系。至于受精卵為什么發(fā)現(xiàn)染色體異常，確切的原因還不清楚，40歲婦女懷孕風(fēng)險(xiǎn)增加，營養(yǎng)狀況和經(jīng)濟(jì)狀況也可能有一定的相關(guān)性。3. 怎樣才能發(fā)現(xiàn)葡萄胎呢？ 懷孕時(shí)間較短的葡萄胎可能表現(xiàn)為停經(jīng)后陰道流血和腹痛，而懷孕周數(shù)較大的葡萄胎可能出現(xiàn)甲亢，血壓高，子宮太大，卵巢囊腫等。由于孕檢普及，現(xiàn)在醫(yī)學(xué)條件下一般能及早診斷葡萄胎。超聲下完全性葡萄胎的水泡呈“蜂窩狀”改變或“落雪征”，多數(shù)患者的血HCG值比正常妊娠高。而部分性葡萄胎的水泡不明顯，HCG值升高不明顯，和普通的胚胎不發(fā)育相似，容易漏診，需要通過病理檢測。4. 葡萄胎該怎樣治療？治療是及時(shí)清宮手術(shù)，將宮腔內(nèi)的妊娠組織清除。當(dāng)子宮較大時(shí)，有時(shí)可能需要多次清宮。因?yàn)槠咸烟サ淖訉m較大且軟，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)比常規(guī)人流大。5. 為什么醫(yī)生說葡萄胎很嚴(yán)重？不是清宮就能清掉了嗎？之所以重視葡萄胎，是因?yàn)橐徊糠制咸烟セ颊呖赡艹霈F(xiàn)清宮后，病變侵犯到子宮，甚至轉(zhuǎn)移，而一旦發(fā)現(xiàn)侵犯和轉(zhuǎn)移，就是惡性腫瘤（即通常說的侵犯性葡萄胎和絨癌），需要化療。清宮后的定期復(fù)查，可及早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤的患者，并且能夠及時(shí)治療。因此，出院后一定要按照醫(yī)生的交代，定期復(fù)查血HCG，并嚴(yán)格避孕6-12個(gè)月。6. 萬一葡萄胎清宮后不幸進(jìn)展呈惡性腫瘤，怎么辦？會有生命危險(xiǎn)嗎？如果出現(xiàn)病變侵犯和進(jìn)展，需要及時(shí)化療（化學(xué)治療），這種腫瘤對化療藥物很敏感，除了少數(shù)患者對化療藥物耐藥復(fù)發(fā)，多數(shù)都可單純通過化療藥來治愈的。溫馨提示： 對于育齡女性，懷疑懷孕后應(yīng)盡早進(jìn)行孕檢，除了本文中提到的葡萄胎，還有宮外孕（懷孕在子宮外），胚胎不發(fā)育等風(fēng)險(xiǎn)，做過剖宮產(chǎn)者，還要留意懷孕是否懷在疤痕處等。對于胚胎發(fā)育不好做清宮時(shí)，需要將清宮組織送去進(jìn)行病理檢查，以區(qū)分有無葡萄胎組織。2020年06月29日3253
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任彤主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 婦科腫瘤中心 完全性葡萄胎與正常胎兒共存（CHMCF）的發(fā)生率為1/100000-1/22000，僅僅靠影像學(xué)檢查很難將CHMCF與部分性葡萄胎（PHM）進(jìn)行鑒別，甚至病理診斷也不完全準(zhǔn)確。事實(shí)上CHMCF是屬于雙胎妊娠，其胎兒核型多為正常，常能維持正常宮內(nèi)發(fā)育。而PHM為單胎妊娠，其胚胎染色體的核型是異常的，雖然有胎兒及胎盤的發(fā)育，但是胎兒不能存活到妊娠中晚期。所以，染色體的核型分析，可以鑒別CHMCF和PHM。 CHMCF患者胎兒能否繼續(xù)妊娠需要考慮多方面因素，需個(gè)體化處理。CHMCF在妊娠過程中，葡萄胎的體積明顯增大，血β-HCG水平迅速上升，葡萄胎惡變可能性打，需要終止妊娠。如果產(chǎn)科方面的并發(fā)癥可以控制，胎兒正常，葡萄胎體積不大，β-HCG水平并非上升很快，可以考慮繼續(xù)妊娠。 實(shí)際上，很大一部分葡萄胎和胎兒共存可以獲得胎兒存活的良好結(jié)局。妊娠最大的障礙在于孕婦發(fā)生了由于腫瘤旁分泌帶來的內(nèi)分泌的紊亂，如妊娠高血壓綜合征，溶血，急性呼吸窘迫綜合征，HELLP等。 總之，對于胎兒和葡萄胎共存，應(yīng)與部分性葡萄胎進(jìn)行鑒別。個(gè)體化處理。2020年05月24日4125
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唐三元主任醫(yī)師 南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院 腫瘤科 良性葡萄胎是由胚胎外層的滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生變性，絨毛水腫形成串狀水泡狀物猶如葡萄，因此而得名。本病在歐美國家發(fā)病率低而亞洲、東南亞各國較多見，我國良性葡萄胎發(fā)病率為285.9/10萬，可發(fā)生于生育年齡的任何時(shí)期，40歲以上的高齡孕婦中發(fā)病率大大增高。有人認(rèn)為，一次葡萄胎后，再次妊娠葡萄胎的發(fā)生機(jī)會較般孕婦高。(一)危險(xiǎn)因素1.胚胎早期死亡胚胎在建立血液循環(huán)以前發(fā)生早期死亡，絨毛受母體滋養(yǎng)而繼續(xù)生存，因絨毛無血管，無法排泄其代謝產(chǎn)物，使絨毛腫脹成葡萄狀。2.染色體異常可能與卵子的退行性變或子宮的內(nèi)環(huán)境不良有關(guān)。3.病毒感染可能因精子被病毒感染引起。4.卵核失衡學(xué)說(即空卵受精)受精時(shí)母卵核染色體失去活性。5.營養(yǎng)學(xué)說可能與營養(yǎng)不良有關(guān)。(二)異常表現(xiàn)1.陰道流血此類患者多于閉經(jīng)2~3個(gè)月開始反復(fù)陰道出血，出血量可多可少，或有或無，反反復(fù)復(fù)。呈咖啡色粘液狀或暗紅色血樣，保胎治療無效。葡萄胎可自行排出，排出之前如大量出血，處理不及時(shí)可使患者休克甚至死亡，排出血液中可見小水泡。2.妊娠嘔吐及妊娠中毒癥由于增生的滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生大量HCG，因此，此類患者嘔吐較正常妊娠重；又因葡萄胎增長迅速，子宮增長快，宮內(nèi)張力大，因此，妊娠中早期即可出現(xiàn)妊娠中毒癥，甚至發(fā)生急性心力衰竭或子癇。3.子宮增長迅速因葡萄胎增長迅速及宮腔內(nèi)出血引起，半數(shù)以上子宮明顯大于停經(jīng)月份。4.卵巢囊腫葡萄胎患者由于大量HCG的刺激引起的雙側(cè)或一側(cè)卵巢呈多發(fā)性囊腫改變，葡萄胎排出后1~3個(gè)月遲則6個(gè)月囊腫自然消失，對以后的卵巢功能無影響。5.咳嗽與咯血表現(xiàn)為咳嗽、咯血或痰中帶血，可能為絨毛的游走性滋養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)移到肺引起。6.甲狀腺功能亢進(jìn)占10%。由于滋養(yǎng)細(xì)胞增生產(chǎn)生大量的絨毛膜促性腺激素和絨毛膜促甲狀腺激素使甲狀腺功能增加，于葡萄胎清除后癥狀迅速消失。(三)相關(guān)檢查1.B超一般在孕10周左右即可診斷，如用陰道探頭，8周即可作出診斷。2.絨毛膜促性腺激素(HCG)的測定當(dāng)血清HCG大于20萬U/L，且持續(xù)時(shí)間較長時(shí)，提示有葡萄胎可能。(四)治療1.清宮一經(jīng)確診，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行清宮。2.全子宮切除術(shù)對40歲以上，子宮增大迅速，有惡變傾向，且無再生育要求者，可行全子宮切除術(shù)。3.預(yù)防性化療適應(yīng)于年齡在40歲以上，子宮明顯大于停經(jīng)月份，尿內(nèi)HCG含量高且持續(xù)時(shí)間長，伴有咯血等惡變傾向者，應(yīng)給予預(yù)防性化療(五)并發(fā)癥及預(yù)防1.大出血應(yīng)及時(shí)檢查，及時(shí)確診，及時(shí)清除葡萄胎。2.穿孔為預(yù)防穿孔，一般在吸宮前由靜脈滴入催產(chǎn)素，使子宮收縮、宮壁變厚。第一次清宮不能過甚，疑有殘存時(shí)，1周后給予第二次清宮。3.感染一般經(jīng)兩三天抗菌治療后再手術(shù)以預(yù)防感染。4.廣泛性肺栓塞因大量水泡進(jìn)入靜脈通過右心進(jìn)入肺動(dòng)脈而引起，甚至可立即致死。5.惡性變占10%~20%。對有惡變傾向者行預(yù)防性化療。(六)康復(fù)1.HCG檢查：葡萄胎患者清宮后，應(yīng)每周檢查血和尿各一次，正常后改每月查血、尿一次，3個(gè)月后改每月查尿一次，以后每半年復(fù)查一次，至少堅(jiān)持2年。2.葡萄胎清除后患者如出現(xiàn)陰道流血或咯血，應(yīng)立即復(fù)查。3.按時(shí)檢查盆腔或攝胸片。4.惡化傾向：葡萄胎清除后3個(gè)月HCG仍高于正常，清宮后開始下降、不久又出現(xiàn)上升。出現(xiàn)上述情況均證明有惡變傾向，應(yīng)及時(shí)接受化療。葡萄胎后惡變多發(fā)生在1年以內(nèi)，但也有10年以上者，妊娠與分娩均不能減少葡萄胎惡變的可能。5懷孕：葡萄胎后應(yīng)避孕1年，如1年內(nèi)懷孕也無須終止妊娠，無須恐懼，此次胚胎一般都正常，但產(chǎn)后應(yīng)隨診。(七)預(yù)防保健1.執(zhí)行優(yōu)生優(yōu)育措施，避免高齡孕產(chǎn)婦。2.少生優(yōu)生，避免多孕。3.懷孕前期注意接受健康保健，保持良好的身心狀態(tài)，膳食營養(yǎng)全面。2020年01月19日1782
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劉娜副主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 婦科 絕大多數(shù)的葡萄胎經(jīng)過人工流產(chǎn)的治療后，進(jìn)行規(guī)律的門診隨訪就可以了，但大約有15-20%的“葡萄胎”是具有惡性腫瘤特征的，可以發(fā)生子宮肌層、肺部、肝臟、腦部等其它器官的轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重者會危及生命，需要化療治療，醫(yī)學(xué)上稱這類葡萄胎為“妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤”。妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的主要診斷依據(jù)是葡萄胎清宮后血清HCG量的變化，如果血HCG不能很快的降到正常，或者下降到一個(gè)水平后不再下降，或下降后再升高的都有可能是妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，但這個(gè)界定需要婦科專業(yè)醫(yī)生，也再次提醒有過葡萄胎的女性嚴(yán)格的門診定期檢查是非常重要的，如果不按照要求進(jìn)行隨訪，可能延誤病情，導(dǎo)致化療周期延長，或需要增加化療藥物的種類，因此帶來不必要的身體損害。2019年11月08日2945
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劉娜副主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 婦科 需要化療治療的“葡萄胎”，大約占葡萄胎總數(shù)的15-20%，需要化療治療的葡萄胎通常醫(yī)學(xué)診斷“妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤”，但此腫瘤大多數(shù)是通過化療就能完全治愈的，不要太擔(dān)心?；熤委熃Y(jié)束后，一定要堅(jiān)持門診復(fù)查：第一次在化療治療后三個(gè)月，然后每6個(gè)月一次至3年。此后每年1次，總隨訪時(shí)間需要2-5年。?；熀?年以上才可以懷孕，此點(diǎn)一定要嚴(yán)格執(zhí)行。這是由于部分化療藥物可能影響寶寶發(fā)育，需要一定的代謝時(shí)間排出身體；其次間隔時(shí)間過短懷孕，萬一體內(nèi)仍有殘留的腫瘤細(xì)胞可能伴隨懷孕導(dǎo)致復(fù)發(fā)。1年后懷孕了也需要嚴(yán)密監(jiān)測。2019年11月08日2080
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