軟骨肉瘤

間葉型軟骨肉瘤放化療是否有效在網(wǎng)站咨詢或門診上，經(jīng)常會被問到間葉型軟骨肉瘤是否需要放化療？化療方案如何？放化療效果如何？為解決這個疑問，查找了文獻(xiàn)，也結(jié)合自己在臨床上的治療經(jīng)驗，下面給大家科普一下。概述：關(guān)于間葉型軟骨肉瘤的知識在前面軟骨系統(tǒng)腫瘤系列科普上已經(jīng)提到，雖然間葉型軟骨肉瘤屬于軟骨肉瘤中的少見類型，但患者一般年齡相對較輕，治療的迫切性更高，這對我們骨腫瘤科醫(yī)生提出來更高的要求。和普通型軟骨肉瘤一樣，間葉型軟骨肉瘤預(yù)后主要依靠手術(shù)切除，但由于它屬于小圓細(xì)胞惡性腫瘤，多建議可以按照Ewing肉瘤化療方案進(jìn)行?；煟?013年，一項回顧性研究評估了一線化療藥物對于進(jìn)展期軟骨肉瘤的治療效果，納入的180例接受過化療藥物的軟骨肉瘤病人中，113例為普通型，42例為去分化型，17例為間葉型，2例為透明細(xì)胞型，其余6例病理類型未知。根據(jù)RECIST（實體瘤療效反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)）評分結(jié)果，2例(1%)CR，22例（14%）PR，67例（41%）SD，72例（45%）疾病進(jìn)展。其中，不同的病理學(xué)類型，對化療的客觀緩解率（Objectiveresponserate,ORR）不同，間葉型軟骨肉瘤ORR最高，為31%，其次為去分化軟骨肉瘤（20.5%），普通型軟骨肉瘤為11.5%，透明細(xì)胞軟骨肉瘤為0%。結(jié)論為，整體上傳統(tǒng)化療對于進(jìn)展期軟骨肉瘤治療效果療效有限，化療獲益最高的病理類型為間葉型和去分化型（ItalianoA,etal.AnnOncol.2013）。2014年，NCCN指南中提到，基于上述2013年的這項報道，間葉型軟骨肉瘤的化療可以按照Ewing肉瘤化療模式給藥，但是也提到，因為缺乏前瞻性的臨床試驗，間葉型軟骨肉瘤推薦使用化療的證據(jù)等級為2B級（為較低級別的證據(jù)等級）。2015年，據(jù)一項歐洲的多中心回顧性臨床研究報道，95例手術(shù)切除的間葉型軟骨肉瘤中，54例接受過化療，41例僅進(jìn)行了隨訪觀察。與觀察組相比，化療組復(fù)發(fā)風(fēng)險（P=0.046）以及死亡風(fēng)險（P=0.004）顯著降低?；熃M和觀察組的無進(jìn)展生存期（PFS）分別為20年和4年?；熃M的5年和10年總生存期（OS）分別為84%和80%，而觀察組分別為73%和46%?；熃M的5年和10年P(guān)FS分別為70%和67%，觀察組分別為35%和27%（如下圖）。所以作者得出結(jié)論：Completeresectionandadjuvantchemotherapyshouldbeconsideredasstandardofcareforlocalizedmesenchymalchondrosarcoma（FrezzaAM,etal.EurJCancer.2015）。2015年的一篇文獻(xiàn)綜述，分析了既往發(fā)表文獻(xiàn)中107例間葉型軟骨肉瘤數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)化療并不能顯著改善患者的OS（P=0.139）（如下圖），但是接受過化療的患者OS相對更高（Xu,etal.PLoSOne,2015）。2017年，據(jù)一項日本人做的回顧性臨床研究報道，34例進(jìn)行過手術(shù)的無轉(zhuǎn)移的間葉型軟骨肉瘤病人中，13例進(jìn)行過新輔助化療和/或術(shù)后化療，雖然生存曲線未統(tǒng)計得出化療顯著改善間葉型軟骨肉瘤病人生存期（P=0.057）（如下圖），但是有明顯的改善OS的趨勢（TsudaY,etal.JSurgOncol.2017）。2019年，一項回顧性研究分析了112例既往接受過化療的手術(shù)無法切除的軟骨肉瘤病人臨床數(shù)據(jù)，50例普通型，25例間葉型，34例去分化型，3例透明細(xì)胞型。根據(jù)RECIST評分，0例完全有效（CR），7例部分有效（PR）（其中1例普通型，4例間葉型，2例去分化型）。計算下來，間葉型軟骨肉瘤的客觀緩解率（ORR）為4/25=16%，相比于2013年發(fā)表的31%的ORR數(shù)據(jù)較低（vanMaldegemA,etal.Oncologist.2019）?？偨Y(jié)：總體上，雖然目前還沒有前瞻性臨床試驗證明化療確實能改善間葉型軟骨肉瘤患者的生存期或降低復(fù)發(fā)率，但是根據(jù)以上這些回顧性的病例分析，更傾向于化療可以使間葉型軟骨肉瘤患者一定程度上臨床獲益。靶向和免疫治療對于晚期軟骨肉瘤（可能包括間葉型軟骨肉瘤），靶向藥物，如達(dá)沙替尼和帕唑帕尼可能有效（NCCN,2024）。PD1/PDL1抗體應(yīng)用尚未見報道。放療文獻(xiàn)中納入放療的病例數(shù)有限，不足以評價放療對間葉型軟骨肉瘤的療效。但對于顱底和上頸椎不容易達(dá)到徹底切除，切除后復(fù)發(fā)或無法切除的各種軟骨肉瘤患者，建議放療（推薦等級2B，級別較低），但放療方式推薦質(zhì)子或重離子放療（NCCN，2024）。個人治療經(jīng)驗和建議：我們在臨床上對于間葉型軟骨肉瘤的治療以手術(shù)廣泛切除為主，術(shù)后采用Ewing肉瘤化療方案。對于第一次手術(shù)切除不徹底的患者，建議再次切除，一般不建議放療。對于上述在顱底或上頸椎無法切除徹底的情況，可以采取放療。建議對于曾經(jīng)進(jìn)行過化療或放療的間葉型軟骨肉瘤的朋友告訴我您接受的治療方案，您是否覺得放化療有效？謝謝。

一、軟骨肉瘤在原發(fā)惡性骨腫瘤中的發(fā)生比例這一期主要討論軟骨系統(tǒng)惡性腫瘤，軟骨肉瘤屬于原發(fā)惡性骨腫瘤。首先咱們先了解一下軟骨肉瘤在原發(fā)惡性骨腫瘤中的占比。2022年，中國抗癌協(xié)會肉瘤專業(yè)委員會發(fā)布了“中國惡性腫瘤學(xué)科發(fā)展報告”。骨肉瘤（35%），軟骨肉瘤（25-30%）和尤文肉瘤（16%）是最常見的3種原發(fā)惡性骨腫瘤。骨肉瘤和尤文肉瘤是兒童和青少年最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，而軟骨肉瘤多見于成年人。二、軟骨肉瘤分類1、普通型軟骨肉瘤軟骨肉瘤可能為原發(fā)，也可能繼發(fā)于既往存在的良性病變（內(nèi)生軟骨瘤或骨軟骨瘤），中心型和外周型統(tǒng)稱為普通型，占85%。最常見的部位為骨盆、股骨近端、肱骨近端和肩胛骨，也可見于膝關(guān)節(jié)周圍和脊柱，但手足部位罕見。典型的癥狀是疼痛和包塊，10-20%的患者可能出現(xiàn)病理性骨折。盡管骨盆軟骨肉瘤的體積較大，但有時在普通X線片上可能不容易發(fā)現(xiàn)。在長管狀骨軟骨肉瘤，發(fā)生于干骺端部位約占50%，其次骨干（35%）和骨端（15%）。典型腫瘤表現(xiàn)為骨皮質(zhì)“貝殼樣”改變，局部膨脹、增厚或骨破壞，腫瘤邊界不清，瘤內(nèi)基質(zhì)鈣化在X線片上可能不明顯。CT更清楚地顯示骨皮質(zhì)破壞程度和瘤內(nèi)鈣化情況。MRI對于確定腫瘤邊界、軟組織包塊范圍以及與周圍組織器官的關(guān)系，非常有必要。普通軟骨肉瘤病理上分I、II、III級，該分級是判斷預(yù)后最主要的因素，中軸骨軟骨肉瘤預(yù)后顯著差于肢體骨。另外，軟骨肉瘤復(fù)發(fā)后惡性程度升級，有13%的I級軟骨肉瘤復(fù)發(fā)后可以進(jìn)展為高級別。顯微鏡下腫瘤主要由透明軟骨構(gòu)成，部分區(qū)域鈣化明顯，部分區(qū)域粘液變明顯。腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)目、異型性、黏液變隨著軟骨肉瘤I-III分級的增高而明顯增加。非典型軟骨源性腫瘤（既往成為I級軟骨肉瘤）與良性內(nèi)生軟骨瘤的鑒別在之前討論過，再次不再贅述。軟骨肉瘤需要與軟骨母細(xì)胞型骨肉瘤鑒別。年齡方面，前者大部分是成人，后者年輕人居多。病理上軟骨肉瘤基質(zhì)鈣化為主，雖然軟骨小葉周圍可能有反應(yīng)性骨形成，但不會形成骨樣基質(zhì)或骨；軟骨母細(xì)胞型骨肉瘤雖然表現(xiàn)軟骨樣腫瘤細(xì)胞，但骨樣基質(zhì)的產(chǎn)生有助于診斷。近來，異檸檬酸脫氫酶（IDH1/2）突變檢測，有利于二者的鑒別。剛才提到，手足部位軟骨肉瘤非常罕見，本人至今僅診治過兩例指骨的軟骨肉瘤。指骨的內(nèi)生軟骨瘤非常多見，影像學(xué)上也可能表現(xiàn)為內(nèi)皮質(zhì)貝殼征，鏡下輕度的細(xì)胞數(shù)增加、異型性和粘液變，但只有出現(xiàn)了軟組織包塊才足以診斷為軟骨肉瘤。我遇到的那兩例患者都是因為出現(xiàn)了軟組織包塊而診斷為軟骨肉瘤。手術(shù)治療是軟骨肉瘤治療的基石，肢體的I級軟骨肉瘤可以采取刮除、滅活的瘤內(nèi)手術(shù)方式，高級別軟骨肉瘤需要徹底切除。高級別可能由于解剖部位難以達(dá)到廣泛切除出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或比I級軟骨肉瘤容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。軟骨肉瘤對放化療不敏感，對于無法切除或轉(zhuǎn)移患者常規(guī)化療療效仍然很差，放療建議至少大于60Gy，且推薦質(zhì)子或重離子放療。1.1中心型軟骨肉瘤病例一、男性，55歲，右骨盆軟骨肉瘤，CT和核磁示軟組織包塊明顯，股骨頭可疑受累，予以關(guān)節(jié)外切除，完整切除腫瘤，人工半骨盆置換。患者術(shù)后2個月因體位原因出現(xiàn)過一次關(guān)節(jié)脫位，切開復(fù)位后未再出現(xiàn)?，F(xiàn)為術(shù)后9年，未見腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。病例分析：骨盆II級軟骨肉瘤，術(shù)前檢查可疑侵犯股骨頭，詳細(xì)術(shù)前計劃和手術(shù)精細(xì)操作，可以達(dá)到腫瘤的完整切除，獲得良好的腫瘤邊界。雖然術(shù)后出現(xiàn)脫位并發(fā)癥，但患者整體的預(yù)后和功能良好。病例二、女性，59歲，左股骨近端軟骨肉瘤合并病理性骨折。正側(cè)位X線片股骨近端溶骨性骨破壞，骨皮質(zhì)變薄，粗隆部位可見點狀鈣化。CT更清晰顯示骨皮質(zhì)破壞和髓腔內(nèi)腫瘤基質(zhì)鈣化。核磁可清晰顯示髓腔內(nèi)侵犯長度和骨外軟組織包塊?；颊咝袕V泛切除，股骨近端腫瘤假體置換，術(shù)后病理為II級軟骨肉瘤?，F(xiàn)為術(shù)后10年，患者存活，但局部復(fù)發(fā)，無肺轉(zhuǎn)移，患者拒絕再次手術(shù)，行局部放療無效，自覺服用安羅替尼疼痛癥狀有緩解，但影像學(xué)檢查腫瘤大小無變化。病例分析：患者為術(shù)前為病理性骨折，造成周圍軟組織污染所致，可能是術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因。軟骨肉瘤本身生長緩慢，血運缺乏，因此對放療不敏感。血管形成小分子抑制劑，比如安羅替尼等可能有效。2.2外周型軟骨肉瘤病例一、女性，27歲，右側(cè)恥骨上支外周型軟骨肉瘤（骨軟骨瘤惡變）?？梢娋薮竽[瘤包塊，侵犯髖臼前壁。病例分析：腫瘤位于恥骨上支，雖然侵及髖臼前壁，但髖臼頂和下壁完整，考慮患者年輕，行人工半骨盆切除正常骨質(zhì)過多，完整切除腫瘤，將股骨頭修補髖臼前壁，常規(guī)全髖關(guān)節(jié)置換，患者術(shù)后獲得了良好的髖關(guān)節(jié)功能。病例二、26歲男性，多發(fā)骨軟骨瘤患者，肱骨近端骨軟骨瘤惡變?yōu)榈湫偷能浌侨饬?，巨大腫瘤包塊。完整切除腫瘤，行肱骨近端假體置換，成功保肢。病例分析：患者雖然肱骨近端巨大腫瘤包塊，但上臂的血管神經(jīng)并未被腫瘤包裹，只是嚴(yán)重推擠到腫瘤一側(cè)。術(shù)前考慮兩個問題，軟組織覆蓋和保留肱骨遠(yuǎn)段較短，設(shè)計局部皮瓣轉(zhuǎn)移覆蓋和3D打印假體，輔助鋼板外固定。完善的術(shù)前計劃是保肢手術(shù)成功的關(guān)鍵。3、去分化軟骨肉瘤去分化軟骨肉瘤病理上表現(xiàn)為雙相腫瘤，低級別軟骨肉瘤與高度惡變區(qū)域分界非常明顯，二者雖然形態(tài)上高度差異，但內(nèi)在基因改變相同，表明高惡部分是由低度惡性軟骨肉瘤轉(zhuǎn)化而來。高惡部分一般表現(xiàn)為骨肉瘤、纖維肉瘤或未分化多形性肉瘤。去分化軟骨肉瘤一般占10%左右，常見部位仍然是骨盆和肩胛部位，患者表現(xiàn)為疼痛和腫脹，癥狀比普通型軟骨肉瘤明顯。影像學(xué)表現(xiàn)為大范圍溶骨性病灶，侵襲性特征明顯，如骨破壞和軟組織侵犯，邊界不清，可以看到低度惡性區(qū)域的點狀鈣化。主要依靠手術(shù)切除，肺轉(zhuǎn)移常見，既往報道患者五年生存率7-24%。雖然患者預(yù)后相對較差，但隨著現(xiàn)在化療、免疫加靶向治療的進(jìn)展，有的患者的生存獲得了較大的改善。病例一、女性，47歲，左髖臼軟骨肉瘤，行腫瘤切除，人工半骨盆置換術(shù)。術(shù)后診斷為去分化軟骨肉瘤，患者術(shù)后3個月即出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，給予了化療和靶向治療。病例分析：骨盆原發(fā)腫瘤，成年人以軟骨肉瘤好發(fā)，其次為骨巨細(xì)胞瘤。術(shù)前影像學(xué)檢查溶骨性破壞范圍較大，可疑點狀鈣化，穿刺活檢也考慮軟骨肉瘤，但術(shù)后病理多處取材診斷為去分化軟骨肉瘤。因為術(shù)前穿刺很難穿刺到高惡部分，去分化的診斷術(shù)前相對困難。4、間葉性軟骨肉瘤年輕人多見，疼痛和腫脹癥狀明顯，顱底多見，其次為脊柱、髂骨和肋骨。影像學(xué)邊界不清，骨質(zhì)破壞，軟組織包塊，可見鈣化。病理上主要為非典型透明軟骨結(jié)節(jié)被小圓細(xì)胞包繞。80%的間葉性軟骨肉瘤可以檢測出特異性融合基因（HEY1-NCOA2）。廣泛切除仍是最重要的治療手段，化療按照Ewing肉瘤化療方案，預(yù)后相對較差。女性，37歲，左側(cè)第三前肋腫物，患者自覺疼痛和壓痛明顯，觸及包塊。CT示局部骨質(zhì)破壞伴軟組織包塊。完整切除腫瘤，術(shù)后病理為間葉性軟骨肉瘤，現(xiàn)在患者在接受術(shù)后化療。病例分析：間葉性軟骨肉瘤也歸類于小圓細(xì)胞惡性腫瘤中，現(xiàn)在該融合基因可以作為間葉性軟骨肉瘤的特異性診斷指標(biāo)。建議廣泛切除腫瘤，術(shù)后給予化療，定期復(fù)查轉(zhuǎn)移可能。5、透明細(xì)胞軟骨肉瘤30-50歲之間，男性占絕大多數(shù)，最常見長骨骨端部位，尤其是股骨近端。影像學(xué)表現(xiàn)為溶骨區(qū)域一直延伸至關(guān)節(jié)面，骨皮質(zhì)的破壞有或不明顯，但腫瘤區(qū)域界限清楚，邊緣硬化，瘤內(nèi)可見鈣化。為啥稱為透明細(xì)胞軟骨肉瘤，原因在于軟骨肉瘤細(xì)胞漿內(nèi)含有大量糖原，被席夫堿反應(yīng)（Periodicacid–Schiff,PAS)）染成一致的鮮艷的粉紅色，且細(xì)胞之間界限清楚，細(xì)胞顯得“晶瑩剔透”。手術(shù)整塊切除預(yù)后良好，較少轉(zhuǎn)移。透明細(xì)胞軟骨肉瘤未檢測出IDH1/2突變。病例一、男性，33歲，12年前在當(dāng)?shù)匾蜃蠊晒穷^頸病變行刮除植骨術(shù)。術(shù)前X線片和CT是顯著溶骨性破壞，骨皮質(zhì)變薄，但薄的骨殼存在，腫瘤基質(zhì)內(nèi)未見鈣化。術(shù)后病理會診為透明細(xì)胞軟骨肉瘤。術(shù)后定期復(fù)查植骨未愈合，病變范圍逐步擴大，術(shù)后3年復(fù)查X線片、CT和核磁可見病灶內(nèi)植骨逐漸吸收，溶骨性破壞增大。骨皮質(zhì)消失，髖臼可疑受累。患者癥狀重，拄拐行走困難。行髖關(guān)節(jié)外廣泛切除，人工半骨盆和股骨近端聯(lián)合置換，術(shù)后病理仍為透明細(xì)胞軟骨肉瘤?，F(xiàn)為第二次術(shù)后9年，患者局部腫瘤未復(fù)發(fā)，無肺轉(zhuǎn)移，日?；顒踊菊?。病例分析：軟骨肉瘤治療主要依靠手術(shù)切除，廣泛切除確實有治愈腫瘤的可能。本患者受益于第二次手術(shù)的廣泛切除。病例二、男性，39歲，右股骨遠(yuǎn)端溶骨性破壞，X線、CT和核磁為典型軟骨肉瘤表現(xiàn)。術(shù)前穿刺活檢明確診斷，行股骨遠(yuǎn)端腫瘤假體置換。術(shù)后病理為透明細(xì)胞軟骨肉瘤?，F(xiàn)為術(shù)后8年，局部無復(fù)發(fā)，無肺轉(zhuǎn)移，患者生活工作正常。病例分析同上。6、骨膜軟骨肉瘤骨膜軟骨肉瘤為特殊類型的軟骨肉瘤，僅占1%。常見長骨干骺端骨表面，形成軟組織包塊，并侵犯皮質(zhì)骨或髓內(nèi)。20-30歲年齡常見，男性稍多，股骨最常見，其次為肱骨。生長相對緩慢，病理表現(xiàn)為I-II級，廣泛切除預(yù)后較好。IDH1/2突變可見于15%的骨膜軟骨肉瘤患者。女性，37歲（注：網(wǎng)絡(luò)咨詢手術(shù)方案患者）。肱骨近端腫塊，穿刺病理為軟骨肉瘤，結(jié)合臨床影像診斷為骨膜軟骨肉瘤，腫瘤侵犯皮質(zhì)，并已侵犯至髓內(nèi)，但肱骨頭大部分正常。精準(zhǔn)切除腫瘤，保留肱骨頭，定制3D打印假體重建，保留了肱骨頭和肩袖，功能良好。病例分析，骨膜軟骨肉瘤需要與骨膜軟骨瘤鑒別，后者一般體積較小，骨皮質(zhì)破壞少見，穿刺病理協(xié)助診斷。骨膜軟骨肉瘤廣泛切除后，預(yù)后較好。三、總結(jié)無論何種類型的軟骨肉瘤，手術(shù)廣泛切除都是可能治愈腫瘤的最重要手段。骨盆和中軸骨部位的軟骨肉瘤由于腫瘤體積大、解剖部位的特殊性和對內(nèi)臟器官的影響程度，廣泛切除手術(shù)確實是個挑戰(zhàn)，仔細(xì)的術(shù)前影像學(xué)檢查和制定詳細(xì)的手術(shù)計劃是手術(shù)成功的關(guān)鍵，當(dāng)然也需要骨腫瘤科專家經(jīng)驗的累積。軟骨肉瘤根據(jù)病理類型術(shù)后可能采取其他的輔助治療手段。對于存在多發(fā)骨軟骨瘤或內(nèi)生軟骨瘤的患者，應(yīng)該做到定期復(fù)查，及時處理可疑惡變的腫瘤。

概述：軟骨系統(tǒng)骨腫瘤在臨床上很常見，骨軟骨瘤和內(nèi)生軟骨瘤就是最有代表性的良性軟骨系統(tǒng)腫瘤，當(dāng)然惡性腫瘤最常見的是普通型軟骨肉瘤。從此開始，要了解的知識很多，咱們循序漸進(jìn)。我想大家在了解軟骨系統(tǒng)腫瘤之前，先要從軟骨系統(tǒng)腫瘤是如何發(fā)生的開始。1、軟骨系統(tǒng)腫瘤是在身體的軟骨組織發(fā)生的嗎？答案是否定的，首先來了解一下身體的軟骨組織。人體的軟骨組織分為透明軟骨、彈力軟骨和纖維軟骨。分布最廣泛的是透明軟骨，如下圖（圖1來自MatrixBiol.2018。藍(lán)色：透明軟骨；黃色：纖維軟骨；紅色：彈力軟骨）透明軟骨在人體分布最廣泛，如關(guān)節(jié)軟骨、肋軟骨；纖維軟骨如椎間盤、半月板和恥骨聯(lián)合部位；彈力軟骨如耳廓和氣管軟骨。軟骨組織在人體中發(fā)揮著非常重要的作用，但軟骨系統(tǒng)腫瘤并不是來自軟骨組織。為什么要明確這點，因為軟骨組織為人體發(fā)育成熟形成的終末細(xì)胞及軟骨基質(zhì)，并不形成腫瘤組織。2、軟骨系統(tǒng)腫瘤是如何發(fā)生的呢？了解軟骨系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生必須先了解胚胎的骨發(fā)生。眾所周知，人體的骨骼有兩種發(fā)生方式，一種是膜內(nèi)成骨，即在結(jié)締組織膜的基礎(chǔ)上經(jīng)過骨化而成，如顱骨、面骨和鎖骨，二是軟骨內(nèi)成骨，這是身體大部分骨形成的方式，即在軟骨的基礎(chǔ)上經(jīng)過骨化而成，如肢體骨和顱底骨。臨床上見到軟骨系統(tǒng)腫瘤僅發(fā)生于軟骨內(nèi)成骨部位的骨骼，而不發(fā)生于膜內(nèi)成骨的骨骼。因此頭部軟骨肉瘤僅見于顱底，而不會發(fā)生于顱面骨。從孩子正常的膝關(guān)節(jié)X線片（圖2）可以看到清晰的股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端骨骺。正常骨骺生長板軟骨細(xì)胞處于不同分化階段，在青春期結(jié)束前保持持續(xù)的動態(tài)分化過程，依次經(jīng)歷的分化階段包括靜止期（Resting）、增生期(Proliferating)、肥大前期(Pre-hypertrophic)、肥大期(Hypertrophic)和鈣化期(Ossification)（圖2）。靜止期軟骨細(xì)胞增生，細(xì)胞因子作用下驅(qū)動增生期細(xì)胞向肥大細(xì)胞分化，最后階段肥大期細(xì)胞凋亡，血管侵入，基質(zhì)鈣化，進(jìn)入鈣化期，最終導(dǎo)致骨的縱向生長，這個過程受到IndianHedgehog/PTHrP負(fù)反饋通路的精確調(diào)控。了解這個正常軟骨細(xì)胞的分化過程，有助于了解軟骨系統(tǒng)腫瘤形成是由于上述負(fù)反饋通路失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞分化障礙的原因，軟骨細(xì)胞分化停滯于某一個階段而形成了骨軟骨瘤或內(nèi)生軟骨瘤，也可能是外生型或中央型軟骨肉瘤的前體。3、軟骨系統(tǒng)腫瘤分類（表一）典型病例：關(guān)鍵點：（1）、骨軟骨瘤是最常見的良性骨腫瘤?？煞譃閱伟l(fā)與多發(fā)性兩種，單發(fā)占85%。（2）、青春期前不管單發(fā)還是多發(fā)，一般都不建議手術(shù)，除非骨軟骨瘤影響美觀、壓迫血管神經(jīng)引起臨床癥狀、骨軟骨瘤骨折疼痛、肢體畸形加重。（3）、多發(fā)骨軟骨瘤患者確診后建議中軸骨部位檢查，如有病變建議至少每年復(fù)查一次。（4）、青春期后身高停止生長而骨軟骨瘤體積仍在增大，或發(fā)生在骨盆、脊柱、肩胛骨等中軸骨部位的骨軟骨瘤，考慮有惡變風(fēng)險，建議盡快手術(shù)。（5）、約37.5%單發(fā)骨軟骨瘤存在EXT1/2基因的雜合性缺失，70-95%的多發(fā)骨軟骨瘤病患者存在EXT1/2胚系（Germline）突變，75%周圍型軟骨肉瘤存在EXT1/2胚系突變。而在中心型軟骨肉瘤和去分化軟骨肉瘤中未發(fā)現(xiàn)EXT1/2突變。（6）、多發(fā)骨軟骨瘤或稱為骨軟骨瘤病常對稱性發(fā)生，以膝關(guān)節(jié)周圍最多。為常染色體顯性遺傳疾病，父母有一方患病，則后代有一半的幾率發(fā)病，男性多見。因此多發(fā)性骨軟骨瘤主要有三個特征：①遺傳性；②骨短縮與畸形；③相對較高的軟骨肉瘤惡變率（惡變率約為5%，而單發(fā)骨軟骨瘤低于1%。）典型病例：關(guān)鍵點：（1）、內(nèi)生軟骨肉瘤多見手足短管狀骨，其次為長骨干骺端。以手部為例，多見于指骨近節(jié)指骨。偶然發(fā)現(xiàn)或輕微外傷后骨折發(fā)現(xiàn)。植骨病灶手術(shù)治療刮除植骨即可，未見惡變報道。長骨干骺端內(nèi)生軟骨瘤需要與I級軟骨肉瘤鑒別。（2）、Ollier病為全身骨骼多發(fā)內(nèi)生軟骨瘤，多位于肢體一側(cè)，無遺傳傾向。Maffucci綜合征為同時合并軟組織血管瘤患者，二者惡變?yōu)檐浌侨饬龅膸茁蕿?5%。（3）、異檸檬酸脫氫酶（IDH1/2）的突變發(fā)生在87%的內(nèi)生軟骨瘤，65%的普通型軟骨肉瘤和57%的去分化軟骨肉瘤，然而，在透明細(xì)胞型和間質(zhì)型軟骨肉瘤中未見IDH1/2基因突變。（4）、軟骨母細(xì)胞瘤發(fā)生于骨端臨近關(guān)節(jié)面，可破壞骨骺生長板，也可引起臨近關(guān)節(jié)的“炎性反應(yīng)，關(guān)節(jié)積液”，病人癥狀明顯。以肱骨近端和脛骨近端多見。組蛋白H3F3B基因突變K36M對軟骨母細(xì)胞瘤具有70%～95%的特異性。手術(shù)治療刮除植骨。雖為良性病變，但報道有1%的肺轉(zhuǎn)移率。無法切除徹底部位放療后可能惡變。（5）、軟骨粘液性纖維瘤一般是在長骨干骺端，呈偏心性骨皮質(zhì)膨脹變薄的“蛋殼狀”，腫瘤具有局部侵襲性，囊內(nèi)切除容易復(fù)發(fā)，術(shù)后復(fù)發(fā)率高（約為10-40%），建議廣泛切除。4、長管狀骨內(nèi)生軟骨瘤和I級軟骨肉瘤如何鑒別？2020WHO將肢體軟骨肉瘤I級定義為非典型軟骨源性腫瘤，而在中軸骨仍稱為I級軟骨肉瘤。長管狀骨內(nèi)生軟骨瘤和I級軟骨肉瘤的鑒別是困難的，需要豐富的臨床經(jīng)驗積累。在臨床上最多見也是患者朋友最困惑的問題是，我的病變到底是良性內(nèi)生軟骨瘤還是I級軟骨肉瘤？到底需不需要手術(shù)治療？這個方面我作為骨腫瘤科的資深專家，對軟骨系統(tǒng)腫瘤的臨床和科研都有比較深入的研究，應(yīng)該還是有一定的見地的。大量臨床患者的治療經(jīng)歷也證實了我的判斷正確性。有的病變從影像學(xué)上一看就比較“溫和”，在髓腔內(nèi)很“靜止”的感覺，這種應(yīng)該就是內(nèi)生軟骨瘤，定期觀察即可。而有的病變一看就很“不安分”，這就得高度警惕軟骨肉瘤的可能性，建議手術(shù)治療。下面我的臨床經(jīng)驗分享，希望可以對大家有一定的幫助。臨床上大多數(shù)病變都是偶然發(fā)現(xiàn)或因為其他原因攝片發(fā)現(xiàn)腫瘤，并沒有引起癥狀。如果腫瘤造成了皮質(zhì)的穿透破壞或引起骨外水腫或出現(xiàn)骨外軟組織包塊，則不會考慮I級軟骨肉瘤，而是II級以上，有的可能出現(xiàn)病理性骨折。長管狀骨內(nèi)生軟骨瘤和I級軟骨肉瘤主要鑒別要點（表二）典型病例關(guān)鍵點：從影像學(xué)上來看，雖然腫瘤的大小和瘤內(nèi)鈣化情況有一定的鑒別作用，但內(nèi)皮質(zhì)的侵蝕引起了“貝殼征”或已侵入皮質(zhì)，應(yīng)該對鑒別診斷更重要！在病理上即使看到一個雙核細(xì)胞，哪怕病變只有2-3cm，也應(yīng)該診斷為I級軟骨肉瘤。下一期將專門針對目前軟骨肉瘤的臨床治療窘境、原因和未來可能的治療突破進(jìn)行科普