上皮樣血管內皮瘤

劉笑雷中日友好醫(yī)院病史簡介：患者女性，50歲，2021年7月因“胸部及上腹部疼痛”就診于當?shù)蒯t(yī)院，行腹部核磁檢查發(fā)現(xiàn)左肝部巨大腫瘤性病變，進一步行PET/CT等影像學檢查，考慮肝內膽管細胞癌伴血管侵犯。行超聲引導下穿刺活檢，并經(jīng)外院病理會診，確診為肝上皮樣血管內皮瘤?；颊吒蝺炔≡顬槎喟l(fā)，最大一處病灶位于左半肝，最大徑約16cm，并且侵犯大血管，手術無法切除，如下圖：2021年8月患者就診于我門診，考慮到患者瘤體巨大，單藥干擾素起效較慢，因此建議患者西羅莫司聯(lián)合干擾素治療。治療3個月后復查，肝內病灶有縮小，治療6個月時，肝內病灶顯著縮小，最大徑從16cm縮小至11cm，效果顯著，如下圖：由于患者除左肝最大病灶外，肝內還有多處小病灶，手術難以根治性切除，因此建議患者繼續(xù)西羅莫司聯(lián)合干擾素治療，如下圖：病例點評：該患者確診后治療方面并沒有走彎路，而是直接選擇了目前在肝臟上皮樣血管內皮瘤方面最有效的兩種藥物。在之前的科普文章中，我詳細介紹過兩種藥物治療上皮樣血管內皮瘤的臨床結果及各自的優(yōu)缺點，結合這個患者的情況，我再跟大家一起分析一下。西羅莫司治療上皮樣血管內皮瘤的臨床研究是歐洲學者最先進行報道的，2016年他們首先報道了17例患者使用西羅莫司的結果，2021年再次報道了38例患者使用西羅莫司的結果。西羅莫司治療上皮樣血管內皮瘤的疾病控制率（疾病控制率指治療期間腫瘤穩(wěn)定或縮小的患者比例）較高（75.7%），但有效率較低（有效率指治療期間腫瘤縮小的患者比例），僅為10%左右。由此可見大部分患者使用西羅莫司后，疾病僅能維持穩(wěn)定，出現(xiàn)腫瘤縮小的患者較少。干擾素治療上皮樣血管內皮瘤的臨床研究結果，是由我在2021年進行了報道，我們總結了42例患者使用干擾素后的治療效果，其中疾病控制率81%，有效率52.4%，均好于西羅莫司。但在我們實際臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，干擾素的起效較慢，對于一些病情嚴重的患者，治療效果不好。因此對于一些病情較重或進展較快的患者，我都建議西羅莫司聯(lián)合干擾素治療。從目前的治療情況看，該方案的治療效果很可能優(yōu)于單藥西羅莫司或單藥干擾素治療，是疾病處于進展期患者的首選方案。

劉笑雷??????中日友好醫(yī)院病史簡介：患者男性，65歲。2019年10月體檢發(fā)現(xiàn)肝內占位，未做任何治療，選擇隨訪觀察，體檢時CT如下圖：隨訪觀察至2020年5月，肝內病灶明顯增大增多，行穿刺活檢確診上皮樣血管內皮瘤，CT如下圖：?2020年7月患者于外院行CT引導下射頻治療，但術后1個月復查MRI可見肝內仍有多發(fā)病灶，如下圖：2020年10月開始，患者嘗試干擾素+伊馬替尼治療，但隨訪至2021年1月，肝內病灶明顯增多，進展非常明顯，如下圖：2021年1月?lián)Q用干擾素+阿帕替尼治療，但由于患者出現(xiàn)腦梗塞癥狀，治療暫停。之后再次嘗試干擾素+奧拉帕利+恩度治療，效果不好，且由于疾病進展后，身體狀態(tài)差，難以耐受藥物副作用，導致治療難以連續(xù)進行，最終于2021年9月去世。病例點評：在之前的多篇文章中我都向大家講解過肝臟上皮樣血管內皮瘤不適合做射頻消融治療，因為我在臨床上見到了很多患者在射頻治療后，疾病出現(xiàn)了加速進展。其中的原因也和大家分享過，很可能是射頻治療后肝臟再生機制啟動，而參與肝臟再生的細胞因子很可能促進上皮樣血管內皮瘤進展。通過這個患者的治療過程，大家可以更直觀的看到治療選擇對疾病的預后是有顯著影響的，不恰當?shù)闹委煼绞剑芸赡軐е录膊〉募铀龠M展。該患者從發(fā)現(xiàn)病灶到最終去世僅有2年的時間，遠遠短于我所遇見的大部分上皮樣血管內皮瘤患者。肝臟上皮樣血管內皮瘤患者大多是多發(fā)病灶，“射頻大的病灶、留下小的病灶”對這個病而言是十分危險的，非根治性的射頻和手術都有加速病情進展的可能。同時，該患者的上皮樣血管內皮瘤本身可能惡性程度較高，從其2019年10月-2020年5月的CT對照上，可以發(fā)現(xiàn)在未做任何治療的情況下，肝內病灶有明顯增大增多。而射頻治療后，肝內病灶的增大、增多進一步加速。雖然患者后面嘗試了多種靶向藥物聯(lián)合干擾素的治療方案，但由于患者體質較弱，且出現(xiàn)了腦梗塞，導致治療斷斷續(xù)續(xù)，效果并不理想。分享該病例的原因是想提醒大家兩點：一、并不是所有的上皮樣血管內皮瘤都是惰性生長的，有些患者的病情進展與惡行腫瘤相似；二、治療上皮樣血管內皮瘤，知道“不能做什么”，比知道“需要做什么”更重要，選擇不適合的治療方式，很可能會加速病情的進展。

劉笑雷??????中日友好醫(yī)院病史簡介：患者男性，32歲。2016年1月體檢發(fā)現(xiàn)肝內多發(fā)占位，2016年4月肝穿刺活檢確診上皮樣血管內皮瘤。2016年4月行腹腔鏡下肝多發(fā)病灶切除（共12處），手術前肝內病灶如下圖：術后3個月復查時（2016年7月），發(fā)現(xiàn)肝內出現(xiàn)多個新發(fā)病灶如下圖：患者選擇觀察病灶變化，未做任何治療。2017年-2019年間，肝內病灶逐漸增大，如下圖：2019年患者與我聯(lián)系后，建議干擾素治療。患者干擾素治療6個月后肝內病灶出現(xiàn)明顯縮小，如下圖所示?；颊吣壳吧眢w情況良好，仍在干擾素治療中。病例點評：上皮樣血管內皮瘤的主要特點就是多發(fā)病灶、累及多個器官。絕大多數(shù)肝臟原發(fā)的上皮樣血管內皮瘤診斷時，均是肝內多發(fā)病灶，單發(fā)病灶的患者非常少，而且常伴有肺轉移、骨轉移。但是病灶多或多器官轉移，并不代表疾病很嚴重，這也是上皮樣血管內皮瘤不同于其他惡性腫瘤的地方。我在臨床上經(jīng)常遇見肝、肺多發(fā)病灶的上皮樣血管內皮瘤無任何癥狀，保持著正常的工作和生活狀態(tài)。由于肝內多發(fā)病灶，導致手術很難根治性切除，而殘留的病灶在手術后容易加速進展。從該患者的情況可以看出，即使切除了12個病灶，術后3個月即出現(xiàn)多個復發(fā)病灶，因此對大多數(shù)肝上皮樣血管內皮瘤患者而言，手術切除并不適合。另外，從該患者觀察期間的病灶變化也可以看出，上皮樣血管內皮瘤是會進展的，文獻報道的自行退縮或保持穩(wěn)定的病例非常少，在我這里長期隨訪的100多名上皮樣血管內皮瘤患者中，能自行退縮或保持不變的僅有2人。因此對于大多數(shù)上皮樣血管內皮瘤患者而言，藥物治療需要盡早開始，除非是病灶非常小又暫時不適合藥物治療的患者。該患者在2019年就診后，開始使用干擾素治療，且治療6個月后即出現(xiàn)病灶縮小，治療效果非常好。但大多數(shù)患者干擾素治療起效時間均在1年左右，目前與干擾素治療效果相關的指標還不明確，需要通過進一步觀察、總結和研究。?

劉笑雷??????中日友好醫(yī)院病史簡介：患者女性，30歲。2019年底常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)肝臟占位，2020年1月經(jīng)肝穿刺活檢確診上皮樣血管內皮瘤，增強CT顯示肝內多發(fā)病灶。2020年3月于外院行肝移植手術。移植前肝內病灶如下圖：術后抗排異方案：普樂可復+嗎替麥考酚酯，半年后更換為西羅莫司+嗎替麥考酚酯。2020年4月至8月服用索拉非尼，預防腫瘤復發(fā)，服藥期間因副作用大，劑量減半，但副作用仍難以接受。2020年9月改用侖伐替尼，服用至2021年9月停藥。術后11個月復查時，肝內未見明顯復發(fā)病灶，如下圖2022年1月核磁共振顯示肝內多發(fā)復發(fā)病灶，原移植醫(yī)院建議二次肝移植?；颊吲c我聯(lián)系后，建議將西羅莫司加量，觀察3個月，再決定是否聯(lián)合干擾素治療。肝內復發(fā)病灶如下圖：病例點評：歐洲和美國分別有一項針對接受肝移植治療的肝臟上皮樣血管內皮瘤患者進行的回顧性研究，其報道的肝移植后遠期效果較好。但該兩項研究均缺乏患者術前的詳細資料，對肝上皮樣血管內皮瘤進行肝移植的手術時機和適合群體，并沒有明確說明。在我多年來的臨床觀察中，所看到的接受肝臟移植的上皮樣血管內皮瘤患者，其預后均不理想。肝上皮樣血管內皮瘤生長部位多在肝表面，容易發(fā)生腹腔種植轉移，這種情況在多名患者的腹腔鏡探查手術中得到了證實?；颊呷绻诓∏榈慕K末期極有可能合并腹腔種植轉移，尤其是有大量腹水的患者，此時接受肝移植治療，術后復發(fā)的概率很大。我遇見的多例患者均是這是這種情況，移植術后生存期不到1年。該例患者移植前病情不重，肝移植是可以考慮的治療選項。但經(jīng)過我們多年的研究，發(fā)現(xiàn)干擾素對肝上皮樣血管內皮瘤的治療效果較好，且遠期生存率高于文獻報道的肝移植的遠期生存率。因此對于處在疾病早期階段的肝上皮樣血管內皮瘤患者，肝移植不太適合。從該患者的治療結果同樣可以看出，即使在疾病早期階段接受肝移植，術后復發(fā)概率仍很大，再次移植的效果很可能依然不好?；诨颊叩奶厥馇闆r，我目前建議患者先加大西羅莫司的劑量，因為西羅莫司本身就是肝移植術后的常用抗排異藥物，同時還兼具治療上皮樣血管內皮瘤的效果。對于是否聯(lián)合干擾素，我目前還有顧慮。干擾素對移植肝是否有影響目前還沒有直接經(jīng)驗，只是在文獻中看到1例移植術后復發(fā)的患者，干擾素治療后病灶好轉。如果西羅莫司治療效果不好，可以再考慮嘗試西羅莫司聯(lián)合干擾素的治療方案，但需要密切監(jiān)測移植肝的功能狀態(tài)。?

劉笑雷 中日友好醫(yī)院 病史簡介：患者男性，22歲，2018年9月體檢時發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)占位，無任何不適癥狀。于外院行PET/CT、增強核磁等檢查，均考慮肝臟惡性腫瘤可能性大，同時發(fā)現(xiàn)腰椎轉移灶。肝臟及腰椎病灶均行穿刺病理檢查，確診上皮樣血管內皮瘤。2018年11月開始干擾素治療，300萬單位，隔日皮下注射。治療早期有發(fā)熱、疲乏等不適癥狀，2周后癥狀逐漸緩解。隨訪至2019年6月，肝內大部分病灶無明顯變化，個別病灶略有增大，總體評價為病情穩(wěn)定。如下圖： 由于腫瘤評價為穩(wěn)定，繼續(xù)選擇干擾素治療，觀察至2020年10月，復查核磁提示肝內病灶有縮小。繼續(xù)使用干擾素治療，觀察至2021年11月，肝內病灶明顯縮小，部分病灶消失?；颊吣壳叭栽诟蓴_素治療中，累計干擾素治療時間已超過3年，除早期使用干擾素時出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，后期無明顯不良反應，目前身體狀態(tài)良好，日常生活、工作均正常。如下圖： 病例點評：該患者比較幸運，確診上皮樣血管內皮瘤后，在治療方面并沒有走彎路，直接選擇了干擾素治療。干擾素的主要作用機制是通過激活自身免疫系統(tǒng)，通過自身的免疫細胞去攻擊腫瘤細胞，而不是直接作用于腫瘤細胞，因此從治療機制上考慮，應該不存在耐藥情況（個人推測，仍需要基礎實驗及臨床觀察的驗證）。經(jīng)過多年的臨床觀察和總結，我發(fā)現(xiàn)干擾素治療上皮樣血管內皮瘤有一些特殊的地方，很多患者干擾素治療早期病灶無明顯縮小，甚至有少許增大，而隨著治療時間的延長，逐漸起效、病灶開始縮小。通過病例總結，干擾素起效的時間一般都在治療1年以后。該患者的治療情況也符合這種規(guī)律，干擾素治療7個月時，肝內病灶無明顯縮小，個別病灶還略有增大。由于當時（2019年）關于西羅莫司的最新研究結果尚未報道，而且患者總體治療效果評價是腫瘤穩(wěn)定，因此建議患者繼續(xù)使用干擾素治療。而在隨后的隨訪觀察中，發(fā)現(xiàn)干擾素逐漸發(fā)揮了作用，病灶開始縮小，有些病灶消失。患者目前干擾素使用時間已超過3年，無明顯的不良反應，也驗證了干擾素長期使用的安全性。

劉笑雷中日友好醫(yī)院病史簡介：患者男性，33歲，因“反復有上腹疼痛1年”于2006年6月行B超、CT、MRI檢查發(fā)現(xiàn)肝內多發(fā)占位，PET/CT提示：肝內多發(fā)結節(jié)性高代謝病灶,考慮肝臟多發(fā)性轉移病灶；雙肺內多個小軟組織結節(jié),未見濃集影，考慮為雙肺多發(fā)轉移灶。2006年6-7月行超聲引導下肝穿刺2次，病理檢查未能明確診斷。2006年8-9月于外院按肝臟轉移癌進行化療（奧沙利鉑+氟脲嘧定+亞葉酸鈣+吉西他濱）?；煙o效，化療后肝內病灶有進展，見下面兩圖，均為化療前后腹部增強CT對照：2007年1月將2次肝穿活檢玻片送病理會診，確診為“肝上皮樣血管內皮瘤”。2007年10月、11月共在外院行介入栓塞治療，具體方案為：肝動脈介入碘油栓塞+平陽霉素。介入治療無效，介入治療后可見肝內病灶持續(xù)增大，可見下圖分析：2009年3月開始使用干擾素a治療，300萬單位，隔日注射。干擾素治療后，肝內病灶明顯縮小、消失，效果明顯，可見下圖分析：2011年-2018年，經(jīng)干擾素治療后，肝內病灶已基本消失，此段時間以規(guī)律復查為主，肝內無明顯復發(fā)病灶，見下圖：病例點評：在該患者確診上皮樣血管內皮瘤的時代，國內外醫(yī)學界對該病都明顯缺乏認識，國外主要的治療經(jīng)驗都來源于肝移植病例的總結。而在藥物治療領域，國外只有單個病例的治療報道，且報道的療效都不夠理想，那時尚無大規(guī)模的臨床研究。從該患者的治療經(jīng)過可以看出，對于肝臟上皮樣血管內皮瘤，按照消化道系統(tǒng)惡性腫瘤進行化療效果很差，化療期間腫瘤明顯進展。而按照肝癌進行介入治療，也同樣沒有效果，介入后腫瘤明顯增大?；颊吲既坏闹委熯x擇，采用了干擾素a治療，臨床效果非常好，經(jīng)過2年左右的治療，曾經(jīng)肝內多發(fā)的大大小小病灶全部消失。由于該病極其罕見，該患者的治療經(jīng)歷，也為后面所接診的上皮樣血管內皮瘤患者提供了極其寶貴的參考經(jīng)驗。該患者從2006年診斷上皮樣血管內皮瘤，至今已有16年的時間，隨訪至2021年，肝內病灶無復發(fā)，達到了臨床治愈的效果，結果非常讓人欣慰。

劉笑雷 中日友好醫(yī)院 普外科上皮樣血管內皮瘤來源于血管內皮，既往多項研究顯示腫瘤組織內可能出現(xiàn)血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor ,VEGF）的高表達。因此許多包含VEFG受體靶點的抗血管生成藥物都進行了臨床上的嘗試，但結果卻各不相同。貝伐珠單抗是一種抗 VEGF 的單克隆抗體，可以單獨使用或與化療聯(lián)合使用，但研究結果卻不一致。有文獻報道，貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇的組合在一例肺上皮樣血管內皮瘤患者的治療中出現(xiàn)病灶緩解，而在另一例患者中，相同的治療卻無任何效果。（關于貝伐珠單抗的詳細治療意見，可以參考第三期：上皮樣血管內皮瘤化療是否有效）其他針對VEGF受體的酪氨酸激酶抑制劑，如索拉非尼、帕唑帕尼、阿帕替尼和舒尼替尼也被報道用在上皮樣血管內皮瘤治療中。有一項針對索拉菲尼的二期臨床研究，共納入了15例上皮樣血管內皮瘤患者，其結果顯示有2例患者出現(xiàn)腫瘤縮小，但持續(xù)時間很短，僅為2個月和9個月。在我們的臨床觀察中，有5例患者曾使用過索拉菲尼，但沒有患者出現(xiàn)腫瘤縮小，且患者均因副作用較大，難以長期服用而停藥。另有多篇病例報道，顯示阿帕替尼對于上皮樣血管內皮瘤有效，但持續(xù)時間均較短，且副作用較重。我們在臨床治療中觀察到，有2例肝臟上皮樣血管內皮瘤患者阿帕替尼治療有效，腫瘤出現(xiàn)縮小。但患者在服藥期間均出現(xiàn)高血壓和蛋白尿，服藥1年左右均因副作用較重而停藥。但另有4例肝上皮樣血管內皮瘤患者阿帕替尼治療效果不好，未出現(xiàn)腫瘤縮小，且副作用較重。帕唑帕尼與舒尼替尼的情況與阿帕替尼相似，文獻報道中有治療有效的病例，但缺乏病例數(shù)較多的大規(guī)模臨床研究。我們在實際工作中，未見到使用帕唑帕尼或舒尼替尼后，出現(xiàn)腫瘤縮小的患者。另外，近幾年安羅替尼在肉瘤治療領域顯示出較好的效果，但上皮樣血管內皮瘤與肉瘤病理基礎不同，目前尚未見到任何安羅替尼治療有效的文獻報道，臨床中也未見到安羅替尼治療有效的病例。圖示：肝臟上皮樣血管內皮瘤患者，阿帕替尼治療后病灶明顯縮小。左圖，治療前肝內大片病灶（紅色箭頭）；右圖，治療后肝內病灶縮小（黃色箭頭）從上述研究中我們可以總結出關于靶向藥物的以下特點：1.目前靶向藥物治療上皮樣血管內皮瘤缺乏有效的臨床證據(jù)，大部分文獻報道均為個案或幾個病例的報道，而上皮樣血管內皮瘤本身個體差異極大，單個病例的治療經(jīng)驗參考價值有限；2.靶向藥物副作用較大，難以長期使用。無論是文獻報道還是我們的臨床觀察，靶向藥物的副作用均較大，大部分患者無法長期使用，或需要減劑量使用。而大部分上皮樣血管內皮瘤本身進展緩慢，病史較長，因此治療周期短且副作用大的靶向藥物，并不符合上皮樣血管內皮瘤的疾病特點。針對以上特點，我們目前不建議在疾病的早期階段使用靶向藥物，尤其是在缺乏臨床證據(jù)的情況下。在前幾期的文章中，我們詳細介紹了干擾素-a和西羅莫司兩種藥物，目前這兩種藥物在上皮樣血管內皮瘤的治療領域臨床證據(jù)比較多，可以作為治療上的首先選擇。靶向藥物可以作為干擾素-a和西羅莫司治療失敗后的嘗試，或是腫瘤負荷較重時的一種嘗試，但這種嘗試帶有一定的盲目性，屬于最后階段“沒有辦法的辦法”，而具體選擇哪種靶向藥物目前也沒有明確依據(jù)。上皮樣血管內皮瘤本身極其罕見，能有較多治療經(jīng)驗的臨床醫(yī)生十分少，而錯誤的治療選擇極有可能導致疾病的加速進展，這種情況我們在臨床中已經(jīng)見到很多。因此還是建議患者找具有此類疾病診治經(jīng)驗的醫(yī)生團隊就診，根據(jù)個人的具體情況選擇合適的治療方法。部分參考文獻LiuXL (本文作者), et al. Outcomes of hepatic epithelioid hemangioendothelioma with different managements: a retrospective investigation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(12):4274-4282.Valeriya Semenisty,et al. Pazopanib for metastatic pulmonary epithelioid hemangioendothelioma-a suitable treatment option: case report and review of anti-angiogenic treatment options. BMC Cancer.2015 May 13;15:402.Christine Chevreau, et al. Sorafenib in patients with progressive epithelioid hemangioendothelioma: a phase 2 study by the French Sarcoma Group (GSF/GETO). Cancer.2013 Jul 15;119(14):2639-44.Zhipeng Zheng, et al. Apatinib for the treatment of pulmonary epithelioid hemangioendothelioma: A case report and literature review. Medicine (Baltimore).2017 Nov;96(45):e8507.Yuri Tolkach, et al. Epithelioid hemangioendothelioma of the kidney treated with sunitinib.Onkologie.2012;35(6):376-8.Guoshuang Shen, et al. Anlotinib: a novel multi-targeting tyrosine kinase inhibitor in clinical development. J Hematol Oncol.2018 Sep 19;11(1):120.

劉笑雷 中日友好醫(yī)院 普外科肝臟介入栓塞治療是采用在不開刀暴露病灶的情況下，在血管、皮膚上作直徑幾毫米的微小通道，或經(jīng)人體原有的管道，在影像設備（血管造影機、透視機）的引導下對病灶局部進行治療的創(chuàng)傷較小的治療方法。目前主要用來治療肝癌，因為肝癌大多是肝動脈供血，而介入栓塞可以通過堵塞腫瘤血管，導致腫瘤缺血壞死，同時還可以注入化療藥物，進行局部灌注化療，從而使腫瘤縮小或延緩其進展。在肝癌治療領域，介入栓塞的效果已得到充分的肯定。肝臟上皮樣血管內皮瘤與肝癌不同，介入栓塞治療并不適合，因為從腫瘤生長機制和對化療的反應上，兩者有本質區(qū)別。首先，與肝癌組織不同，肝臟上皮樣血管內皮瘤并不是由肝動脈供血，而是一種缺乏血供的腫瘤，進行肝動脈系統(tǒng)的栓塞并不能阻止腫瘤的生長；其次，在第三期文章中我已詳細講述過，細胞毒性化療藥物對上皮樣血管內皮瘤無任何作用，只會增加副作用，導致病人的免疫力降低。我們在臨床上看到的曾接收過介入栓塞治療的上皮樣血管內皮瘤患者，沒有一例有效果，而且在介入治療后腫瘤出現(xiàn)了進展。同時在檢索文獻時，也沒有介入栓塞可以有效治療肝臟上皮樣血管內皮瘤的文獻報道。圖示：一名肝臟上皮樣血管內皮瘤患者，介入治療后碘化油并未沉積在病灶內（黃色箭頭），且介入治療后短期內出現(xiàn)新發(fā)病灶（紅色箭頭）為什么介入栓塞治療沒有效果，還會有這么多患者被建議進行介入治療呢？主要原因是上皮樣血管內皮瘤是一種極其罕見的腫瘤，大多數(shù)醫(yī)生對它缺乏認識，因此只能借用從其他類型腫瘤治療中獲取的經(jīng)驗，其結果必定是不理想的。這一期的內容本來并沒有在計劃中，但因為在臨床中還是看到許多患者接收了介入治療或正在考慮要不要做介入治療，所以才寫了這篇文章。到這一期為止，關于上皮樣血管內皮瘤的治療方面，我已經(jīng)為大家總結了很多內容，在此我想提醒各位病友的是：對于上皮樣血管內皮瘤這個病，“知道不能做什么，比知道需要做什么更重要”。我在臨床上見到的疾病進展加速的患者，大部分都是在接收了不適合的治療后出現(xiàn)的。由于該病罕見，大部分醫(yī)生缺乏經(jīng)驗，且目前沒有同一規(guī)范，因此更容易出現(xiàn)“五花八門”的治療建議。我建議各位病友，治療上首先要選擇有臨床證據(jù)的方法，哪怕是某一治療方法的十幾例患者治療經(jīng)驗。在已有臨床證據(jù)的方法嘗試過無效后，再考慮嘗試其他未經(jīng)臨床證實的治療方法或藥物。（由于介入栓塞并無治療有效的文獻報道，本期文章無參考文獻）

劉笑雷 中日友好醫(yī)院 普外科干擾素-a是機體免疫細胞產(chǎn)生的一種細胞因子，是機體受到病毒感染時，免疫細胞通過抗病毒應答反應而產(chǎn)生的一組結構類似、功能接近的低分子糖蛋白。干擾素在機體的免疫系統(tǒng)中起著非常重要的作用。干擾素有很多亞型，其中最大的一類亞型是干擾素-a。干擾素-α具有三個功能：廣譜抗病毒作用、免疫調節(jié)作用、抗腫瘤作用。干擾素-a作為一種免疫療法已被用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，同時干擾素-a也被報道可用于上皮樣血管內皮瘤的治療，可以減緩腫瘤進展或預防腫瘤復發(fā)、轉移，另有報道干擾素-a可以用于治療肝移植后轉移性上皮樣血管內皮瘤。干擾素-a還可以激活免疫細胞、抑制血管形成和誘導細胞因子從而抑制癌細胞生長。但關于干擾素-a治療上皮樣血管內皮瘤的既往文獻報道中，大部分為個案報道或病例數(shù)較少的臨床研究。圖示：1名36歲男性肝臟上皮樣血管內皮瘤患者，干擾素-a治療18個月后，肝內部分病灶縮小、消失在對該病進行研究的早期階段，我們通過對50名肝臟上皮樣血管內皮瘤患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在接受干擾素-a治療的6名患者中，4名患者出現(xiàn)腫瘤縮小，1名患者腫瘤完全消失，1名患者腫瘤保持穩(wěn)定，顯示出良好的治療效果。隨后，我們開始對肝臟上皮樣血管內皮瘤患者推薦使用干擾素-a，并進行定期隨訪。截至2021年4月，共有 42 名病情處于進展期肝臟上皮樣血管內皮瘤患者接受了干擾素-a的治療。我們在隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，其中22名患者經(jīng)過干擾素-a治療腫瘤出現(xiàn)縮小或完全消失，客觀緩解率達52.4%，12名患者干擾素-a治療期間腫瘤保持穩(wěn)定，總體疾病控制率為81.0%。根據(jù)我們所了解的情況，這是迄今為止文獻報道的對肝臟上皮樣血管內皮瘤患者最有效的治療藥物。此外，既往文獻報道的肝移植治療后患者5年生存率為70-83%，本研究中肝臟上皮樣血管內皮瘤患者的 5 年生存率超過90%。同時，在本研究中干擾素-a長期治療的安全性得到了充分驗證，本研究中干擾素-a的中位治療時間為19 個月，未觀察到嚴重副作用，大多數(shù)患者在治療初期容易出現(xiàn)發(fā)熱反應，但確實有少數(shù)患者在干擾素-a治療期間出現(xiàn)血小板減低、免疫性甲狀腺炎等情況，需暫停干擾素治療。干擾素-a治療肝臟上皮樣血管內皮瘤的具體機制尚不明確，我們分析干擾素-a并不直接作用于腫瘤細胞，而很可能是通過免疫調節(jié)來抑制腫瘤進展。臨床上經(jīng)?？梢杂^察到，大部分治療有效的患者，是在干擾素治療6個月或1年后，才逐漸出現(xiàn)腫瘤縮小。因此，對于病情嚴重的患者，例如腫瘤負荷嚴重、瘤體大、合并腹水、腹痛嚴重等，并不適合干擾素-a的單藥治療，而應考慮聯(lián)合其他藥物同步治療。對于其他部位的上皮樣血管內皮瘤干擾素-a治療是否有效，仍需進一步研究驗證，目前尚無大樣本臨床研究結果。本文所述的研究內容，已整理成專業(yè)學術論文等待發(fā)表。 參考文獻LiuXL (本文作者), et al. Outcomes of hepatic epithelioid hemangioendothelioma with different managements: a retrospective investigation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(12):4274-4282.Galvao FHF, et al. Interferon alpha-2B and liver resection to treat multifocal hepatic epithelioid hemangioendothelioma: a relevant approach to avoid liver transplantation. Transplant Proc. 2005; 37: 4354-4358.Zhang L,et al. Interferon-alpha-based immunotherapies in the treatment of B cell-derived hematologicneoplasms in today's treat-to-target era. Exp Hematol Oncol. 2017; 6: 20.Calabrò L, et al. Primary hepatic epithelioid hemangioendothelioma progressively responsive to interferon-alpha: is there room for novel anti-angiogenetic treatments? J Exp Clin Cancer Res. 2007; 26: 145-150.Radzikowska E, et al. Pulmonary epithelioid haemangioendothelioma – interferon 2-alpha treatment – case report. Pneumonol Alergol Pol. 2008; 76: 281-285.Asmana NR. Human interferon alpha-2b: a therapeutic protein for cancer treatment. Scientifica (Cairo). 2014; 2014: 970315. Nadia Yousaf, et al. Systemic treatment options for epithelioid haemangioendothelioma: the Royal Marsden Hospital experience. Anticancer Res.2015 Jan;35(1):473-80.

劉笑雷 中日友好醫(yī)院 普外科手術切除是治療上皮樣血管內皮瘤的主要手段之一，文獻報道肝臟上皮樣血管內皮瘤患者手術切除后5年生存率超過70%。但大部分患者確診后，并不適合手術治療，因為確診時已合并全身多部位轉移。手術目的是為了完整切除所有腫瘤病灶，如果所有病灶無法完全切除，那手術治療的結果會很差，可能會出現(xiàn)早期復發(fā)或疾病加速進展。我們在臨床上見到多例肝臟上皮樣血管內瘤患者（如下圖1所示），手術后腫瘤復發(fā)或加速進展，我個人分析其原因可能為以下兩點：1.肝內腫瘤多發(fā)，手術未能完全切除所有病灶，或是有些微小病灶術前影像（CT或核磁）未能發(fā)現(xiàn)，導致術中遺漏；2.肝臟手術后，肝細胞再生機制啟動，其中部分參與肝臟再生的細胞因子（EGFR、VEGF等）對上皮樣血管內皮瘤的生長具有促進作用。圖1 1名女性肝臟上皮樣血管內皮瘤患者，外科手術切除肝內病灶（白色箭頭指示處為手術后遺跡），術后20個月發(fā)現(xiàn)肝內多發(fā)、較大新發(fā)病灶（紅色箭頭所示為肝內新發(fā)病灶）鑒于上皮樣血管內皮瘤患者絕大多數(shù)在確診時，已合并多發(fā)病灶、或多器官轉移，最終能接受手術切除的患者僅占一小部分。文獻報道的手術切除后效果雖然較好，但術前一定要對病情評估準確，確保所有病灶完全切除。如果接受了遺留部分病灶的“減瘤手術”而非“根治手術”，患者術后很容易復發(fā)，甚至出現(xiàn)病情的加速進展。射頻消融作為微創(chuàng)的治療手段，適合肝臟病灶較小的患者，對于5cm以下的病灶，其治療效果與手術切除類似。對于上皮樣血管內皮瘤而言，射頻消融的治療原則與手術切除相似，即一定在確保所有病灶可完全消融的情況下再進行。如果只消融了部分病灶，余下的病灶可能會出現(xiàn)加速進展的情況（如下圖2所示）。我們在臨床上曾見到多例患者在射頻消融后出現(xiàn)疾病的快速進展，其主要原因與手術后復發(fā)相似：腫瘤殘余與肝再生因子被激活的雙重作用。而且由于肝內病灶特別容易在肝表面生長，射頻消融的難度較大，因此對于大部分患者而言，射頻消融并不合適，僅有少部分單發(fā)病灶或病灶數(shù)較少的患者可以嘗試。圖2 1名女性肝臟上皮樣血管內皮瘤患者，射頻消融后肝內病灶復發(fā)（紅色箭頭所示為肝內新發(fā)病灶）肝移植一直被作為治療肝上皮樣血管內皮瘤的根治性手段，尤其是對于肝內多發(fā)病灶無法手術切除的患者。文獻報道的移植后5年生存率超過80%，提示移植治療的效果較好。但在我們所進行的研究中，接受以干擾素為基礎的綜合治療的患者，其5年生存率超過90%，好于文獻報道的肝移植術后的數(shù)據(jù)。即使兩者的結果相似，由于干擾素治療費用低、無手術相關風險、不需要長期口服抗排異藥物，其優(yōu)勢顯而易見。還有一點需要注意，肝移植的手術時機如何選擇？我們曾見到2例肝臟上皮樣血管內皮瘤患者在疾病終末期接受肝移植手術，短期內復發(fā)，1年內死亡。雖然沒有大樣本的病例報道，但對于疾病已屬終末期的患者（大量胸腹腔積液、廣泛轉移等），我們不建議肝移植治療。而對于其他相對早期的患者，由于藥物治療上的進展，以及肝移植手術的高額費用和手術風險，肝移植對于上皮樣血管內皮瘤的治療價值在逐步下降。參考文獻LiuXL (本文作者), et al. Outcomes of hepatic epithelioid hemangioendothelioma with different managements: a retrospective investigation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(12):4274-4282.Nadia Yousaf, et al. Systemic treatment options for epithelioid haemangioendothelioma: the Royal Marsden Hospital experience. Anticancer Res.2015 Jan;35(1):473-80.Mohamad A Chahrour,et al. Treatment and Prognosis of Hepatic Epithelioid Hemangioendothelioma: A SEER Database Analysis. World J Surg.2021 May 17.doi: 10.1007/s00268-021-06165-6.Na BG, et al. Post-resection prognosis of patients with hepatic epithelioid hemangioendothelioma. Ann Surg Treat Res. 2021, 100(3): 137-143.Rodriguez JA, et al. Long-term outcome following liver transplantation for hepatic hemangioendothelioma: the UNOS experience from 1987 to 2005. J Gastrointest Surg. 2008; 12(1):110-6Quirino Lai,et al. Hepatic Epithelioid Hemangioendothelioma and Adult Liver Transplantation: Proposal for a Prognostic Score Based on the Analysis of the ELTR-ELITA Registry. Transplantation.2017 Mar;101(3):555-564.