乳腺癌

美國(guó)FDA已批準(zhǔn)CDK4/6抑制劑瑞波西利聯(lián)合芳香酶抑制劑，作為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HR+/HER2-）II期和III期早期乳腺癌（EBC）患者的輔助治療，包括無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N0）的患者。該批準(zhǔn)基于關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)NATALEE的積極結(jié)果，在接受Kisqali聯(lián)合內(nèi)分泌治療（ET）輔助治療的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，與單獨(dú)接受ET的患者相比，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著且具有臨床意義地降低了25.1%（HR=0.749；95%CI：0.628，0.892；P=0.0006），包括具有高風(fēng)險(xiǎn)的N0患者。在所有患者亞組中均一致觀察到侵襲性無(wú)病生存期（iDFS）的改善。最近在2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上發(fā)布的NATALEE試驗(yàn)的最新分析進(jìn)一步鞏固了FDA審查的數(shù)據(jù)。2024ESMO年會(huì)上，NATALEE研究4年隨訪結(jié)果再次證實(shí)瑞波西利強(qiáng)化輔助治療方案能夠?yàn)镮I-III期患者帶來(lái)持續(xù)的iDFS獲益，兩組之間的iDFS絕對(duì)獲益進(jìn)一步擴(kuò)大，為臨床實(shí)踐再次增添了用藥信心。4年隨訪研究結(jié)果顯示，中位隨訪44.2個(gè)月后，所有患者均已停止瑞波西利用藥，意向治療（ITT）人群中，瑞波西利組和對(duì)照組的4年iDFS絕對(duì)獲益為4.9%（88.5%vs83.6%，HR=0.715，P＜0.0001）。相較于2023年SABCS公布的II期亞組和N0亞組患者的3年iDFS絕對(duì)獲益（1.6%和2.6%），隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，II期和N0亞組的4年iDFS絕對(duì)獲益進(jìn)一步提高。本次4年iDFS數(shù)據(jù)再次證明了瑞波西利在這部分人群中的確切療效，并且打消了之前部分臨床專家對(duì)于這一人群獲益不夠明顯的疑慮。考慮到這部分患者復(fù)發(fā)常常較晚，可能隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，瑞波西利組帶來(lái)的療效改善會(huì)更加顯著。在與monarchE研究重疊度較高的III期和N1-3亞組人群中，NATALEE研究也分別取得了5.9%和5.0%的iDFS提升，這一數(shù)據(jù)也證明了瑞波西利所帶來(lái)的獲益可在?NATALEE全人群中得到展現(xiàn)。目前，無(wú)論是monarchE研究還是NATALEE研究均取得了陽(yáng)性研究結(jié)果，為HR+/HER2-EBC患者帶來(lái)了更優(yōu)的輔助治療策略，但相比之下，兩者在入組人群和用藥方案等方面均存在差異，這也將會(huì)導(dǎo)致他們?cè)谂R床實(shí)踐中的應(yīng)用差異。阿貝西利與瑞波西利輔助強(qiáng)化區(qū)別在入組人群方面，monarchE研究?jī)H納入了淋巴結(jié)陽(yáng)性患者（其中N1需要伴有特定高風(fēng)險(xiǎn)臨床特征），并排除了多數(shù)II期患者和III期N0疾病患者，而NATALEE研究包括了monarchE研究中的所有入組人群，及所有II-III期中的N1患者及N0伴高危因素患者。根據(jù)GLOBOCAN2022年數(shù)據(jù)，中國(guó)超90%的乳腺癌患者為早期，而II期和III期患者分別占所有乳腺癌的50.7%和16.9%。因此，相比于III期患者，中國(guó)II期乳腺癌患者的比例更高，治療需求也更為迫切。在用藥方案方面，monarchE的療程為2年，初始劑量與晚期方案一致，而NATALEE的療程延長(zhǎng)至3年，初始劑量從晚期的600mg調(diào)整至400mg?？偨Y(jié)在中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的II-III期HR+/HER2-EBC患者中，現(xiàn)有的內(nèi)分泌輔助治療仍不能滿足患者治療需求，而NATALEE研究，充分證實(shí)瑞波西利聯(lián)合方案可顯著改善這部分患者的iDFS，并且隨著4年隨訪數(shù)據(jù)的公布，瑞波西利組的獲益再次提升。NATALEE研究中所有II-III期的N1患者、N0伴高危因素患者及N2+患者均有一致獲益，彌補(bǔ)了monarchE研究覆蓋人群的局限性，為更多HR+/HER2-EBC提供治愈的機(jī)會(huì)。這是一個(gè)最新的結(jié)果公布和適應(yīng)癥批準(zhǔn)，目前在國(guó)內(nèi)瑞波西利已可及，但暫未得到我國(guó)的適應(yīng)癥批準(zhǔn)，醫(yī)保報(bào)銷范疇對(duì)早期乳腺癌患者仍為自費(fèi)使用。國(guó)內(nèi)如有強(qiáng)化治療需求的患者可與您的主管醫(yī)生積極溝通該藥物的使用獲益及風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于早期乳腺癌，外科沙文主義者認(rèn)為手術(shù)才是主要治療，其他都是次要治療，其中術(shù)后治療被稱為輔助治療，主要用于降低手術(shù)復(fù)發(fā)率，術(shù)前治療被稱為新輔助治療，用于提高手術(shù)成功率。早期乳腺癌與晚期乳腺癌相比，總死亡率較低、總生存率較高，手術(shù)＋放化療的療效已經(jīng)接近天花板，能夠進(jìn)一步顯著提高總生存率的術(shù)后治療屈指可數(shù)，而且療程較長(zhǎng)，例如HER2陽(yáng)性乳腺癌HER2靶向治療通常需要1年、激素受體陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療更是長(zhǎng)達(dá)5至10年，HER2以及激素受體均為陰性的三陰性乳腺癌對(duì)HER2靶向治療或者內(nèi)分泌治療又是基本無(wú)效。相對(duì)而言，術(shù)前治療療程極短，通常至多3個(gè)月，大多只能降低術(shù)后病理完全緩解率、短期進(jìn)展或者復(fù)發(fā)率，更不太可能提高長(zhǎng)期總生存率。這就好比小學(xué)生考初中之前強(qiáng)化補(bǔ)習(xí)三個(gè)月，可能提高小學(xué)升初中的成績(jī)，不太可能提高初中三年甚至高中三年的總成績(jī)。不過，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能例外。免疫檢查點(diǎn)是人體平衡免疫功能的兩類分子，一類負(fù)責(zé)刺激免疫細(xì)胞，另一類負(fù)責(zé)抑制免疫細(xì)胞，后者包括免疫細(xì)胞程序性死亡蛋白PD-1及其配體PD-L1，腫瘤細(xì)胞能夠利用PD-1和PD-L1抑制免疫細(xì)胞，讓免疫細(xì)胞進(jìn)入自殺程序，避免自己被免疫細(xì)胞消滅，而PD-1或PD-L1抑制劑可以恢復(fù)免疫細(xì)胞抗腫瘤功能，已被證實(shí)對(duì)晚期三陰性乳腺癌有效。對(duì)于早期三陰性乳腺癌，目前只有2020年公布的KEYNOTE-522研究中期分析結(jié)果證實(shí)PD-1抑制劑帕博利珠單抗可以顯著提高術(shù)前化療之后的病理完全緩解率以及無(wú)事件生存率，對(duì)長(zhǎng)期總生存率的影響尚不明確。2024年9月15日，國(guó)際四大醫(yī)學(xué)期刊之一、創(chuàng)刊212年的美國(guó)麻省醫(yī)學(xué)會(huì)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》以及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）第49屆大會(huì)同時(shí)公布KEYNOTE-522研究最終分析結(jié)果。該國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照三期臨床研究于2017年3月～2018年9月從歐洲、北美、亞洲和拉丁美洲21個(gè)國(guó)家或地區(qū)181家醫(yī)院入組II或III期三陰性乳腺癌患者1174例，按2∶1的比例隨機(jī)分為兩組：帕博利珠單抗聯(lián)合化療組784例、安慰劑聯(lián)合化療組390例。帕博利珠單抗每3周200毫克，術(shù)前術(shù)后各12周；化療方案包括術(shù)前紫杉醇聯(lián)合卡鉑×12周→多柔比星或表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺×12周；術(shù)后治療至多27周。主要終點(diǎn)為病理完全緩解以及無(wú)事件生存，事件包括疾病進(jìn)展、局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、第二原發(fā)癌、任何原因所致死亡。次要終點(diǎn)為總生存。預(yù)設(shè)P值小于0.00503有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。【注意，該研究未入組N3的患者】結(jié)果，截至2024年3月22日，中位隨訪75.1個(gè)月，范圍65.9至84.0個(gè)月。帕博利珠單抗組與安慰劑組相比，根據(jù)生存曲線估算總生存率：3年時(shí)：89.5%比86.9%（95%置信區(qū)間：87.1～91.5、83.1～89.9）4年時(shí)：87.8%比83.5%（95%置信區(qū)間：85.3～89.9、79.4～86.9）5年時(shí)：86.6%比81.7%（95%置信區(qū)間：84.0～88.8、77.5～85.2，P=0.002）對(duì)于病理完全緩解患者，帕博利珠單抗組的5年總生存率達(dá)95.1%；對(duì)于未獲病理完全緩解患者，5年生存率也高于安慰劑組。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組與安慰劑聯(lián)合化療組相比：治療相關(guān)≥3級(jí)不良事件發(fā)生率：77.1%比73.3%（中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和貧血最常見）治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率：34.1%比20.1%治療相關(guān)不良事件所致死亡率：0.5%比0.3%免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率：35.0%比13.1%免疫相關(guān)≥3級(jí)不良事件發(fā)生率：13.0%比1.5%免疫相關(guān)不良事件所致死亡率：0.3%比0

剛剛過去的這個(gè)周四是我的日間手術(shù)日和全麻手術(shù)日重合了，這個(gè)周四的日間手術(shù)是三周才能排上一次，因此限于沒有分身術(shù)，手術(shù)安排如下:第一部分:八點(diǎn)開始日間病房手術(shù)三臺(tái)乳腺癌保乳局?jǐn)U前哨手術(shù)，其中兩臺(tái)保成，一臺(tái)沒保成切緣不干凈，需要再擇期全麻手術(shù)。這樣手術(shù)做到了十一點(diǎn)第二部分然后去全麻手術(shù)間，四臺(tái)全麻乳腺癌手術(shù)。十一點(diǎn)進(jìn)全麻手術(shù)間，晚上七點(diǎn)二十做完的四臺(tái)全麻乳腺癌。有日間手術(shù)局麻乳腺癌的加成，一天七臺(tái)乳腺癌，極限了。因?yàn)闆]時(shí)間，本周四沒有良性手術(shù)，其他手術(shù)日會(huì)安排國(guó)際醫(yī)療部良性手術(shù)。以上情況，供排隊(duì)等待的朋友們參考。

上周，一個(gè)哺乳結(jié)束后2月的年輕媽媽讓我?guī)兔ε袛嘁幌滤降娜橄俳Y(jié)節(jié)的性質(zhì)。原來(lái)這位年輕媽媽在哺乳期間經(jīng)常發(fā)生乳腺炎，乳房的這個(gè)結(jié)節(jié)已經(jīng)摸到3-4個(gè)月了，在當(dāng)?shù)卦\斷為哺乳引起炎性結(jié)節(jié)（即我們常說(shuō)的“奶結(jié)”），但真的是嗎？超聲檢查時(shí)我發(fā)現(xiàn)這個(gè)結(jié)節(jié)的超聲表現(xiàn)與炎性病變的確不易鑒別（形態(tài)不規(guī)則，邊界模糊的低回聲病灶，見圖1），但從“結(jié)節(jié)內(nèi)并沒有囊性成分”以及“與皮膚層分界不清”兩點(diǎn)來(lái)判斷，更傾向非炎性病變（即不考慮哺乳后引起的炎性結(jié)節(jié)），因此我給出了BI-RADS4C的診斷，最終手術(shù)病理也證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌。其實(shí)，這幾周我已經(jīng)連著診斷了好幾個(gè)年輕女性的乳腺癌，甚至最年輕的才26歲。當(dāng)我告訴她們“惡性可能比較高，一定要手術(shù)治療”時(shí)，她們大多數(shù)是不可置信的，認(rèn)為自己那么年輕，怎么可能得乳腺癌呢！但我想告訴大家的是：不管您是否年輕，一旦自查發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊或局部區(qū)域質(zhì)地比較硬，一定要來(lái)醫(yī)院查一下，切勿疏忽大意！原因有以下幾點(diǎn)：一、???在中國(guó)，約18%-20%的乳腺癌發(fā)病年齡低于40歲，甚至我們?cè)\斷的最年輕的乳腺癌患者是一位19歲的在校大學(xué)生。二、???年輕女性纖維腺瘤比較多發(fā)，大多女性最初摸到乳腺腫塊都會(huì)自以為纖維腺瘤，不引起注意，因此往往就診時(shí)腫瘤分期比較晚，大大影響預(yù)后。三、???年輕女性體內(nèi)雌性激素水平更高，代謝更加旺盛，這就導(dǎo)致年輕乳腺癌生物學(xué)特性更“惡”，因此早診早治至關(guān)重要。四、???三陰性乳腺癌好發(fā)于年輕女性，這種乳腺癌在超聲或鉬靶上有時(shí)很難與纖維腺瘤（最常見的乳腺良性腫瘤）相鑒別，術(shù)前也容易發(fā)生誤診的情況（圖2）。?

乳癌保乳手術(shù)已被證實(shí)是可靠的手術(shù)方式，全世界乳腺外科醫(yī)生都在致力于提高乳腺癌保乳手術(shù)率。有統(tǒng)計(jì)表明，美國(guó)保乳率可達(dá)50%左右，而我國(guó)普遍在10%-30%，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，還有不小差距。對(duì)于合適的乳腺癌患者，保乳手術(shù)可以帶來(lái)更好的外觀，更小的創(chuàng)傷，任何的假體都比不上自身的乳房組織。保乳手術(shù)在乳癌術(shù)后復(fù)發(fā)的幾率上，略高于乳房全切，但不等于乳房全切術(shù)后就不會(huì)局部復(fù)發(fā)，所以大家要摒棄“一切了之，干干凈凈”的錯(cuò)誤思維。更重要的是，全世界乳腺外科得出的一致結(jié)論：保乳手術(shù)與乳癌全切手術(shù)相比，術(shù)后并不增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)，擁有無(wú)差別的總體生存率。所以擔(dān)心復(fù)發(fā)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)增大和影響壽命的患者，大可放心。乳癌保乳手術(shù)是成熟的手術(shù)方案。

內(nèi)分泌的藥物好像有很多種啊，我需要換嗎？一般的內(nèi)分泌治療的話，有些是在啊快絕經(jīng)的時(shí)候，有的時(shí)候先用2到3年的他莫昔芬或者托瑞米芬，到后面真正絕經(jīng)了以后再去換芳香化酶抑制劑，比如說(shuō)來(lái)曲唑、阿那曲唑或者依西美坦。那就是說(shuō)，如果是這種本來(lái)就是醫(yī)生就按計(jì)劃換的，那是一個(gè)計(jì)劃內(nèi)的一個(gè)事情。這個(gè)是有臨床研究的數(shù)據(jù)，就是可以這樣做。也是療效是啊，跟其他的一個(gè)選擇同樣的5年是差不多的。

根據(jù)中國(guó)癌癥大數(shù)據(jù)，女性癌癥排第一位的殺手是乳腺癌！當(dāng)說(shuō)起乳腺癌的時(shí)候，大家可能都會(huì)不約而同地想到乳腺長(zhǎng)了腫塊，可是，你知道嗎？雖然教科書上經(jīng)常用“無(wú)痛性腫塊”來(lái)描述乳腺癌的癥狀，可實(shí)際上并不是所有的乳腺癌都是有腫塊！就在這周在門診看了一個(gè)中年女性患者，通過問詢病史，患者訴說(shuō)她的左側(cè)乳頭有少量溢液，呈現(xiàn)咖啡色，量不多。曾經(jīng)到他們當(dāng)?shù)蒯t(yī)院做了一個(gè)乳腺彩超看看，彩超檢查結(jié)果提示有乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張，導(dǎo)管內(nèi)有點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，我們的劉主任手診除了左乳頭有血性溢出外，只是覺得左乳內(nèi)上象限腺體質(zhì)地與其余腺體質(zhì)地不同，有些稍韌的感覺。除了外傷導(dǎo)致的乳頭溢血以外，其他的乳頭溢血溢液，均需要醫(yī)患高度重視，因此把該患者被收治入院，完善了乳腺相關(guān)的檢查，比如彩超、鉬靶。彩超提示左乳內(nèi)上象限結(jié)構(gòu)紊亂區(qū)，乳腺1-2點(diǎn)擴(kuò)張導(dǎo)管，內(nèi)可見細(xì)密點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，擠壓后可流動(dòng)，未見明確腫塊樣改變。鉬靶提示左乳內(nèi)上象限砂礫樣鈣化灶伴結(jié)構(gòu)扭曲（BI-RADS分類4B）。結(jié)合影像和體征臨床高度懷疑左乳惡性腫瘤，考慮導(dǎo)管內(nèi)病變。究竟該怎樣確診呢？按照乳腺腫瘤診療規(guī)范，臨床申請(qǐng)了彩超引導(dǎo)下的左乳內(nèi)上象限鈣化區(qū)域的穿刺活檢。因超聲影像不典型，穿刺前我們結(jié)合鉬靶影像給患者進(jìn)行了體表定位，并請(qǐng)介入彩超組醫(yī)師進(jìn)行了會(huì)診，在鉬靶給出的影像區(qū)域進(jìn)行超聲檢查，以超聲顯示的鈣化區(qū)域進(jìn)行了多點(diǎn)穿刺，最終穿刺病理提示：左乳中-高級(jí)別導(dǎo)管原位癌。如果這個(gè)患者因?yàn)槿轭^溢血只是單純做乳腺的各項(xiàng)檢查，也許發(fā)現(xiàn)不了這個(gè)0期乳腺癌！而一旦錯(cuò)過了這樣早期的診斷機(jī)會(huì)，遺漏下去，就會(huì)發(fā)展成為浸潤(rùn)性癌，患者可能需要接受更多的治療（化療、內(nèi)分泌、靶向治療等），承擔(dān)更多的疾病負(fù)擔(dān)、經(jīng)濟(jì)壓力、時(shí)間成本以及身體傷害，當(dāng)然，也失去了徹底治愈的機(jī)會(huì)！細(xì)思極恐！腫塊型的乳腺癌可能比較容易被超聲檢查發(fā)現(xiàn)，而“無(wú)腫塊”的乳腺癌極其容易被忽略。如何來(lái)找到這一部分癌？除了常規(guī)的乳腺體檢必不可少的，?？频尼t(yī)生檢查，彩超和鉬靶等多影像綜合分析，特別是醫(yī)生的責(zé)任心和經(jīng)驗(yàn)，缺一不可！在臨床實(shí)踐中，鉬靶已被持續(xù)證明是挽救生命和經(jīng)濟(jì)有效的檢查手段，對(duì)于早期篩查和病人生存率極為重要，與彩超并稱為乳腺疾病篩查的“黃金組合”。

研究藥物簡(jiǎn)介：試驗(yàn)組：Dato-Dxd±度伐利尤單抗（DATO-Dxd為TROP2-ADC藥物，與DS8201同平臺(tái)開發(fā)，大家可以理解為DS8201和戈沙妥珠單抗的一個(gè)組合拳）對(duì)照組：（紫杉醇、白蛋白結(jié)合型紫杉醇或吉西他濱+卡鉑）+帕博利珠單抗(藥物、檢查全免費(fèi))簡(jiǎn)要入排標(biāo)準(zhǔn)：1.既往未接受過治療的局部復(fù)發(fā)不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌；2.PD-L1陽(yáng)性：IHC22C3評(píng)分CPS≥10?未使用全身性類固醇激素?無(wú)活動(dòng)性自身免疫性疾病?無(wú)活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移?根治性治療后DFI≥6個(gè)月?允許既往使用PD-1/PD-L1治療早期TNBC如您符合條件，可以在來(lái)門診就診，或選擇線上就診進(jìn)行篩選。