強直性脊柱炎

脊柱關節(jié)炎（SpA）包括多種疾?。簭娭毙约怪?AS)、放射學陰性中軸型脊柱關節(jié)炎(nr-axSpA)、未分化脊柱關節(jié)炎(USpA)、反應性關節(jié)炎，以及可能伴有銀屑病和炎癥性腸病(IBD)的關節(jié)炎和脊柱炎。依據主要受累部位，SpA還可分為中軸型與外周型。平片上可見骶髂關節(jié)異常的中軸型SpA為AS，否則為nr-axSpA。本文將重點討論AS的發(fā)病機制，其中大部分已經明確。其他SpA疾病可能與AS在發(fā)病機制上有密切關聯，尤其是nr-axSpA。SpA包括一系列臨床表現不同、累及多種結構的疾病，發(fā)病機制涉及多種重要因素(圖1)：腸道微生物組、固有樣淋巴細胞與發(fā)病部位所受機械應力之間在特定遺傳背景下的相互作用。中軸型SpA的發(fā)病部位是沿中軸骨分布的肌腱附著點，外周型SpA的發(fā)病部位為外周肌腱附著點和外周關節(jié)。病變部位的主要介質為TNF-α和IL-17。影響最大的遺傳因素是HLA-B27基因，但患者不一定為HLA-B27陽性。研究者面臨著一大難題：韌帶附著于椎體軟骨形成的肌腱附著點會同時發(fā)生看似矛盾的兩種表現。一種是炎癥，有時伴有骨質破壞，即破骨作用；而另一種是催生韌帶骨贅的新骨形成，即成骨作用。病情最嚴重的時候，新骨形成會將整個脊柱變?yōu)榻┯驳摹爸窆?jié)狀”脊柱，即重度AS的特征。全面的SpA發(fā)病機制假說需要解釋炎癥性破骨作用和成骨作用為何同時存在。SpA的臨床試驗評估過多種靶向治療，只有針對某種下列靶點的治療有效：環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)、TNF-α和IL-17A。環(huán)氧合酶：即前列腺素，使用非甾體類抗炎藥抑制COX可有效控制部分SpA患者的病情。這很可能是因為需要COX來合成促炎癥物質。TNF-α和IL-17：TNF本身是由巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等細胞釋放的多效性細胞因子，也是多種炎癥介質的強效誘導物。治療性TNF阻滯劑的靶點為固有免疫應答系統(tǒng)、前列腺素系統(tǒng)、巨噬細胞和核因子活化B細胞κ輕鏈增強子(NF-kB)途徑，以及NF-kB的下游途徑。TNF阻滯劑不會直接激活T輔助細胞(Thelper,Th)1/17通路。阻斷IL-17需要IL-17特異性阻滯劑。IL-17家族有6個成員，即IL-17A到IL-17F。IL-17A的特征最明確，因此IL-17通常是指IL-17A。IL-17A結合受體會激活一系列途徑發(fā)生級聯反應，從而激活轉錄因子NF-kB、AP-1和C/EBP。這會激活編碼多種炎癥細胞因子、趨化因子和金屬蛋白酶的基因。因此與TNF-α一樣，IL-17A也可調節(jié)多種介質，IL-17A還會作用于正反饋環(huán)，以增強自身的合成和效用。研究發(fā)病機制的最終目標是改進治療，因此在探索關鍵致病因素的過程中，臨床試驗發(fā)現針對這三種介質的藥物至少對部分SpA患者有效是一項重大進展。導致SpA的事件并不是呈線性的級聯反應，而是復雜的相互作用網絡，包括：●中軸骨及其肌腱附著點●外周肌腱附著點和關節(jié)●遺傳影響●固有免疫系統(tǒng)，可能還包括適應性免疫系統(tǒng)●腸道這些因素的個體差異很大，所以SpA患者的臨床表現也有很大差異。黏膜病變：有研究者認為腸道微生物組參與了SpA等多種炎性關節(jié)炎的發(fā)病機制，這可能和腸黏膜屏障缺損有關。正常情況下，腸上皮屏障和腸道血管屏障隔開了腸道微生物組和宿主。這些屏障受損時，腸道菌群就有可能引發(fā)系統(tǒng)免疫應答。研究者在20世紀80年代里首次證實SpA患者存在腸黏膜病變。IL-17和腸道微生物入侵：腸上皮的結構和功能受損會使菌群或其代謝產物進入黏膜下層和體循環(huán)。免疫防御細胞因子主要為IL-17，其與IL-22協同作用，通過誘導抗菌肽生成來為腸上皮抵擋微生物。這很可就是為什么多項使用抗IL-17療法治療銀屑病和AS的臨床試驗顯示，抗IL-17治療組的IBD發(fā)作率高于安慰劑組。多種因素都可促使各種細胞生成IL-17。盡管人們一度認為最有可能是激活IL-23的IL-17在介導SpA的各致病因素，但多項隨機試驗都發(fā)現兩種抗IL-23抗體對AS沒有明顯療效。因此，AS中的產IL-17細胞可能大多都與IL-23無關。肌腱附著點以及機械應力的作用：SpA病變主要位于肌腱附著點，即肌腱和韌帶與骨骼連接的部位。由于存在機械負荷，肌腱附著點極易發(fā)生微損傷。例如，跟腱的跟骨附著處在活動期間受到的機械應力為體重的3-10倍。這種微損傷可激活定居免疫細胞，包括ILC、γ-δT細胞、NK細胞以及經典T細胞。它們與中性粒細胞一起釋放針對循環(huán)系統(tǒng)中促炎癥細胞的趨化蛋白。即使患者沒有關節(jié)炎，這些細胞也會控制TNF和IL-17依賴性炎癥反應。據推測，SpA是由這種局部反應的錯誤微調引起。遺傳因素對AS易感性的影響最大。AS患者的一級、二級、三級親屬患病風險顯著增加(RR分別為94、25和4)。遺傳模式為多基因遺傳，基因位點間有相乘交互作用。研究者在1973年發(fā)現AS與HLA-B27基因有關，且影響最大。據估計，HLA-B27對AS遺傳力的總體貢獻為20%-30%。MHC區(qū)域的貢獻為40%-50%。HLA-B27的作用：在大多數族群中，80%-95%的AS患者都存在HLA-B27，而美國一般人群的陽性率為6%，因此HLA-B27可能在AS的主要致病因素?，F已發(fā)現至少160個HLA-B27亞型；各亞型之間的差異決定了它們是否與SpA(包括AS)有關。最常見的亞型為HLA-B2705和HLA-B2704。只有兩種亞型和SpA無關，即HLA-B2706和HLA-B2709。尚不清楚HLA-B27在SpA發(fā)病機制中的作用。除了細胞免疫作用，多項針對HLA-B27陽性健康人的研究顯示，HLA-B27基因型與腸道微生物的整體構成有關，陽性與否會改變腸道微生物組的構成。這些結果可能表明腸道微生物組是SpA的致病因素，也是未來的研究重點。探討HLA-B27在SpA發(fā)病機制中的作用時，大多數研究都側重于HLA-B27如何通過不同結構來介導炎癥。盡管尚未發(fā)現完美的解釋，但明顯應考慮到HLA-B27分子在細胞內形成的整個過程。游離重鏈形式的HLA-B27：?HLA-B27也可為兩條重鏈的二聚體而無β2微球蛋白；這種蛋白可能會促發(fā)SpA。SpA患者的腸道和滑膜存在此類二聚體。位于抗原提呈細胞時，此類二聚體會刺激IL-23受體陽性T細胞產生IL-17。HLA-B27錯誤折疊和自噬：?HLA-B27在內質網中折疊成經典I類結構的速度不及其他HLA分子，其可在內質網中聚集，并影響某些通路，繼而影響身體產生對SpA有重要致病作用的免疫介質。錯誤折疊假說認為，HLA-B27具有獨特的分子生物合成特點，可在到達細胞表面之前就因蛋白錯誤折疊而開始誘發(fā)SpA，HLA-B27錯誤折疊假說總結，見圖3。非HLA基因：在尋找可能對SpA有重要致病作用的非HLA-B27基因時，研究對象幾乎只有AS患者，結果發(fā)現非MHC基因對疾病易感性也有重要影響。即MHC為主要致病因素，尤其是HLA-B27。約7%的遺傳風險來自非MHC變異。HLA-B27陽性個體似乎需要同時攜帶某些非MHC基因變異才會發(fā)生AS，這至少在一定程度上解釋了為何僅1%-5%的HLA-B27陽性個體發(fā)生AS。盡管非MHC基因對AS遺傳力的總體影響較小，但它們與AS存在關聯為發(fā)病機制提供了線索，此外，基因-基因相互作用可以放大它們的意義。這些非MHC的致AS基因可分為不同的功能類別：●ERAP1和ERAP2，均為內質網氨肽酶，編碼AS相關基因，兩種基因都具有可能會增加或減少AS風險的亞型。這兩種酶負責生成、修剪及破壞內質網中的肽，使其達到適加載到HLA-B27等HLA-I類分子中進行抗原提呈的長度。ERAP1和ERAP2在SpA發(fā)病機制中的實際意義仍未完全明確。●TNF受體基因家族：另一組基因的變異進一步支持TNF-α會影響疾病活動，包括淋巴毒素β受體(LTBR)和TNF受體1(TNFRSF1A)基因?！馡L-23/IL-17軸：現已通過GWAS發(fā)現了多種與IL-23/IL-17軸有關的基因；●T細胞激活與分化–AS與調節(jié)CD4+或CD8+T細胞活化和分化的基因存在關聯，提示這些細胞可能有致病作用?！裱装Y性和免疫介導性腸病中也存在的基因突變：AS與克羅恩病、潰瘍性結腸炎及乳糜瀉存在65個同樣的問題突變，或許可以解釋為何AS與IBD有重疊表現，以及為何AS患者存在亞臨床腸??；●AS影像學進展相關基因：上述基因與疾病易感性相關，AS中的脊柱破壞對正常體力活動影響最大。??SpA患者同時出現骨組織炎癥和骨侵蝕伴新骨形成的機制尚不清楚。這些表現看似矛盾，現有資料的解讀也存在爭議。SpA患者的表現不同于RA患者，后者僅存在骨侵蝕。????多項縱向研究都對患者同時進行了脊柱MRI和X線攝影檢查，由此得到了一條線索。采用兩種不同序列的MRI可以同時顯示炎癥及修復過程，并發(fā)現其分別為骨髓水腫和脂肪化生。韌帶骨贅等新骨形成在平片下最清楚。這些研究表明初始改變?yōu)檠装Y，即TNF和IL-17等細胞因子直接或間接激活破骨細胞前體細胞。此后椎角和中軸骨其他部位出現一定程度的修復，最終出現韌帶骨贅等新骨形成（圖4）。組織學橫斷面研究顯示，新骨形成更常見于已有脂肪化生的區(qū)域，并且是在炎癥消退之后出現。成骨細胞分化涉及骨形成蛋白和Wnt信號通路?，F已發(fā)現幾種似乎可以介導或抑制新骨形成的生物標志物。????微結構遭到炎癥破壞的椎體沒有新骨形成，韌帶骨贅形成是在骨膜軟骨連接處發(fā)生。此過程最重要的細胞為基質細胞、骨髓間充質細胞(BM-MSC)和成纖維樣滑膜細胞(FLS)。正常情況下，BM-MSC位于骨髓中，但能通過孔隙遷移到肌腱附著點。此處間充質細胞在IL-22、IL-17和TNF的驅動下產生成骨效應。這些間充質細胞還會分泌一種趨化因子來增強反應性。另一方面，FLS可發(fā)育成成骨細胞，甚至不需要炎性環(huán)境。另一項研究表明，在AS患者脊柱附著點的間充質細胞中，HLA-B27的未折疊蛋白反應會激活引起組織非特異性堿性磷酸酶(TNAP)產生的途徑。AS患者的血清骨特異性TNAP水平與椎體變化評分有關，表明這種激活有臨床意義。另一個線索為AS患者的血清移動抑制因子水平升高，可預測影像學進展。（1）強直性脊柱炎(AS)和其他脊柱關節(jié)炎(SpA)主要累及中軸骨關節(jié)，即韌帶/肌腱/骨/軟骨(肌腱附著處)之間的界面；（2）目前作為治療靶點的介質有環(huán)氧合酶(COX)、TNF-α和IL-17，可見這些酶和細胞因子在SpA的發(fā)病機制中有重要意義；（3）在有鏡下腸病的患者中，病程可能始于腸道，SpA特異性腸道菌群會激活多種快速反應細胞，如生成IL-17(促炎癥細胞因子)和IL-22的固有淋巴細胞(ILC)；（4）在腸道中激活的固有樣免疫細胞遷移至肌腱附著點和關節(jié)，引起炎癥，TNF-α也參與其中，IL-17引起骨侵蝕；（5）肌腱附著處本身也有幾種此類細胞，可由機械應力激活后產生IL-17；（6）SpA的致病事件具有復雜的遺傳背景。主要致病基因為HLA-B27，其可能參與了多種關鍵致病過程。此外，很多非HLA基因也與AS有關。它們與多種致病途徑相互作用并加強后者的致病作用；（7）病變骨最初因為炎癥而改變，隨后肌腱附著點的間充質細胞在IL-22和IL-17的作用下產生修復作用。最后是新骨形成，如韌帶骨贅。文章來源：中華風濕https://mp.weixin.qq.com/s/C9eIkKvDVPofsrzM8-jw2g

強直性脊柱炎（強直）的病程各種各樣，每個人的病情會如何發(fā)展都是一個逐步行進的過程，就如一棵大樹的枝丫一樣，各有不同，以病情自發(fā)緩解和加重兩種形式出現。大部分患者功能狀態(tài)和工作能力都能很好地恢復，甚至在病情持續(xù)發(fā)展的患者也是如此。但有部分強直患者則可能發(fā)生較為嚴重的結果，此類患者臨床上一般會存在“危險警告”，需要注意了。出現這5個“信號”，需謹慎?。娭币话銥檠惩?、臀部痛、膝蓋痛、足跟痛。大腿根部痛不多見，這往往是髖關節(jié)病變的信號。髖關節(jié)病變容易發(fā)生后遺癥，即髖關節(jié)骨質破壞、間隙變窄、融合，病情長期發(fā)展可導致無法行走。年齡越小的患者，越容易發(fā)生髖關節(jié)病變。如果30歲以前發(fā)生駝背，就算比較輕也要重視。因為發(fā)展下去駝背越厲害，影響外觀和功能。我們的正常呼吸有賴于胸廓的收縮、擴張運動。擴胸度下降之后，肺功能會受到一定影響。當患肺炎、支氣管炎、或年老體弱時，其影響尤為明顯?？赡苡绊懻勖ㄒ话銖娭被颊邏勖遣皇苡绊懙模?。這些需要通過心臟彩超、尿檢等手段來檢查。那我們要如何控制病情進展呢？在正規(guī)治療之余，只要我們在病情進展的時候適當加以干預，是可以有效改善強直患者癥狀和生活質量的。由于強直患者對外界環(huán)境非常敏感，所以對他們的居住患者的要求也格外嚴格，建議朝陽，每日通風換氣1次。保持室內空氣新鮮、干燥。床鋪要為硬板床，被褥輕、暖、干燥。強直患者常常會因為不明原因的腰痛、腰痛僵硬感以及功能障礙而引起焦慮、抑郁等負面情緒。特別是進行過人工髖關節(jié)置換術的患者，可能會出現明顯的心理反應。強直患者應持樂觀的生活態(tài)度，加強自我管理，消除緊張、恐懼心理。有很多強友常常為了避免或減輕關節(jié)疼痛，使病變關節(jié)長期處于完全或基本不活動狀態(tài)從而導致肌肉萎縮和關節(jié)萎縮。使本來不嚴重且有可能完全恢復的關節(jié)或肢體處于活動度喪失的殘疾或殘廢狀態(tài)。強直患者保持定量的運動鍛煉，對于緩解癥狀，拉伸關節(jié)，維持正常體態(tài)都有很大的幫助。運動時，應針對腰部、頸部、髖部等容易疼痛發(fā)僵部位為重點，進行功能鍛煉。每天堅持兩次鍛煉，每次30~40分鐘。注意循序漸進，逐漸增加鍛煉強度，以不增加關節(jié)疼痛為適度。強友的食物應為高營養(yǎng)、高維生素、含有豐富鈣和鐵的食物。如多食牛奶、菠菜、水果、瘦肉、蔬菜。飲食盡量多樣化、易消化、保持均衡。禁煙酒辛辣刺激的食物。由于本病胸廓擴展受限，易發(fā)生肺部感染、應注意早起預防。鼓勵患者每日清晨做深呼吸及擴胸運動15~20分鐘。盡量避免到人員密集處，以防止交叉感染。一旦發(fā)生呼吸道感染應及時治療。文章來源：風濕閏月說https://mp.weixin.qq.com/s/TDOYeENZZkIW3Pnipvo2bQ

骨科用藥基礎，認識非甾體類消炎藥（俗稱：消炎止痛藥、退燒藥）（一）非甾體消炎藥（NSAIDs）是一類藥物的名稱，具有止痛、消炎和退燒的作用，被廣泛用于治療以下疾?。汗顷P節(jié)炎類風濕性關節(jié)炎強直性脊柱炎腰椎退變引起的腰腿痛關節(jié)扭傷、拉傷術后止痛其他引起疼痛、發(fā)熱的疾?。貉捞邸㈩^痛、偏頭疼、痛經、普通感冒、流感等（二）非甾體消炎藥（NSAIDs）的作用機制：非甾體消炎藥通過抑制人體內的COX酶，減少前列腺素的合成，進而發(fā)揮作用。COX酶分為COX1和COX2兩種。COX1：促進基礎劑量前列腺素的合成，激活血小板，保護消化道COX2：在損傷和感染的病理狀態(tài)下促進前列腺素的合成，引發(fā)炎癥反應（三）常見非甾體消炎藥（NSAIDs）的種類相對COX1選擇性：氟比洛芬、酮咯酸、酪洛芬、阿司匹林相對非選擇性：布洛芬、萘普生COX2選擇性（＜50倍）：吲哚美辛、吡羅昔康、美洛昔康、雙氯芬酸、塞來昔布、依托度酸COX2選擇性（＞50倍）：依托考昔、羅美昔布、羅非昔布（四）常見非甾體消炎藥（NSAIDs）的不良反應對COX1選擇性越強：胃腸道反應，甚至胃腸道出血風險增加（例如，酮咯酸，阿司匹林）對COX2選擇性越強：心血管栓塞風險增加（例如，雙氯芬酸，塞來昔布）

關注強直性脊柱炎，非醫(yī)學專業(yè)人士知道這些就夠了：強直性脊柱炎的臨床癥狀有哪些？強直性脊柱炎：HLA-B27陽性有什么意義？牢記以下10點強直性脊柱炎：X線片上脊柱的典型表現強直性脊柱炎：X線片上骶髂關節(jié)的表現治療強直性脊柱炎，從改變生活方式開始強直性脊柱炎的藥物治療有哪些？

強直性脊柱炎在X線片上脊柱的典型表現：Romanus病灶：脊柱關節(jié)炎性改變的早期表現，在X線上表現為椎體終板前后邊緣的不規(guī)則改變和侵蝕，在愈合過程中表現為反應性硬化，稱為“亮角征”。椎體方形變：椎體前緣的生理性凹陷消失。非感染性椎間盤炎：Andersson損害，脊柱關節(jié)炎性改變的晚期表現，椎體終板中央部分的不規(guī)則改變和侵蝕。彌漫性骨性強直：“竹節(jié)樣”改變，脊柱椎體周圍韌帶和椎間盤纖維環(huán)鈣化，導致椎體骨性融合；可伴有椎體后方結構的骨性融合。棘間韌帶骨化：“匕首”征。

強直性脊柱炎骶髂關節(jié)受累：骶髂關節(jié)炎通常是強直性脊柱炎最早期的臨床表現，呈雙側對稱發(fā)展。其發(fā)展特點如下：骶髂關節(jié)先變寬，然后變狹窄；骶髂關節(jié)在髂骨側出現軟骨下骨質侵蝕、硬化和增生；骶髂關節(jié)在X線片上僅為一條細線甚至關節(jié)間隙完全融合。骶髂關節(jié)炎分級（紐約標準）：按X線片上的病變程度分為5級0級：正常骶髂關節(jié)1級：可疑骶髂關節(jié)炎，表現為關節(jié)邊緣模糊2級：輕度異常（骶髂關節(jié)局部侵蝕或者硬化，但是關節(jié)間隙正常）3級：明顯異常（中度或重度骶髂炎，伴侵蝕、硬化、關節(jié)間隙變寬或者變窄、部分強直）4級：重度異常（骶髂關節(jié)融合，完全強直）

強直性脊柱炎藥物治療的目的：改善腰背部疼痛和僵硬癥狀，預防或者延遲脊柱、關節(jié)畸形以及其他系統(tǒng)合并癥的發(fā)生。非甾體類消炎藥：常見的藥物有布洛芬、洛索洛芬、萘普生等，是臨床最常見的藥物；可以減輕炎癥，改善疼痛和僵直，但是長期使用有并發(fā)胃出血的風險。生物制劑：對于非甾體類消炎藥治療效果欠佳，可以選擇生物制劑。主要分為以下幾類。腫瘤壞死因子TNF阻滯劑：阿達木單抗、依那西普、培塞利珠單抗、戈利木單抗、英夫利西單抗IL17抑制劑：蘇金單抗、依奇珠單抗JAK抑制劑：托法替尼、烏帕替尼