纖維瘤

肛乳頭纖維瘤是肛管常見的良性腫瘤，多數(shù)由慢性肛裂反復(fù)刺激引起。小的肛乳頭纖維瘤一般沒有感覺，大了后可能會有墜脹或排便不盡感，一般無便血。比較大的肛乳頭纖維瘤大便時會脫落出來，擦屁股時能摸到，一般都有蒂，成細(xì)條狀、半球形、圓錐狀或圓柱狀，越大越硬，顏色發(fā)白。肛門指診可以確診。肛乳頭纖維瘤內(nèi)科治療效果差，一旦明確診斷，需要手術(shù)切除，術(shù)后一般不會復(fù)發(fā)。(下圖藍(lán)色橢圓內(nèi)為肛乳頭纖維瘤?)

孤立性纖維性腫瘤,屬于中間型軟組織腫瘤,起源于纖維母細(xì)胞,腫瘤由分布較廣的纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞構(gòu)成。可發(fā)生在身體的任何部位,但原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非常少見,占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤不到1%,好發(fā)年齡40-60歲,男性略多見。影像學(xué)上幾乎均與腦膜相關(guān),多表現(xiàn)為局限性、孤立性腫塊,界限較清。臨床上常診斷為腦膜瘤,幕上最常見,也可發(fā)生在側(cè)腦室和脊髓,該病變臨床進(jìn)展上常表現(xiàn)為良性,少數(shù)表現(xiàn)為侵襲性生物學(xué)行為。治療以手術(shù)為主，需盡量切除干凈。

【摘要】侵襲性纖維瘤病(aggressivefibromatosis,AF)是一種臨床罕見的、起源于軟組織的交界性腫瘤，盡管不具備遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力，然而其局部侵襲性強(qiáng)，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率高，使臨床治療存在一定難度。近些年，隨著對AF研究的不斷深入，其治療措施與管理模式發(fā)生了較大的變化。鑒于AF不可預(yù)測的自然病史，目前觀察等待是指南推薦的一線治療方案。此外，目前以手術(shù)根治性切除為主聯(lián)合局部與全身系統(tǒng)性治療等多學(xué)科綜合診療模式可以在保留患者組織器官功能的同時，最大程度地控制腫瘤，延緩疾病的進(jìn)展甚至達(dá)到根治。本文就AF的臨床特征與診療進(jìn)展展開綜述。一、引言侵襲性纖維瘤病(aggressivefibromatosis,AF)是一種臨床罕見的起源于間葉組織的克隆性纖維母細(xì)胞增生性腫瘤。1832年Farlances首次描述此病，后該病被命名為硬纖維瘤、韌帶樣纖維瘤病、成纖維細(xì)胞性纖維瘤等[1]。盡管AF是不具備遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力的交界性腫瘤，然而其對局部組織有著較強(qiáng)的侵襲性，局部復(fù)發(fā)率可高達(dá)17.6%~30.7%[2-5]。頻繁的復(fù)發(fā)與隨之而來的反復(fù)治療嚴(yán)重?fù)p害患者組織器官功能，降低患者日常生活質(zhì)量，甚至危及生命。因此，臨床醫(yī)生對AF持有較為積極的治療態(tài)度。近些年來，手術(shù)切除聯(lián)合放療[1,?6]、全身性藥物[7]、冷凍消融[8-9]等多學(xué)科聯(lián)合治療手段取得了較好的療效，然而，由于AF的罕見性與不可預(yù)測的疾病發(fā)展史，目前國內(nèi)外對最佳的治療方案尚未達(dá)成一致的定論。二、AF的流行病學(xué)特征據(jù)統(tǒng)計，AF在歐洲和美國的發(fā)病率約為百萬分之五，約占所有軟組織腫瘤的3%及全部惡性腫瘤的0.03%，且近年有逐步上升的趨勢[10]。AF可在任何年齡起病，其中10~40歲的青少年較為多見。在兒童患者中，發(fā)病無明顯性別差異，多位于腹部外。青春期至40歲患者中，女性發(fā)病比例明顯高于男性。40歲以后男女發(fā)病比例基本持平。三、發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究從分子水平闡述了AF的發(fā)病機(jī)制。研究表明Wnt/β-catenin具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、運(yùn)動、凋亡等多個生理過程[13]。AF患者由于Wnt信號通路的激活，導(dǎo)致腺瘤樣結(jié)腸息肉基因(APC)和編碼β-catenin的TNNB1基因發(fā)生突變，導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞中過度表達(dá)，從而引起細(xì)胞過度增殖，具有一定侵襲性[14]。此外，研究發(fā)現(xiàn)睪酮類雄性激素可以提高β-catenin表達(dá)水平，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖代謝[15]。四、分型特點根據(jù)腫瘤生長位置的不同，可將AF分為腹外型、腹壁型與腹內(nèi)型，其中腹外型較為常見，約占50%~60%[16]，且腹外型局部復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%,預(yù)后較差[5]。此外，根據(jù)是否與家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis,FAP)存在相關(guān)性，將AF分為散發(fā)型與FAP相關(guān)型。散發(fā)型AF常位于頭頸部、四肢、胸壁等腹部外，通常發(fā)現(xiàn)較早，然而復(fù)發(fā)率較高，臨床治療較為棘手。FAP相關(guān)型AF呈家族聚集性，多好發(fā)于腹腔內(nèi)。相關(guān)研究表明，在已確診的FAP患者中約10%~15%的患者同時或相繼合并AF。雖然FAP相關(guān)性AF發(fā)病率僅占所有病例的2%左右，但FAP患者AF發(fā)病率約為一般人群的800~1000倍[17-18]。五、臨床癥狀臨床癥狀的差異性表現(xiàn)主要取決于AF的發(fā)病部位。腹外型AF常表現(xiàn)為無痛性腫塊，常由于腫塊較大或局部侵犯周圍組織與神經(jīng)時產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀，手術(shù)切除后局部復(fù)發(fā)率明顯較高[20]。腹壁型AF多見于行剖宮產(chǎn)術(shù)后的育齡婦女，多起源于腹直肌與既往手術(shù)切口。腫瘤通常表現(xiàn)為無痛、質(zhì)韌，邊界不清，常浸潤?quán)徑募∪狻㈦炷?、血管與神經(jīng)等，由于體表位置較淺，往往可以早期發(fā)現(xiàn)。腹內(nèi)型AF起病隱匿，常通過影像學(xué)檢查或行其他腹部手術(shù)時無意間發(fā)現(xiàn)。多見于腸系膜，其次為胃網(wǎng)膜韌帶、大網(wǎng)膜、腹膜后等。腹內(nèi)型AF具有潛在威脅性，由于AF具有浸潤性生長的特點，當(dāng)腫瘤浸透腸壁、血管時，會出現(xiàn)彌漫性腹膜炎、腹腔內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥[21]。六、分子生物學(xué)診斷特點由于AF的罕見性，加之無特異性的臨床與影像學(xué)表現(xiàn)，因此，B型超聲、CT、MRI診斷的敏感度與特異性較低[22-23]。免疫組織化學(xué)是目前最可靠的診斷方法。CTNNB1(編碼β-catenin的基因)與APC(腺瘤腸息肉基因)的突變導(dǎo)致β-catenin磷酸化障礙，從而使大量β-catenin聚集于細(xì)胞內(nèi)誘發(fā)AF[14]。研究表明85%~90%的AF患者β-catenin彌漫性陽性表達(dá)，具有明顯診斷價值[24]，然而特異性較低，黑色素瘤、結(jié)腸癌患者可同樣出現(xiàn)CTNNB1突變。同時，Colombo等研究發(fā)現(xiàn)CTNNB1基因測序可監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)，對預(yù)后有指導(dǎo)意義[25]。此外，Vimentin、SMA、Desmin與雄激素受體β在AF患者中也可不同程度地呈陽性表達(dá)[22]。七、治療策略6.1觀察等待由于AF生長、穩(wěn)定與退縮的周期難以預(yù)測，加上手術(shù)和放射治療相關(guān)的顯著并發(fā)癥，使保守觀察等待成為一種合理可行的治療方法[26]。20%~30%的患者在觀察等待中腫瘤出現(xiàn)退縮。退縮可發(fā)生在身體任何部位的AF，其中以腹部較為多見[27]。Bonvalot等[28]對142例AF患者進(jìn)行生存分析，72例患者采取保守觀察策略，另外45例患者采用積極的藥物治療，控制兩組患者性別、年齡、腫瘤大小等干擾因素，結(jié)果顯示中位隨訪時間為76月，兩組患者的3年無進(jìn)展生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(65%?vs.68%,?P?>0.05)。值得注意的是，觀察等待過程中需對患者進(jìn)行密切的隨訪，觀察等待的前1~2年應(yīng)每3~6月行CT或MRI檢查評估腫瘤有無進(jìn)展。觀察等待策略需在患者充分了解病情的前提下進(jìn)行，有賴于患者充分的理解與配合。6.2局部治療6.2.1手術(shù)治療目前，切除病灶及周圍浸潤組織的外科治療模式仍作為AF的一線治療手段。然而，即使達(dá)到根治性切除要求，AF的局部復(fù)發(fā)率仍然高達(dá)20%~30%。因此，學(xué)者致力于尋找探索AF患者手術(shù)切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。目前，多項研究與共識表明腹外型AF、青年、腫瘤較大、β-catenin突變是公認(rèn)的AF術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素[3-5,?29]。然而，陽性切緣是否對局部復(fù)發(fā)存在影響仍存在較大的爭議。Mullen等[3]的回顧性研究顯示，對167例AF患者進(jìn)行預(yù)后分析，在40月的中位隨訪期間內(nèi)，局部復(fù)發(fā)率為29%，10年無進(jìn)展生存率為60%，多因素分析顯示切緣陰性(R0)切除是唯一預(yù)測局部復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素(OR=0.32,95%CI:0.15~0.66,?P=0.002)。與之相反的是，Salas等[30]一項包含426例AF患者的研究表明，盡管行肉眼切緣陽性(R2)切除的患者有著明顯較差的預(yù)后，然而分層分析結(jié)果顯示，行R0與鏡下切緣陽性(R1)手術(shù)切除的AF患者的5年無進(jìn)展生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。為了準(zhǔn)確驗證手術(shù)切緣對局部復(fù)發(fā)的影響，He等[5]對陽性切緣重新定義，將近距離切緣(<1mm)納入陽性切緣組，重新分析手術(shù)切緣對復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果顯示陽性切緣組(n=53)與陰性切緣組(n=61)患者的五年無進(jìn)展生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(84.5%?vs.55.6%,?P=0.027)。多因素Logistic回歸分析進(jìn)一步證實陽性切緣是AF患者獨立不良預(yù)后因素。因此，筆者認(rèn)為AF因其無包膜、局部浸潤性生長的特點，應(yīng)充分評估手術(shù)切緣，術(shù)中應(yīng)取多方位、多點切緣行冰凍病理以確保陰性切緣，但畢竟AF是交界性腫瘤，應(yīng)在盡可能保留患者器官功能的前提下獲取足夠的切緣。6.2.2放射治療放射治療作為AF的術(shù)后重要補(bǔ)充治療手段，其療效得到肯定。特別是位于頭頸部、腹膜后、骨盆等重要器官毗鄰交錯，操作難度大、手術(shù)風(fēng)險高，很難達(dá)到根治性切除的AF，術(shù)后輔助放療可以控制局部復(fù)發(fā)[22,?31-34]。Niu等[31]的一項病例對照研究顯示，將34例行單純手術(shù)治療的AF患者與另34例行手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療的患者相匹配，控制兩組患者性別、年齡、腫瘤大小、切緣等干擾因素，結(jié)果表明術(shù)后聯(lián)合放療較單純手術(shù)相比可以明顯提高患者3年無進(jìn)展生存率(74.6%?vs.13.3%,?P?<0.001)；Baumert等[33]一項多中心研究顯示，在顯著提高保肢率的同時，手術(shù)聯(lián)合放療相比于單純手術(shù)治療的5年無進(jìn)展生存率顯著提高(95%?vs.84%,?P=0.0028)。目前，臨床常規(guī)推薦應(yīng)用劑量為50~56Gy，單次推薦劑量為1.8~2Gy，長期有效局部控制率可達(dá)81%。然而AF多為年輕患者，預(yù)期生存期長，放療引起的組織纖維化、缺血性壞死甚至繼發(fā)惡性腫瘤等不良反應(yīng)遠(yuǎn)期將會出現(xiàn)，因此，筆者認(rèn)為放療應(yīng)作為手術(shù)切除后切緣陽性的補(bǔ)充治療，不應(yīng)作為常規(guī)治療手段。6.2.3射頻消融治療針對腹外型與腹壁型AF，經(jīng)皮冷凍消融技術(shù)可達(dá)到較好的治療效果。Schmitz等[34]對23例腹外型AF患者采用冷凍消融治療并取得滿意的療效。在平均16月的隨訪期間內(nèi)，僅1例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。此外，與傳統(tǒng)射頻消融相比，冷凍消融引起皮膚蜂窩組織炎、皮膚潰瘍感染等并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。6.3全身治療6.3.1內(nèi)分泌與非甾體類藥物治療AF常見于孕期和妊娠后婦女，絕經(jīng)后部分患者腫瘤逐漸消退，且雌激素受體(ER)與抗雌激素受體結(jié)合位點(AEBS)在多數(shù)AF中表達(dá)，表明AF是一種激素依賴性腫瘤。托瑞米芬與他莫昔芬作為目前常用雌激素受體調(diào)節(jié)劑在臨床工作中取得了較為滿意的治療效果。Fiore等[7]對44例AF患者采取了托瑞米芬治療并取得滿意療效，2年無進(jìn)展生存率為89.6%，只有10%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。非甾體類藥物(NSAIDs)通過抑制環(huán)氧合酶2(COX2)介導(dǎo)的血小板衍生生長因子受體(PDGFR)的活化，抑制Wnt/β-catenin的激活，從而在延緩AF的增殖生長方面具有一定作用[35]。Hamada等[36]納入33例AF患者的前瞻性試驗顯示，美洛昔康作為初始用藥對AF的緩解率為24.2%，局部進(jìn)展率為39.4%。Skapek等[37]一項前瞻性Ⅱ期臨床研究評估了內(nèi)分泌聯(lián)合NSAIDs治療AF的治療效果，研究納入了自2004年至2009年共59例AF患者，1例完全緩解，4例部分緩解，緩解率為8.4%，2年無進(jìn)展生存率為36%。抗雌激素藥物與NSAIDs藥物毒副作用較少，安全性高，僅有少數(shù)會引起眩暈、心悸等短暫不良反應(yīng)，減量或停藥后即可緩解，可用于觀察等待后腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展或相應(yīng)臨床癥狀而拒絕外科治療的患者。6.3.2化療與靶向治療目前，甲氨蝶呤和長春堿是臨床針對AF的常用化療方案之一[38-39]。一項Ⅱ期臨床試驗首次報道了該方案治療AF患者的預(yù)后效果，共27例兒童患者納入研究，在43月的中位隨訪期間內(nèi)，18例患者未出現(xiàn)疾病進(jìn)展[39]。然而目前文獻(xiàn)多以回顧性研究為主，樣本量少，且存在較大的選擇偏倚，其臨床緩解率有待進(jìn)一步觀察。此外，化療所帶來的肺損傷、骨髓抑制、神經(jīng)損傷等副損傷遠(yuǎn)多于內(nèi)分泌與非甾體類藥物。因此，指南不推薦化療作為AF的常規(guī)治療措施。近些年來，伊馬替尼、舒尼替尼、索拉非尼等靶向藥物的興起，為AF的治療提供了更多的可能[40-42]。相關(guān)研究表明，AF患者對伊馬替尼的總體反應(yīng)率僅為10%~23%，僅可作為挽救治療[42]。7結(jié)語AF是一種罕見的具有局部侵襲性的良性腫瘤，目前仍缺乏前瞻性、多中心、大樣本及隨機(jī)對照研究為AF診療提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文就其發(fā)病機(jī)制、臨床特點及治療措施進(jìn)行了系統(tǒng)性綜述，旨在為臨床工作提供參考。因其異質(zhì)性與不可預(yù)測的自然病史，AF患者的管理需要更加個體化與靈活化。對于初發(fā)、無癥狀的AF，可考慮采用觀察等待策略。對于疾病進(jìn)展迅速或出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀A(yù)F患者可聯(lián)合采取局部或全身治療等措施。隨著影像學(xué)與腫瘤治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，目前以手術(shù)為主的多學(xué)科診療模式可以在保留患者組織器官功能的同時，最大程度地控制腫瘤，延緩疾病的進(jìn)展甚至達(dá)到根治。

硬纖維瘤，是一種少見的良性纖維組織來源的腫瘤，屬纖維瘤病范疇，具有豐富的膠原形成。臨床表現(xiàn)為侵襲性生長，易復(fù)發(fā)。腫瘤組織中細(xì)胞稀少，含卵圓形或紡錘形細(xì)胞核。細(xì)胞缺乏多形性，和有絲分裂活動減弱的病理表現(xiàn)，可以將之與纖維肉瘤相區(qū)別。此腫瘤大多發(fā)生于軟組織，可起源于筋膜、肌腱，浸潤骨骼肌，約占軟組織腫瘤的0.03%。對該疾病目前仍沒有明確的病因，但可能與創(chuàng)傷、內(nèi)分泌因素和遺傳因素有關(guān)。據(jù)報道患者更年期以后或者卵巢切除術(shù)后此病表現(xiàn)自然消退，提示硬纖維瘤可能與雌激素水平相關(guān)。目前大約90%的硬纖維瘤是偶發(fā)的，而其余10%患者常伴APC基因突變的家族遺傳性腺瘤息肉病?！静±怼磕[瘤堅硬的，邊界不清的，邊緣無明顯包膜的腫塊。切面表面呈灰白色，質(zhì)地堅韌，纖維組織呈小梁樣排列。組織學(xué)上，腫瘤由細(xì)長的纖維組織和成纖維細(xì)胞組成。相對于骨內(nèi)發(fā)病，本病更常發(fā)生在軟組織。任何年齡均可發(fā)病，以30～50歲發(fā)病率最高。女性發(fā)病率稍高于男性。本病常見于腹壁或腹部纖維瘤病、臀部、大腿上部、肩胛帶，偶爾見于腹壁后、闊筋膜、乳腺、髂窩、腸系膜等。臨床表現(xiàn)輕微，起病隱匿，早期常無明顯癥狀。腫塊常是主要表現(xiàn)，質(zhì)地很硬且生長緩慢。發(fā)展到后期，約50%患者局部有鈍痛。一般腫瘤無壓痛。腫瘤大小不一，小者如鴿蛋，大者可達(dá)整個腰背部及肩胛部。腫瘤常無明顯邊界，活動度較差，一般循肌間隙、血管神經(jīng)鞘生長，因而可引起神經(jīng)壓迫癥狀，表現(xiàn)為受壓神經(jīng)支配區(qū)域刺痛或放射痛，感覺減退，麻木，肌肉萎縮，壓迫腓總神經(jīng)可致足下垂等。鄰近關(guān)節(jié)腫瘤，?？砂橛性撽P(guān)節(jié)活動障礙，關(guān)節(jié)腫脹。發(fā)生于骨骼的硬纖維瘤可導(dǎo)致病理性骨折?！居跋駥W(xué)表現(xiàn)】軟組織的硬纖維瘤在X線平片上一般無明顯特征。MRI上呈高信號軟組織腫塊影，邊界不清，常無明顯包膜。腫塊可侵及鄰近骨組織，形成骨皮質(zhì)壓跡和侵蝕，有時可刺激骨膜產(chǎn)生一種特殊的“棕櫚葉”樣骨膜反應(yīng)，呈放射狀進(jìn)入軟組織腫塊內(nèi)。骨內(nèi)硬纖維瘤在X線片上呈膨脹性溶骨性表現(xiàn)，邊界較清，起源于骨髓腔中央，骨皮質(zhì)變薄，但無骨膜反應(yīng)?？烧`診為惡性骨腫瘤。CT和MRI有助于診斷和術(shù)前判斷腫瘤邊界。但有時也難于將其與其他間充質(zhì)來源腫瘤相區(qū)別。【鑒別診斷】1.纖維肉瘤本病腫瘤生長較快，常有假性包膜。質(zhì)地較軟，常有壞死灶，甚至形成液化囊腔。瘤細(xì)胞豐富，排列致密，核分裂明顯，細(xì)胞異型顯著。而硬纖維瘤不同于纖維肉瘤之處在于生長類型一致，腫瘤細(xì)胞分化成熟，有絲分裂相缺乏，具顯著的侵襲性生長表現(xiàn)。2.反應(yīng)性纖維化(reactivefibrosis)損傷、輕微肌肉斷裂、肌內(nèi)注射等創(chuàng)傷后局部過度的成纖維細(xì)胞增殖，除生長類型變化多端和局部出血與硬纖維瘤不一致外，其表現(xiàn)有時很接近硬纖維瘤。較陳舊病損出血的依據(jù)可為巨噬細(xì)胞內(nèi)有含鐵血黃素沉積，這些含鐵血黃素沉積物常沿血管結(jié)構(gòu)分布。若與硬纖維瘤難以鑒別時，可行細(xì)胞鐵染色以明確是否有含鐵血黃素的存在。