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楊耀群主治醫(yī)師 中鐵十七局集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院 普外科 .神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)概述1.1定義與分類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化并表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。這些腫瘤可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，包括肺、胃腸道、胰腺等。根據(jù)2022年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類，NENs被分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECs)兩大類。?NETs：這些腫瘤通常根據(jù)增殖情況被分為G1、G2和G3級(jí)。G1和G2級(jí)別的NETs被認(rèn)為是低級(jí)別腫瘤，而G3級(jí)別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NETs可以產(chǎn)生多種激素，包括肽類激素和生物胺，這些激素的分泌可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征。?NECs：根據(jù)定義，NECs是高級(jí)別腫瘤，可以分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCNEC)和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)。這些腫瘤的預(yù)后通常較差，因?yàn)樗鼈兙哂懈叨鹊那忠u性和轉(zhuǎn)移性。在NETs和NECs的區(qū)分中，Ki-67指數(shù)作為一個(gè)重要的生物標(biāo)志物，用于評(píng)估腫瘤細(xì)胞的增殖活性，從而幫助進(jìn)行分級(jí)和預(yù)后評(píng)估。1.2發(fā)病率與流行病學(xué)近40年來(lái)，全球各地區(qū)的NENs發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。在美國(guó)，1973年NENs的標(biāo)化發(fā)病率為1.09/10萬(wàn)，而到了2012年這一數(shù)字升至6.98/10萬(wàn)，2020年歐洲NENs學(xué)會(huì)公布的美國(guó)2016年NENs的發(fā)病率已升至8.4/10萬(wàn)。在中國(guó)，基于癌癥監(jiān)測(cè)點(diǎn)數(shù)據(jù)，NENs的發(fā)病率已達(dá)到每10萬(wàn)人4.1例，5年生存率穩(wěn)定在50%左右。NENs的發(fā)病率在不同地區(qū)存在顯著差異。歐美國(guó)家的NENs發(fā)病率整體相對(duì)偏高，而亞洲各國(guó)發(fā)病率較低。例如，美國(guó)2016年NENs的標(biāo)化發(fā)病率為8.4/10萬(wàn)，英國(guó)2013—2015年間NENs的發(fā)病率為8.6/10萬(wàn)，而日本2016年胃腸胰NENs標(biāo)化發(fā)病率為3.52/10萬(wàn)。不同年齡段的NENs發(fā)病率也存在明顯差異。隨著年齡的增長(zhǎng)，NENs的發(fā)病率逐漸上升。此外，NENs發(fā)病率存在明顯的種族差異，黑人人群的NENs發(fā)病率較高，為白人的1.73倍，為其他種族的2.3倍。綜上所述，NENs的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，且不同地區(qū)、年齡段和種族之間的發(fā)病率存在顯著差異。這些數(shù)據(jù)對(duì)于理解NENs的流行病學(xué)特征、制定預(yù)防和控制策略以及診療指南具有重要意義。2.臨床表現(xiàn)與診斷2.1功能性與非功能性NENs的臨床表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）根據(jù)其是否分泌激素及產(chǎn)生激素相關(guān)癥狀，可分為功能性和非功能性兩大類。功能性NENs約占所有NENs的20%，而非功能性NENs則占80%左右。?功能性NENs的臨床表現(xiàn)：這類腫瘤因分泌特定激素而引發(fā)一系列臨床癥狀。例如，胰島素瘤可引起低血糖癥狀，胃泌素瘤可導(dǎo)致卓-艾綜合征，表現(xiàn)為頑固性消化性潰瘍和腹瀉。小腸NENs可能伴隨類癌綜合征，表現(xiàn)為皮膚潮紅、腹瀉等癥狀。此外，功能性NENs還可能分泌ACTH引起庫(kù)欣綜合征，或分泌生長(zhǎng)激素釋放激素引起肢端肥大癥。?非功能性NENs的臨床表現(xiàn)：大部分NENs為非功能性，可能多年無(wú)癥狀，常在體檢或其他疾病檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。當(dāng)腫瘤體積增大或發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，可能出現(xiàn)壓迫、梗阻、出血等相關(guān)癥狀。非功能性NENs的診斷往往較為困難，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈μ禺愋耘R床表現(xiàn)。2.2實(shí)驗(yàn)室診斷與生物標(biāo)志物實(shí)驗(yàn)室診斷在NENs的診斷中扮演著重要角色，尤其是生物標(biāo)志物的檢測(cè)。?常用生物標(biāo)志物：包括嗜鉻粒蛋白A（CgA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），但它們的敏感性和特異性不高。對(duì)于功能性NENs，可通過(guò)檢測(cè)特定激素或激素代謝產(chǎn)物來(lái)協(xié)助診斷，如胃泌素、胰島素、胰高血糖素等。?遺傳綜合征相關(guān)NENs：部分NENs與遺傳因素有關(guān)，如MEN1、VHL綜合征等，對(duì)于這些患者，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的基因突變檢測(cè)和遺傳咨詢。2.3影像學(xué)檢查與分子影像學(xué)影像學(xué)檢查對(duì)于NENs的定位、分期和療效評(píng)估至關(guān)重要。?常規(guī)影像學(xué)檢查：包括CT、MRI和US。CT是肺部病變的首選成像方法，對(duì)于胸腺來(lái)源病變的定位診斷及判斷可切除性具有優(yōu)勢(shì)。MRI在軟組織分辨率高，對(duì)肝臟、胰腺病變的定位診斷及判斷可切除性較CT更具優(yōu)勢(shì)。US是甲狀腺和甲狀旁腺病變首選影像檢查。?分子影像學(xué)診斷：包括SPECT和PET。PET顯像有高靈敏度、高分辨率、病灶定位準(zhǔn)確等特點(diǎn)，已被廣泛用于NENs的診斷中。常用的正電子核素包括18F及68Ga，如18F-FDGPET/CT和68Ga-SSAPET-CT在NENs的診斷和分期中發(fā)揮重要作用。特別是68Ga-SSAPET-CT，對(duì)于表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的NENs具有較高的診斷價(jià)值。3.病理學(xué)特征3.1組織學(xué)分類與分級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的組織學(xué)分類和分級(jí)是病理診斷中的關(guān)鍵步驟，它們直接影響治療方案的選擇和預(yù)后評(píng)估。?組織學(xué)分類：根據(jù)2022年WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)，NENs主要分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）。NETs根據(jù)增殖活性進(jìn)一步細(xì)分為G1、G2和G3級(jí)。G1和G2級(jí)別的NETs具有較好的分化，而G3級(jí)別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NECs根據(jù)細(xì)胞形態(tài)分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCNEC）和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）。?分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：NETs的分級(jí)主要依據(jù)核分裂象計(jì)數(shù)和Ki-67指數(shù)。G1級(jí)NETs的核分裂象<2/10高倍視野（HPF）和/或Ki-67指數(shù)≤2%，G2級(jí)NETs的核分裂象2-20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)3%-20%，而G3級(jí)NETs的核分裂象>20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)>20%。NECs的Ki-67指數(shù)通常大于55%，而G3級(jí)NETs的Ki-67指數(shù)通常在20%到55%之間。?預(yù)后相關(guān)性：腫瘤的分級(jí)與預(yù)后密切相關(guān)。高級(jí)別腫瘤（如G3NETs和NECs）通常預(yù)后較差，因?yàn)樗鼈兙哂懈叩那忠u性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)>55%的患者對(duì)鉑類化療更敏感，而Ki-67指數(shù)<55%的患者對(duì)鉑類化療敏感性較差，但生存期可能更長(zhǎng)。3.2免疫組化與分子檢測(cè)免疫組化和分子檢測(cè)在NENs的診斷和分類中起著至關(guān)重要的作用。?免疫組化標(biāo)志物：常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物包括突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）、CD56等。這些標(biāo)志物有助于確認(rèn)NENs的神經(jīng)內(nèi)分泌分化。例如，突觸素和CgA在NETs中的表達(dá)率較高，而CD56在高級(jí)別NENs中的表達(dá)率較高。?分子檢測(cè)：分子檢測(cè)在NENs的診斷中也非常重要，尤其是在區(qū)分G3級(jí)NETs和NECs時(shí)。常用的分子標(biāo)記包括p53、RB1、DAXX、ATRX等。NECs通常表現(xiàn)出p53基因突變和/或RB1基因缺失，而G3級(jí)NETs可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突變。?遺傳綜合征相關(guān)檢測(cè)：部分NENs與遺傳綜合征相關(guān)，如多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN1）、VonHippel-Lindau綜合征（VHL）等。對(duì)于這些患者，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的基因突變檢測(cè)和遺傳咨詢。?治療相關(guān)生物標(biāo)志物：某些生物標(biāo)志物如生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）在NENs的診斷和治療中具有重要意義。SSTR的表達(dá)情況可以指導(dǎo)肽受體放射性核素治療（PRRT）的應(yīng)用。綜上所述，免疫組化和分子檢測(cè)為NENs的精確診斷和個(gè)體化治療提供了重要信息。通過(guò)這些檢測(cè)，病理學(xué)家能夠更準(zhǔn)確地對(duì)NENs進(jìn)行分類和分級(jí)，從而為患者提供更有針對(duì)性的治療方案。4.治療策略4.1手術(shù)治療手術(shù)治療是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）治療的首選方法，尤其對(duì)于局限性、無(wú)轉(zhuǎn)移的NENs患者。手術(shù)可以完全切除腫瘤，達(dá)到根治效果。?手術(shù)適應(yīng)癥：對(duì)于直徑小于2cm的無(wú)功能胰腺NENs（pNENs），若無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部侵犯，可考慮手術(shù)切除。對(duì)于胃腸NENs（GI-NENs），內(nèi)鏡下的治療適用于局限于黏膜和黏膜下層，無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的低級(jí)別（G1/G2級(jí)）、分化好的NET。?手術(shù)效果：手術(shù)切除后，NENs患者的5年生存率平均為87%，而不典型類癌的5年和10年生存率分別為70%、50%。對(duì)于SCLC患者，手術(shù)切除后5年生存不足5%，而對(duì)于LCNEC患者，5年生存率為15%-57%。?手術(shù)挑戰(zhàn)：對(duì)于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的NENs，手術(shù)機(jī)會(huì)較少，因?yàn)樵\斷時(shí)多為局部進(jìn)展期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于這些患者，可能需要考慮減瘤手術(shù)及肝轉(zhuǎn)移灶介入治療。4.2藥物治療包括靶向治療與免疫治療藥物治療在NENs的治療中占有重要地位，尤其是對(duì)于晚期或不可手術(shù)切除的NENs患者。?靶向治療：針對(duì)NENs的特定分子靶點(diǎn)，如mTOR抑制劑依維莫司，已在晚期pNENs中顯示出生存期延長(zhǎng)的效果。此外，針對(duì)VEGF/VEGFR的靶向藥物如貝伐單抗和舒尼替尼也在NENs的治療中顯示出一定的療效。?免疫治療：免疫治療在NENs中的應(yīng)用仍處于探索階段。一些研究表明，NENs腫瘤細(xì)胞具有較高的PD-L1表達(dá)水平，提示免疫治療可能對(duì)部分NENs患者有效。?化療：對(duì)于高級(jí)別NENs，如SCNEC和LCNEC，化療是主要的治療手段。常用的化療方案包括依托泊苷+順鉑/卡鉑，這些方案在提高患者生存期方面顯示出一定的效果。4.3放射性核素治療與肽受體放射性核素治療(PRRT)放射性核素治療和PRRT是NENs治療中的重要手段，尤其適用于表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）的NENs患者。?PRRT原理：PRRT利用放射性標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物（SSA），通過(guò)其與SSTR的結(jié)合，將放射性同位素導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮局部照射作用，破壞DNA達(dá)到殺傷腫瘤的目的。?PRRT效果：PRRT對(duì)于轉(zhuǎn)移性、不可手術(shù)切除的SSTR陽(yáng)性NENs患者，已成為一種系統(tǒng)、有效、安全的治療選擇。研究表明，PRRT可以顯著延長(zhǎng)患者的生存期，并改善癥狀控制和生活質(zhì)量。?PRRT適應(yīng)癥：PRRT適用于SSTR陽(yáng)性的NENs患者，尤其是對(duì)于那些對(duì)傳統(tǒng)化療不敏感或無(wú)法耐受的患者。PRRT的治療反應(yīng)率和生存期延長(zhǎng)效果與SSTR的表達(dá)水平密切相關(guān)。?PRRT新進(jìn)展：近年來(lái)，研究者們?cè)赑RRT領(lǐng)域取得了一系列進(jìn)展，包括開(kāi)發(fā)新型長(zhǎng)效SSTR激動(dòng)劑、優(yōu)化治療方案以及探索PRRT與其他治療手段的聯(lián)合應(yīng)用。這些研究為NENs患者提供了更多的治療選擇和更好的治療效果。5.預(yù)后與生存率5.1影響預(yù)后的因素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的預(yù)后受多種因素影響，包括病理類型、分級(jí)、分期、功能性狀態(tài)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。?病理類型與分級(jí)：根據(jù)WHO分類，NENs分為NETs和NECs，其中NETs根據(jù)增殖活性進(jìn)一步分為G1、G2和G3級(jí)。G3級(jí)NETs和NECs的預(yù)后通常較差，因?yàn)樗鼈兙哂懈叩那忠u性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)是評(píng)估腫瘤細(xì)胞增殖活性的重要指標(biāo)，與NENs的預(yù)后密切相關(guān)。?分期：NENs的分期是影響預(yù)后的重要因素。局限期NENs患者的預(yù)后通常較好，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs患者預(yù)后較差。美國(guó)一項(xiàng)研究顯示，局限期NENs患者的中位生存期常常超過(guò)30年，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs患者中位生存期分別縮短至10年和12個(gè)月。?功能性狀態(tài)：功能性NENs由于分泌激素可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征，如類癌綜合征和庫(kù)欣綜合征，這些綜合征的存在可能影響患者的預(yù)后。?腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：腫瘤的大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也是影響NENs預(yù)后的重要因素。較大的腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在通常與較差的預(yù)后相關(guān)。?遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是NENs預(yù)后的不利因素。存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs患者總生存期較短，尤其是對(duì)于胰腺NENs患者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的存在顯著降低了患者的生存期。?社會(huì)人口學(xué)因素：性別、年齡、種族、婚姻狀況和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況等社會(huì)人口學(xué)因素也影響NENs的預(yù)后。例如，男性、年老患者、未婚患者以及生活在農(nóng)村地區(qū)、經(jīng)濟(jì)狀況差的患者的預(yù)后相對(duì)較差。5.2不同類型NENs的預(yù)后比較不同類型的NENs在預(yù)后上存在顯著差異，這些差異主要體現(xiàn)在腫瘤的生物學(xué)行為、治療響應(yīng)和生存率上。?NETs與NECs的預(yù)后比較：NETs通常比NECs有更好的預(yù)后，尤其是G1和G2級(jí)別的NETs。NETs的5年生存率通常高于NECs，而NECs由于其高度侵襲性和轉(zhuǎn)移性，預(yù)后較差。?不同分級(jí)NETs的預(yù)后比較：G1級(jí)NETs的預(yù)后最好，中位生存期最長(zhǎng)，平均16.2年；G2級(jí)NETs的預(yù)后稍差，平均8.3年；G3級(jí)NETs的預(yù)后最差，中位生存期僅約10個(gè)月。?不同原發(fā)部位NENs的預(yù)后比較：不同原發(fā)部位的NENs預(yù)后也存在差異。例如，直腸和闌尾部位的NENs預(yù)后最好，而胰腺和肺NENs的預(yù)后較差。?不同組織類型NENs的預(yù)后比較：在同一部位的NENs中，不同組織類型的患者預(yù)后也存在差異。例如，在肺NENs中，小細(xì)胞和大細(xì)胞NENs的中位生存期較短，而典型類癌和非典型類癌的中位生存期較長(zhǎng)。綜上所述，NENs的預(yù)后受到多種因素的影響，不同類型和分級(jí)的NENs在預(yù)后上存在顯著差異。這些信息對(duì)于臨床醫(yī)生制定治療計(jì)劃和預(yù)測(cè)患者預(yù)后具有重要意義。6.研究進(jìn)展與未來(lái)方向6.1新靶點(diǎn)與新藥物研究神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的治療研究正在快速發(fā)展，新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和新藥物的研發(fā)為NENs患者帶來(lái)了新的希望。?新靶點(diǎn)研究：隨著對(duì)NENs分子機(jī)制的深入理解，新的治療靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)。例如，DLL3（Delta樣配體3）是Notch通路的抑制性配體，表達(dá)于80%的小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面，而在正常細(xì)胞上幾乎沒(méi)有表達(dá)，其過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)SCLC細(xì)胞生長(zhǎng)，增加遷移和侵襲的能力。目前正在開(kāi)發(fā)幾種DLL3靶向療法用于治療小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器（BiTE）和CAR-T細(xì)胞療法。?新藥物研究：索凡替尼的SANET-p和SANET-ep兩項(xiàng)研究，是全球首個(gè)針對(duì)中國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的新藥Ⅲ期臨床研究，分別納入了pNET和ep-NET的中國(guó)患者，結(jié)果表明索凡替尼能夠顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），并且具有顯著的縮瘤效果。此外，LBL-024通過(guò)靶向PD-L1阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應(yīng)，在晚期惡性腫瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤作用及安全性。6.2個(gè)體化治療與精準(zhǔn)醫(yī)療個(gè)體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)療是NENs治療的未來(lái)方向，通過(guò)精確的生物標(biāo)志物檢測(cè)和分子分型，為患者提供定制化的治療方案。?個(gè)體化治療：基于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤關(guān)鍵抑癌基因MEN1狀態(tài)，團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)基因分型指導(dǎo)的個(gè)性化治療。同時(shí)建立胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的蛋白組學(xué)分子分型，開(kāi)發(fā)多變量腫瘤亞型分類器，通過(guò)藥物篩選，發(fā)現(xiàn)腫瘤亞型特異性的靶向藥物，實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)治療。?精準(zhǔn)醫(yī)療：核醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)診療一體化正成為研發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用的熱點(diǎn)。當(dāng)前，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)精準(zhǔn)診療的放射性藥物研究領(lǐng)域主要關(guān)注增加腫瘤攝取或提高攝取比、不同診療效能核素標(biāo)記、聯(lián)合應(yīng)用。我國(guó)在NEN顯像及核素治療方面已有一定的臨床積累，國(guó)家對(duì)核醫(yī)藥的發(fā)展亦日益重視。在吸收國(guó)際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)，注意結(jié)合實(shí)際開(kāi)展應(yīng)用，高度重視、積極開(kāi)展自主研發(fā)與轉(zhuǎn)化。7.總結(jié)本章節(jié)綜合了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、病理特征、治療策略以及研究進(jìn)展，提供了一個(gè)全面的NENs研究綜述。2024年11月15日
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姜毓主治醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 在每周四的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專病門診，有許多患者共同關(guān)心的話題，我們未來(lái)會(huì)通過(guò)一系列的文章為大家解答。在門診中被問(wèn)及最多的問(wèn)題就是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這也是作為外科醫(yī)生的我們非常關(guān)心的話題。那我們會(huì)從哪些角度來(lái)評(píng)價(jià)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呢？①腫瘤直徑：腫瘤的大小是pNET最直觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)，與治療決策、手術(shù)方式選擇、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，腫瘤越大，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高。②影像上的高危表現(xiàn)：通常來(lái)說(shuō)，pNET在增強(qiáng)CT上表現(xiàn)為圓形或類圓形、邊界清晰、動(dòng)脈期顯著均勻強(qiáng)化的結(jié)節(jié)。但是有一些腫瘤卻表現(xiàn)得“不規(guī)則”，比如形態(tài)不規(guī)則、不均勻強(qiáng)化、強(qiáng)化程度減低等。這些不規(guī)則的影像表現(xiàn)往往于更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。另外，腫瘤惡性程度越高，往往伴隨著侵襲性表現(xiàn)，因此在影像中會(huì)出現(xiàn)一些間接征象。胰膽管梗阻是比較重要的間接征象之一，與pNET術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。目前，pNET術(shù)前進(jìn)行18F-FDG和/或68Ga-DOTATATEPET/CT檢查越來(lái)越普遍，醫(yī)生口中常常提起的“雙顯”或“雙掃描”就是指這兩項(xiàng)檢查，pNET隨著病理分級(jí)的升高（惡性程度越高），腫瘤糖代謝越來(lái)越旺盛（FDGPET代謝增高），而生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)卻逐漸降低（68Ga-DOTATATEPET中攝取降低），表現(xiàn)為雙顯中的此消彼長(zhǎng)（臨床上使用NETPET評(píng)分評(píng)價(jià)）。NETPET評(píng)分越高，腫瘤分級(jí)越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。雙顯通過(guò)一種無(wú)創(chuàng)的方法，間接地評(píng)價(jià)腫瘤分級(jí)及生物學(xué)行為，對(duì)外科醫(yī)生的治療決策還是有一定價(jià)值的。關(guān)于這個(gè)內(nèi)容，可以在未來(lái)的文章中與大家分享我們的經(jīng)驗(yàn)。③病理分級(jí)：病理分級(jí)應(yīng)該是pNET最重要的知識(shí)點(diǎn)之一，是pNET診療的基礎(chǔ)。腫瘤級(jí)別越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。但是也要注意，pNETG2的診斷標(biāo)準(zhǔn)為Ki-67陽(yáng)性指數(shù)介于3-20%，這個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)的跨度是很大的，換句話說(shuō)，pNETG2也是一個(gè)異質(zhì)性很大的群體。包含了Ki-67陽(yáng)性指數(shù)≤5%這一類預(yù)后良好的患者，也包括＞10%這一類復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的群體。因此，當(dāng)看到病理報(bào)告上診斷為pNETG2時(shí)，先不要急，還要進(jìn)一步結(jié)合具體的Ki-67指數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)。④淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是各類腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，當(dāng)然也包括pNET。總體來(lái)說(shuō)，pNET淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率并不低。⑤重要的免疫組化結(jié)果：以往對(duì)于病理報(bào)告中的免疫組化結(jié)果，更多的是關(guān)注生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）表達(dá)、Ki-67指數(shù)。實(shí)際上，病理免疫組化可以提供非常多有價(jià)值的信息。目前我們非常重視免疫組化中DAXX和ATRX染色。ATRX/DAXX表達(dá)缺失是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。ATRX/DAXX表達(dá)缺失的pNET患者5年復(fù)發(fā)率高達(dá)60%。同時(shí)，ATRX/DAXX對(duì)于鑒別NETG3和NEC及輔助判斷原發(fā)灶未明NET的來(lái)源也有重要意義，ATRX/DAXX表達(dá)缺失幾乎只存在于胰腺NET中。除了DAXX/ATRX以外，還有很多免疫組化指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)可能與pNET復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但目前臨床上很少應(yīng)用。另外，病理中我們也會(huì)常規(guī)去做MGMT染色，有時(shí)加做MGMT啟動(dòng)子甲基化水平檢測(cè)，這個(gè)對(duì)于替莫唑胺藥物治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)還是有一定價(jià)值的。總之，通過(guò)以上指標(biāo)，就可以對(duì)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果存在一些高危因素，規(guī)律的隨訪必不可少！2024年10月25日2138
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2024年06月04日262
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宛東主治醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 消化內(nèi)鏡科 隨訪示意圖（僅作參考）手術(shù)后的隨訪建議：隨訪類型和時(shí)間取決于腫瘤的大小、分級(jí)以及手術(shù)治療效果。對(duì)于小于10毫米的G1/2級(jí)r-NENs，在治愈性切除后，建議僅在內(nèi)鏡切除后的12個(gè)月進(jìn)行一次內(nèi)鏡檢查。而對(duì)于10至20毫米的G1/2病變，每年進(jìn)行一次內(nèi)鏡隨訪，CT或MRI，同時(shí)每12至24個(gè)月進(jìn)行一次生長(zhǎng)抑素受體成像（SRI）也是建議的。對(duì)于大于20毫米的G1/2病變，無(wú)論是治療性還是非治療性切除，都需要更密切的隨訪。建議每3至12個(gè)月進(jìn)行一次內(nèi)鏡檢查，每6至12個(gè)月進(jìn)行一次CT或MRI檢查，以及每12至24個(gè)月進(jìn)行一次SRI檢查。對(duì)于NEC/NETs，無(wú)論是否進(jìn)行了治愈性或非治愈性切除，建議進(jìn)行3個(gè)月的隨訪CT或MRI檢查，每6至12個(gè)月進(jìn)行一次內(nèi)窺鏡檢查是必要的，同時(shí)核醫(yī)學(xué)成像（包括SRI和FDG-PET）也應(yīng)每12個(gè)月進(jìn)行一次。對(duì)于手術(shù)方案不可取或者需要補(bǔ)充治療的病例，其他綜合治療措施還包括：生長(zhǎng)抑素類似物、干擾素（INF-α）、靶向藥物（如依維莫司和舒尼替尼）、放療、化療以及這些措施的組合治療等，當(dāng)然，這些方案都需要經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估制定。2024年05月14日605
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宛東主治醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 消化內(nèi)鏡科 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是一種相對(duì)罕見(jiàn)的腫瘤，起源于腸道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和組織。雖然這種瘤在人群中并不常見(jiàn)，但近年來(lái)由于內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步，早期的診斷率有顯著提高。其發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，一些研究表明遺傳因和環(huán)境因素如飲食和生活方式可能影響其發(fā)生。早期的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤通常是腸鏡檢查時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生會(huì)結(jié)合超聲內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查等進(jìn)行判斷，對(duì)于一些較小的病灶（尤其是1cm以下）醫(yī)生會(huì)建議采用內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)（endoscopicsubmucosaldissectionESD），這種手術(shù)耗時(shí)較短，僅僅切除瘤體周圍少量粘膜，恢復(fù)后瘢痕較為光滑，影響極小。當(dāng)病灶較大時(shí)（往往2cm以上）還會(huì)結(jié)合CT甚至PET-CT來(lái)判斷是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能，充分評(píng)估后可能需要外科手術(shù)切或綜合治療方案。通過(guò)ESD切除病灶后，標(biāo)本會(huì)送到病理科進(jìn)行切片染色，然后在顯微鏡下進(jìn)行分級(jí)(1)G1每10個(gè)高倍視野有絲分裂計(jì)數(shù)＜2，和或Ki-67≤2%;(2)G2每10個(gè)高倍視野有絲分裂計(jì)數(shù)2~20和或Ki-67為3%~20%;(3)G3有絲分裂計(jì)數(shù)和Ki-67均＞20。G1腫瘤通常被認(rèn)為比G2腫瘤生長(zhǎng)緩慢，侵襲性較低，G2腫瘤更異質(zhì)性和分化良好。G3腫瘤分化差，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差。最近G3腫瘤進(jìn)一步細(xì)分為G3aKi-67＞20%為高分化形態(tài)，G3b為低分化形態(tài)。尺寸＞20mm和G3病變屬于預(yù)后不良的特征，并且與轉(zhuǎn)移性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，分級(jí)方法有助于臨床醫(yī)生評(píng)估病情、制定治療方案和預(yù)測(cè)患者預(yù)后。綜上，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是一種罕見(jiàn)但重要的疾病。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我們對(duì)其有了更深入的了解，也找到了更有效的治療方法。希望未來(lái)能有更多關(guān)于這種疾病的研究，為患者帶來(lái)更多福音。2024年05月10日916
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劉東光主任醫(yī)師 濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 婦科 子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種罕見(jiàn)的特殊類型腫瘤，在子宮頸癌中所占比例為0.9%~2%。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括四種類型，分別為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、類癌和非典型類癌。其中，小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常見(jiàn)，約占子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的80%，其次是大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（12%）。2018年的世界衛(wèi)生組織將子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為：高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（包括小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌）和低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括類癌和非典型類癌）兩大類。子宮頸高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和血行轉(zhuǎn)移率都很高，常累及淋巴管間隙，患者的生存預(yù)后很差，總體5年生存率僅31%~34%，中位生存時(shí)間約40個(gè)月。目前針對(duì)子宮頸高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌標(biāo)準(zhǔn)診療方案存在爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌與HPV18感染關(guān)系密切。子宮頸小細(xì)胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌中HPV18、16陽(yáng)性比例明顯高于大細(xì)胞癌。診斷子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常用的免疫組化標(biāo)記物是：嗜鉻粒蛋白A（CgA）、突觸素（Syn）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子1（CD56）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）。CD56敏感高，但是特異性差。CgA是特異性最高的標(biāo)記物，但它具有較低的敏感性，僅表現(xiàn)為局灶陽(yáng)性。薈萃分析提示，Syn和CD56聯(lián)合組合陽(yáng)性表達(dá)率最高，有待成為病理診斷的聯(lián)合指標(biāo)。另外，新進(jìn)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素瘤相關(guān)蛋白1（insulinomaassociatedprotein1,INSM1）在子宮頸高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌中表達(dá)陽(yáng)性率達(dá)95%（35/37），顯著高于其他神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物（Syn:86%,CgA:86%）。并且INSM1與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程相關(guān)，期待能有更多研究證實(shí)其診斷的敏感性和特異性。由于子宮頸高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的罕見(jiàn)性，缺乏前瞻性、多中心隨機(jī)對(duì)照研究，標(biāo)準(zhǔn)治療方法存有爭(zhēng)議。1.根治性子宮切除術(shù)和根治性放化療：婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）和婦科癌癥組（GCIG）都建議對(duì)子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌進(jìn)行多模式治療?；诙囗?xiàng)回顧性研究的不同結(jié)果，根治性子宮切除術(shù)對(duì)早期神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療療效似乎并不優(yōu)于根治性放化療。2.根治性子宮切除術(shù)后輔助放療：對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌癌的益處是有爭(zhēng)議的。早期研究認(rèn)為，輔助放療可以減少局部復(fù)發(fā)率。后續(xù)更多研究發(fā)現(xiàn)，輔助放療并不能提高生存率。最新研究顯示，對(duì)于子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，根治性手術(shù)后是否行輔助放療對(duì)生存率沒(méi)有顯著影響。3.近距離放療：包括腔內(nèi)后裝治療、組織間插植放療等?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)近距離放療聯(lián)合盆腔外照射放療顯著改善了Ⅲ期患者的總生存時(shí)間。4.手術(shù)方式：子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷中位年齡為37歲（24~77歲），卵巢功能（激素水平和生殖功能）和子宮保存是患者保留生育能力相關(guān)的兩個(gè)主要問(wèn)題。NCCN指南不推薦小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者行生育保留治療。5.化療：對(duì)于早期子宮頸高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，多項(xiàng)研究顯示根治性子宮切除術(shù)后接受輔助化療能顯著提高生存率。6.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體貝伐珠單抗在GOG240臨床試驗(yàn)中證實(shí)了其在子宮頸癌中的有效性和安全性。7.免疫治療：程序性死亡受體1（programmeddeathreceptor-1,PD-1）/程序性死亡配體1（programmeddeathligand-1,PD-L1）抑制劑能夠激活自身抗腫瘤免疫功能，是近年來(lái)抗腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。當(dāng)患者出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)時(shí)，常規(guī)治療選擇有限，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是一種可嘗試方式。綜上所述，子宮頸高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌罕見(jiàn)且惡性度高，大多數(shù)研究都是小樣本回顧性研究。治療方面采取手術(shù)、放療、化療相結(jié)合的綜合治療。識(shí)別靶向治療基因改變?yōu)閭€(gè)體化治療提供了機(jī)會(huì)，特別是在治療范圍有限的復(fù)發(fā)患者中。2023年11月27日239
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孫英男主任醫(yī)師 湖南省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)鏡診療中心 蘋果手機(jī)之父喬布斯是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，腸鏡下多表現(xiàn)為局限于黏膜或黏膜下層的單發(fā)、淡黃色、無(wú)蒂的丘狀或半球狀隆起，直腸超聲內(nèi)鏡、直腸超聲、直腸ct或者直腸CMI明確腫瘤浸潤(rùn)深度及有無(wú)合并轉(zhuǎn)移，根據(jù)評(píng)估情況選擇內(nèi)鏡/經(jīng)肛/外科手術(shù)切除。直徑在1CM內(nèi)的腫瘤，G1期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，可行內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（ESD）。1-2CM需評(píng)估后視具體情況選擇內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù)2023年10月28日472
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陳汝福主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 胰腺中心 普通民眾對(duì)于癌癥的稱謂往往基于它所在的身體部位。比如長(zhǎng)在肺部的癌癥統(tǒng)稱為肺癌，長(zhǎng)在腸子上統(tǒng)稱為腸癌，縱使臨床上有直腸癌和結(jié)腸癌兩種，而在老百姓的眼里似乎只有一個(gè)名字。正是這種慣性思維，當(dāng)年“蘋果”教父喬布斯離開(kāi)我們之時(shí)，鋪天蓋地的科普宣傳都將發(fā)生在胰腺上的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，錯(cuò)誤地解讀為胰腺癌。事實(shí)上，不是所有長(zhǎng)在胰腺上的腫瘤都叫胰腺癌。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和胰腺癌，雖然都是“生長(zhǎng)”在胰腺位置，但它們?cè)诎l(fā)病情況、致病機(jī)理、治療方式、預(yù)后生存等方面存在著天壤之別。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的惡性程度遠(yuǎn)沒(méi)有胰腺癌“兇險(xiǎn)”，這也就解釋了喬布斯當(dāng)年為何能夠“帶瘤生存”8年的真正原因，并非人們口中所傳的“喬布斯用重金接受了一流的診療技術(shù)方能長(zhǎng)久生存”的類似謠言。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤作為一種罕見(jiàn)病，因喬布斯的離世走入大眾視野。今天我們也走進(jìn)這種胰腺腫瘤?；颊咝g(shù)后可以長(zhǎng)期生存胰腺是人體僅次于肝臟的第二大消化腺，分為外分泌腺和內(nèi)分泌腺兩部分。胰腺外分泌腺分泌消化酶，對(duì)消化食物起著重要作用。而內(nèi)分泌腺的功能是分泌內(nèi)分泌激素，主要是產(chǎn)生胰島素。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤隸屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種，是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種罕見(jiàn)病，發(fā)病率約為0.3/10萬(wàn)，僅占胰腺腫瘤不到10%。無(wú)怪乎當(dāng)年喬布斯病情剛曝光時(shí)，很多人錯(cuò)將胰腺癌當(dāng)做了“劊子手”。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，它易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局限于胰腺的僅占14％。發(fā)生局部轉(zhuǎn)移占22%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更高達(dá)64%。值得慶幸的是，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種惰性腫瘤，生長(zhǎng)、發(fā)展速度較為緩慢。胰腺癌是名符其實(shí)的癌中之王，5年生存率僅為5％，晚期胰腺癌的中位生存時(shí)間僅有3~6個(gè)月。但胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后生存率則沒(méi)有胰腺癌“兇險(xiǎn)”，早期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者手術(shù)后的長(zhǎng)期生存率可達(dá)到100％，即使晚期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的5年生存率也能達(dá)到25%-40%。所以面對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí)，不要過(guò)于絕望，如能早期發(fā)現(xiàn)，它在臨床上還是一種可治愈的腫瘤。警惕身上發(fā)出的不典型“信號(hào)”和胰腺癌相比，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤脾氣性格較為“溫順”。作為身處腹膜后且位置較深的腫瘤同樣具有早期癥狀不典型及沒(méi)有任何早期信號(hào)等特點(diǎn)。部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤會(huì)產(chǎn)生一些激素，出現(xiàn)一些慢性病癥狀。如胰島素瘤會(huì)分泌大量的胰島素，表現(xiàn)為低血糖癥狀；胰高糖素瘤會(huì)分泌大量的胰高血糖素，表現(xiàn)為高血糖、腹瀉等癥狀；胃泌素瘤會(huì)分泌大量的胃泌素，表現(xiàn)為腹痛、胃潰瘍等癥狀。臨床上將這些產(chǎn)生特殊激素的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤統(tǒng)稱為：有功能性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。盡管胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)出了早期“信號(hào)”，但由于其不典型性癥狀常被患者自己所忽視。他們經(jīng)常在兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)了慢病治療無(wú)果后再到胰腺外科就診，往往已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了疾病的早期根治機(jī)會(huì)，甚為可惜。我們也想借此機(jī)會(huì)提醒大眾，出現(xiàn)類似癥狀時(shí)，腦袋中多一根弦，先去胰腺外科排除腫瘤可能，再去進(jìn)行慢病治療，為自己贏得生機(jī)。但臨床上大部分患者是沒(méi)有癥狀的，多數(shù)是在體檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)胰腺上長(zhǎng)了個(gè)腫瘤，這些不會(huì)產(chǎn)生功能的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤就稱為無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占患者總數(shù)的70%-80%。所以我們反復(fù)強(qiáng)調(diào)，一年一次的體檢對(duì)于中老年人尤為重要，一旦發(fā)生胰腺部有占位跡象，必須到專業(yè)的醫(yī)院進(jìn)行診斷和治療，切勿“懶癌”貽誤病情。超聲內(nèi)鏡下完成“金標(biāo)準(zhǔn)”診精確診斷對(duì)腫瘤的治療至關(guān)重要。如果在診斷之初便走錯(cuò)方向，那么結(jié)果也將南轅北轍。被譽(yù)為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”的病理診斷，是精確診斷胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的重要診斷方法。它所依托的載體就是超聲內(nèi)鏡。超聲內(nèi)鏡在胰腺腫瘤的診斷中有著其獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)。由于超聲內(nèi)鏡的探頭離胰腺距離近、探頭頻率高，并且避免了胃腸道氣體、骨骼和脂肪的干擾，能形成高清晰度胰腺圖像，甚至可探測(cè)到直徑為毫米級(jí)的腫塊，最有希望獲取胰腺腫瘤組織，通過(guò)病理診斷進(jìn)而明確組織良惡，通常情況下這是CT、MRI、超聲都無(wú)法做到的。此外，由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一個(gè)大家族，其分型較為復(fù)雜。診斷性質(zhì)的同時(shí)，更要明確其分型和分期，這是治療前的最重要的“前沿哨”。NET細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌分化標(biāo)志物。診斷功能性NET還需參考臨床癥狀。此外，在NET病理診斷中還需包括分級(jí)（Gl、G2或G3）。影像學(xué)檢查也是診斷胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的重要手段之一?？偠灾?，在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷中，我們強(qiáng)調(diào)胰腺外科、放射診斷科、病理科、內(nèi)鏡科的協(xié)同和合力。獲得長(zhǎng)期生存的基礎(chǔ)喬布斯的親身經(jīng)歷告訴我們，就目前的研究與臨床實(shí)踐而言，手術(shù)根治、藥物治療等多種方法的綜合治療是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要治療手段。目前，外科手術(shù)目前仍是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的首選治療方法，早期患者經(jīng)過(guò)手術(shù)根治是獲得長(zhǎng)期生存的基礎(chǔ)。外科醫(yī)師會(huì)根據(jù)腫瘤大小和位于胰腺的部位不同，而采取不同的手術(shù)方式。隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，在廣東省人民醫(yī)院胰腺中心，我們可以采取最先進(jìn)的達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)，對(duì)于腫瘤較小的病人可以做到局部切除，最大程度保留胰腺的正常結(jié)構(gòu)和功能。達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)恢復(fù)更快，出院時(shí)間更快。不可否認(rèn)的是，由于其癥狀的不典型性，早期發(fā)現(xiàn)患者的比例并不高。諸多中晚期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，需要胰腺外科、腫瘤內(nèi)科、介入治療科、放療科等多學(xué)科的綜合治療。有的患者可以用手術(shù)、介入解決局部病灶，再通過(guò)一些輔助治療降低其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移幾率。同時(shí)近年來(lái)隨著基礎(chǔ)研究的深入，針對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特殊藥物也廣泛應(yīng)用于臨床，如生長(zhǎng)抑素類似物、靶向藥物和化療等都能獲得較好地療效。需要指出的是，用藥物控制全身轉(zhuǎn)移性的疾病，仍需要根據(jù)患者的病情和身體狀況，由醫(yī)師打出治療方案的“組合拳”。轉(zhuǎn)自網(wǎng)絡(luò)2023年10月11日542
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徐志潔副主任醫(yī)師 北醫(yī)三院 消化科 自身免疫性胃炎是由自身免疫機(jī)制所致慢性萎縮性胃炎，表現(xiàn)為胃底及胃體黏膜萎縮，又稱為“A型胃炎”。本病患者體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)胃組織不同組分的自身抗體，比如壁細(xì)胞抗體、內(nèi)因子抗體；前者導(dǎo)致胃壁細(xì)胞（主要位于胃底及胃體）總數(shù)減少、泌酸腺萎縮、胃酸分泌降低；后者導(dǎo)致維生素B12吸收不良，而出現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血（又稱為“惡性貧血”）。我對(duì)“自身免疫性胃炎/A型胃炎“的深刻認(rèn)識(shí)源于2021年初遇到的一個(gè)病例：女，35歲，因“上腹不適”門診無(wú)痛胃鏡檢查結(jié)果如下：當(dāng)時(shí)，我被那個(gè)“巨大”的息肉震驚到了，好在活檢病理提示為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（又稱“類癌”），遂收入院完善相關(guān)檢查，并做了內(nèi)鏡下治療。近期見(jiàn)到一位比較嚴(yán)重的A型胃炎合并多發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，在2015年即發(fā)現(xiàn)了胃多發(fā)息肉，病理提示神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。此后，該患者至少接受過(guò)2次內(nèi)鏡下ESD及EMR治療20枚以上息肉樣隆起，近期再次復(fù)查胃鏡仍可見(jiàn)彌漫分布數(shù)十枚息肉樣隆起，其中神經(jīng)內(nèi)分泌瘤性息肉在10枚以上……對(duì)這位患者而言，單純行內(nèi)鏡下局部切除是很難完全清除干凈病灶的，應(yīng)考慮更積極的治療（事實(shí)上，患者已經(jīng)在接受“善龍”治療）。A型胃炎在胃鏡下典型表現(xiàn)為胃底體黏膜出現(xiàn)萎縮表現(xiàn)：胃體大彎皺襞減少低平，黏膜發(fā)白，血管網(wǎng)透見(jiàn)，常伴假幽門腺化生，因此貼近觀察胃體黏膜呈現(xiàn)比較均勻細(xì)顆粒樣/砂紙樣不平，與常見(jiàn)的萎縮腸化黏膜表現(xiàn)不同。A型胃炎以胃底及胃體上部為著，多數(shù)分布較均勻，少數(shù)分布不均勻時(shí)，會(huì)在胃體出現(xiàn)散在分布的紅色黏膜島，如下面這個(gè)病例。下面是另一個(gè)病例，男性，2012年47歲時(shí)胃鏡檢查即提示“胃體息肉樣隆起”，病理為“輕度慢性炎”。在2016年51歲復(fù)查胃鏡時(shí)發(fā)現(xiàn)“胃體不規(guī)則扁平隆起約2x1.5cm”，病理提示“胃底腺息肉”，也提示存在A型胃炎可能，但可能并未引起臨床醫(yī)生的重視。2022年，我首次給該患者檢查胃鏡，發(fā)現(xiàn)“胃體扁平隆起”與2016年相比并無(wú)明顯增大，考慮為良性病變，近觀隆起表面可見(jiàn)少量樹(shù)枝狀毛細(xì)血管，擔(dān)心有血管畸形可能，未取活檢（現(xiàn)在回顧考慮應(yīng)該是正常胃體黏膜呈現(xiàn)的RAC征）；胃體黏膜發(fā)白，考慮存在萎縮可能，活檢病理確認(rèn)存在萎縮，但因?yàn)槲匆?jiàn)胃體腺，可見(jiàn)幽門腺，因此病理懷疑活檢部位為胃竇或移行部——當(dāng)時(shí)標(biāo)本送至北醫(yī)病理，可能對(duì)A型胃炎的診斷經(jīng)驗(yàn)不足。該患者在2023年復(fù)查胃鏡碰巧又是我給他做，發(fā)現(xiàn)之前的胃體前壁隆起較1年前縮小，而其他部位又出現(xiàn)小片類似病灶，胃體黏膜呈現(xiàn)明顯發(fā)白萎縮表現(xiàn)——我突然意識(shí)到該患者可能是A型胃炎，紅色的扁平隆起實(shí)際是殘存的正常胃體黏膜，于是在胃體發(fā)白及紅色扁平隆起處均做了活檢——這次病理證實(shí)了我的判斷。該患者在門診復(fù)診時(shí)完善了相關(guān)血液檢查：血清壁細(xì)胞抗體陽(yáng)性，內(nèi)因子抗體陰性，胃泌素1768.1明顯升高。A型胃炎患者除了多發(fā)胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，還容易引起多發(fā)“炎性增生性息肉”。這類息肉在內(nèi)鏡下也有比較鮮明的特點(diǎn)：常多發(fā)，以胃體多見(jiàn)，但胃竇也可出現(xiàn)；息肉大小不一，形態(tài)不規(guī)則，較大息肉可呈樹(shù)枝狀，有分葉，充血色紅，表面常有糜爛。文獻(xiàn)報(bào)道這類息肉有惡變潛能，屬于癌前狀態(tài)，建議積極內(nèi)鏡下切除。A型胃炎容易合并多發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤及增生性息肉的主要原因是：壁細(xì)胞抗體的存在導(dǎo)致胃壁細(xì)胞減少、胃酸分泌降低，反饋性刺激胃泌素分泌增多所致；胃泌素的重要生理作用之一是刺激胃黏膜細(xì)胞增殖。臨床上A型胃炎缺乏典型癥狀，診斷依賴胃鏡（胃底體黏膜變薄發(fā)白，血管網(wǎng)透見(jiàn)，近觀表面砂紙樣不平；大彎側(cè)皺襞減少低平；黏液池內(nèi)無(wú)明顯液體，多為少量白色黏液）+活檢病理（最好在胃體小彎及大彎黏膜發(fā)白處各取活檢一塊；典型病理表現(xiàn)為黏膜萎縮，胃體腺不明顯，常伴假幽門腺化生）+血液相關(guān)自身抗體檢測(cè)等。對(duì)“巨幼細(xì)胞性貧血”患者或者體檢發(fā)現(xiàn)“血清胃泌素17升高”時(shí)應(yīng)建議積極完善胃鏡檢查。針對(duì)A型胃炎目前尚缺乏針對(duì)性治療，主要還是對(duì)癥處理：定期復(fù)查胃鏡及相關(guān)血液指標(biāo)（血常規(guī)、胃壁細(xì)胞抗體、內(nèi)因子抗體、胃泌素、維生素B12）；對(duì)于胃多發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤嚴(yán)重者建議腫瘤相關(guān)專家咨詢是否需要給與生長(zhǎng)抑素治療；出現(xiàn)維生素B12缺乏者，需要肌肉注射維生素B12進(jìn)行補(bǔ)充。但需要注意的是，A型胃炎患者出現(xiàn)貧血并不完全是由于維生素B12缺乏所致，也可以同時(shí)合并缺鐵性貧血（比如本文的第一例患者），除了攝入鐵不足（如素食、由于巨幼細(xì)胞性貧血導(dǎo)致的納差消瘦等），還可能是因?yàn)槲杆崛狈τ绊懥髓F吸收、較大息肉出現(xiàn)糜爛而引起的慢性失血所致。提高對(duì)A型胃炎的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)內(nèi)鏡及相關(guān)血液指標(biāo)隨訪，對(duì)改善患者生存質(zhì)量、避免進(jìn)展期惡性病變的發(fā)生非常有意義。2023年10月10日897
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崔利軍主治醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科 這是一篇從上術(shù)消化上看到的文摘，感覺(jué)很有實(shí)用性，解答了臨床中的一些問(wèn)題，所以，轉(zhuǎn)載過(guò)來(lái)，共同學(xué)習(xí)。1、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常見(jiàn)么？答：直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病是排在第三位的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，由于并無(wú)腸鏡普查，患病率應(yīng)該超過(guò)2/10萬(wàn)，韓國(guó)的一項(xiàng)研究中在近6萬(wàn)人腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)101例直腸NET，檢出率0.17%。??2、結(jié)腸和直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一樣的么？答：盡管直腸和結(jié)腸統(tǒng)一稱為大腸，但兩個(gè)部位發(fā)生的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有很大區(qū)別，結(jié)腸來(lái)源的主要是分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC），直腸來(lái)源的90%都是神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）。?3、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理診斷？答：目前診斷還是按分化分為分化好的NET和分化差的NEC，NET按Ki67指數(shù)和核分裂像分為G1、G2和G3。?4、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理報(bào)告需要關(guān)注哪些內(nèi)容？答：一般是粘膜切除的標(biāo)本，需要有病變分化程度，分級(jí)，大小，侵及深度，脈管神經(jīng)侵犯情況，切緣（包括基底切緣和側(cè)切緣）情況，以及免疫組化。?5、直腸神經(jīng)內(nèi)分瘤內(nèi)鏡下是什么樣的？答：多表現(xiàn)為息肉樣隆起或粘膜下隆起，經(jīng)常容易與普通息肉混淆而按息肉切除。6、診斷直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，需要做超聲內(nèi)鏡么？?答：直徑超過(guò)1cm的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤需要超聲內(nèi)鏡檢查明確侵犯深度和排除腸周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1cm以內(nèi)的可以不做。7、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤需要做CT/MRI么？答：由于直腸神經(jīng)內(nèi)分瘤仍是低度惡性的腫瘤，即使不足1cm的腫瘤，也有2-3%的可能性發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要是腸周、盆腔淋巴結(jié)和肝臟，因此原則上建議做腹部CT和盆腔MRI或CT，排除轉(zhuǎn)移。8、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤需要做68鎵-PET-CT或奧曲肽掃描么？答：直徑小于1cm，CT或MRI檢查無(wú)可疑轉(zhuǎn)移病灶的，可以不做；直徑超過(guò)1cm，CT/MRI等影像檢查有可疑結(jié)節(jié)或病灶的需要做。9、腸周發(fā)現(xiàn)幾毫米的淋巴結(jié)有可能是轉(zhuǎn)移么？答：目前研究認(rèn)為，直腸NET出現(xiàn)腸周淋巴結(jié)超過(guò)5mm，80%的可能性是轉(zhuǎn)移的，因此出現(xiàn)這種淋巴結(jié)建議做生長(zhǎng)抑素受體顯像進(jìn)一步明確。?10、直腸長(zhǎng)這么大的腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性大么？答：直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的大小與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是密切相關(guān)的，直徑≤10mm/11-19mm/≥20mm，周邊淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率:2.4%/8.2%/11.7%；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率:2%/2.4%/12%。11、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤內(nèi)鏡能切除干凈么？答：90%的直腸NET診斷時(shí)不足1cm，分級(jí)是G1的，首選是內(nèi)鏡下切除，完整切除率在85%以上。12、內(nèi)鏡切除的方式有區(qū)別么？答：常用的切除方式有ESD，EMR和息肉切除，目前推薦的方式是ESD或EMR，二者完整切除率相當(dāng)，EMR操作時(shí)間短，臨床操作方便，尤其是改良后的EMR術(shù)式，完整切除率不差于ESD，傳統(tǒng)的息肉切除術(shù)不作為推薦。13、內(nèi)鏡切除后病理切緣陽(yáng)性怎么辦？答：補(bǔ)救手術(shù)主要是ESD、改良的EMR以及經(jīng)肛內(nèi)鏡顯微手術(shù)（TEM），三者主要用于無(wú)可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的人群；如果有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或病灶超過(guò)2cm以上需要考慮根治性手術(shù)。14、切緣陽(yáng)性如果不補(bǔ)做手術(shù)，是不是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高？答：切緣陽(yáng)性目前在國(guó)際上大部分是不進(jìn)行補(bǔ)救手術(shù)的，這類病人整體復(fù)發(fā)率不足3%，與切緣陰性的人群無(wú)差異。15、內(nèi)鏡切除后病理有脈管癌栓怎么辦？答：研究認(rèn)為脈管癌栓對(duì)直腸NET病人預(yù)后并無(wú)影響。16、如果需要補(bǔ)做手術(shù)，該選擇什么方式做？答：補(bǔ)救手術(shù)主要是ESD、改良的EMR以及經(jīng)肛內(nèi)鏡顯微手術(shù)（TEM），三者主要用于無(wú)可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的人群；如果有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或病灶超過(guò)2cm以上需要考慮根治性手術(shù)。17、手術(shù)后需要做治療么？答：術(shù)后不需要做任何藥物治療以及放療。18、切除后如何隨訪呢？答：術(shù)后每1-2年訪視一次至術(shù)后10年；腹盆CT每年復(fù)查至術(shù)后3年，3年后每1-2年檢查至術(shù)后10年；胸CT不作為推薦；腹盆MRI或B超可備選；奧曲肽掃描或68鎵-PET-CT基線和每2年檢查一次（非必須）；血/尿標(biāo)志物監(jiān)測(cè)不作為推薦；高危人群：Ki67指數(shù)>10%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率高，需要增加訪視頻率。19、都必須按時(shí)隨訪么？答：因?yàn)橹蹦cNET預(yù)后好，部分人群是可以不進(jìn)行系統(tǒng)隨訪的：R0切除，G1，T1，無(wú)可疑淋巴結(jié)或N0，不需要訪視監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)；切緣無(wú)法判斷，術(shù)后12個(gè)月復(fù)查腸鏡，無(wú)復(fù)發(fā)或殘留，不需要訪視監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)；如果盆腔結(jié)節(jié)性質(zhì)不詳或懷疑局部復(fù)發(fā)，術(shù)后12個(gè)月復(fù)查超聲腸鏡或盆腔MRI，排除復(fù)發(fā)則不需要再繼續(xù)監(jiān)測(cè)；具有高危因素(T2或T2以上，G2或G3，淋巴結(jié)陽(yáng)性，或直徑>2cm)，需要考慮增加訪視頻率；切緣陽(yáng)性，沒(méi)有進(jìn)行補(bǔ)救手術(shù)，需要每12個(gè)月復(fù)查腸鏡。20、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移了有藥用么？答：目前直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可以用的有生長(zhǎng)抑素類似物（善龍或蘭瑞肽）、依維莫司、索凡替尼（III期試驗(yàn)剛結(jié)束）、侖伐替尼（II期試驗(yàn)結(jié)束）、化療（氟尿嘧啶類、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、奧沙利鉑等）；神經(jīng)內(nèi)分泌癌選擇依托泊苷聯(lián)合順鉑或伊立替康聯(lián)合順鉑。?2023年10月01日912
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