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費(fèi)健主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 樓文暉教授談胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤圍術(shù)期治療策略，個(gè)體化診療方能破局！醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道?2022-03-2720:28僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NEN）是一類相對(duì)罕見的腫瘤，但近年來我國NEN的發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì)。NEN患者的癥狀和體征各異，臨床容易誤診，多數(shù)患者確診時(shí)已到晚期，只有少數(shù)患者有機(jī)會(huì)接受根治性手術(shù)切除。同時(shí)，由于NEN的異質(zhì)性以及患者的個(gè)體差異，導(dǎo)致臨床診療行為與結(jié)局之間多有不確定性。分級(jí)、分期以及轉(zhuǎn)移類型的不同的NEN患者，臨床上術(shù)前新輔助治療以及術(shù)后輔助治療策略都不盡相同。為了闡明NEN患者的外科干預(yù)手段以及NEN患者的個(gè)體化治療以及隨訪策略，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道邀請(qǐng)到了復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胰腺外科樓文暉教授就以上問題進(jìn)行全面分析與討論。不同分級(jí)的轉(zhuǎn)移性NEN患者，外科干預(yù)手段差異較大NEN是一類比較罕見的腫瘤，近些年逐漸被更多的醫(yī)務(wù)工作者與患者所熟知。NEN起源于人體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，可生長于人體內(nèi)的任何部位，其中主要的原發(fā)部位為胃腸道和胰腺。臨床上多數(shù)NEN患者確診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了局部擴(kuò)散，甚至是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。樓文暉教授指出，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前大概有40%～50%的NEN患者在初診時(shí)存在肝臟轉(zhuǎn)移。針對(duì)這類初診時(shí)存在轉(zhuǎn)移的患者，進(jìn)行外科干預(yù)時(shí)需要醫(yī)生制定合理的治療策略。首先，醫(yī)生需要根據(jù)患者的組織分化程度和細(xì)胞增殖活性進(jìn)行分級(jí)和分類，細(xì)胞增殖活性采用有絲分裂計(jì)數(shù)和Ki-67指數(shù)兩項(xiàng)指標(biāo)來評(píng)估。2019年世界衛(wèi)生組織（WHO）NEN分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中根據(jù)分化分級(jí)情況，將NEN分為高分化NET和低分化NEC，其中NET根據(jù)增殖程度又分為G1級(jí)NET、G2級(jí)NET和G3級(jí)NET。NEC又稱為G3級(jí)NEC，與G3級(jí)NET的關(guān)鍵區(qū)別在于后者分化較好。對(duì)于難以區(qū)分的G3級(jí)NET和NEC，需要進(jìn)行TP53、RB1、DAXX和ATRX染色體協(xié)助鑒別診斷。確定NEN的分級(jí)后，需要根據(jù)不同分級(jí)的患者采取不同的外科干預(yù)手段。理論上，G1/G2級(jí)NEN發(fā)展較慢，預(yù)后較好，在臨床上這類患者可以采取較為積極的治療策略，如原發(fā)灶切除、肝轉(zhuǎn)移灶切除等，此外，還可以采取手術(shù)聯(lián)合射頻消融、介入等手段治療。經(jīng)過積極治療后，多數(shù)患者可以取得相對(duì)較長的生存期。若患者存在較多肝臟轉(zhuǎn)移灶，且患者年齡較輕、分級(jí)較低，此時(shí)肝移植也是有效的策略之一；若患者無法進(jìn)行手術(shù)切除，臨床上會(huì)采取血管栓塞或介入等手段，達(dá)到縮瘤目的后，再進(jìn)行手術(shù)切除。對(duì)于G3級(jí)NEC肝轉(zhuǎn)移或者存在其他部位轉(zhuǎn)移的患者，除了局部治療外，還需要接受全身系統(tǒng)治療。此時(shí)，臨床醫(yī)生根據(jù)患者腫瘤的分期和分級(jí)來個(gè)體化地選擇治療策略。pNEN患者需進(jìn)行分級(jí)、分期，以選擇合適的術(shù)前新輔助治療策略新輔助治療的主要目的在于實(shí)現(xiàn)腫瘤降期、提高手術(shù)切除率以及R0切除率，進(jìn)而改善患者的預(yù)后。由于多數(shù)NEN患者初診時(shí)即存在肝臟轉(zhuǎn)移或明顯的局部腫瘤侵犯，因此新輔助治療可能具有一定的臨床意義。進(jìn)行新輔助治療前，首先需要綜合評(píng)估腫瘤的分級(jí)、分期、功能狀態(tài)及轉(zhuǎn)移類型，確定患者是否可通過術(shù)前新輔助治療獲益。腫瘤體積較大，分布較為分散，且分級(jí)和分期較差的患者，可能是臨床需要考慮新輔助治療的類型。其次，醫(yī)生需要個(gè)體化為患者選擇新輔助治療策略，目前NEN領(lǐng)域的新輔助治療研究相對(duì)比較有限，因此最適合的新輔助治療藥物目前仍沒有定論，在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的NEN多學(xué)科門診中，一般會(huì)對(duì)這類患者采取個(gè)體化的討論和治療。針對(duì)惡性程度較高的NEC患者，臨床上多選擇化療，針對(duì)NET患者，則優(yōu)選長效生長抑素類似物聯(lián)合靶向治療或者聯(lián)合介入、射頻消融治療。針對(duì)NEN新輔助治療，國內(nèi)已經(jīng)有相關(guān)臨床研究正在開展，其中包括對(duì)靶向治療藥物的探索，相信隨著時(shí)間的推移，未來會(huì)有更多藥物或治療手段應(yīng)用于NEN新輔助治療，造福國內(nèi)的NEN患者。胰腺癌與pNEN為兩類不同的腫瘤，需分而治之胰腺癌和pNEN在細(xì)胞起源、生物學(xué)特點(diǎn)和預(yù)后等多個(gè)方面均具有顯著差異，針對(duì)胰腺癌與pNEN的關(guān)系，樓文暉教授指出：首先，二者的病理來源不同，胰腺癌來源于外分泌功能的細(xì)胞，包括導(dǎo)管腺癌、囊腺癌、腺泡細(xì)胞癌等，pNEN來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。其次，二者的起源不同導(dǎo)致臨床表現(xiàn)也不盡相同，胰腺癌是一類高度惡性的腫瘤，大部分患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，即便是接受手術(shù)，預(yù)后也不盡如人意，兩三年后便可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的生存期。胰腺癌患者往往伴隨著消瘦、梗阻性黃疸、疼痛和乏力，而pNEN生長緩慢，屬于低度惡性腫瘤，大多數(shù)患者不會(huì)出現(xiàn)明顯的癥狀。最后，二者的治療策略選擇完全不同，臨床上對(duì)于胰腺癌患者大多首選手術(shù)切除，無法接受手術(shù)切除的患者臨床上也大多選擇較為激進(jìn)的治療策略，如同步放化療等，以期在短時(shí)間內(nèi)控制腫瘤。而針對(duì)NEN這類發(fā)展相對(duì)緩慢的腫瘤，臨床上往往具備充分的時(shí)間調(diào)整患者的治療方案，延長患者的生存時(shí)間。此外，與胰腺癌相比，pNEN的治療手段較為豐富，在藥物方面有長效生長抑素類似物、靶向藥物、化療藥物、免疫治療，以及放射性同位素等治療方法的應(yīng)用目前也在探索中。針對(duì)性選擇術(shù)后輔助治療策略，可有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)《中國胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療指南（2020）》中指出，多數(shù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）的生物學(xué)行為相對(duì)惰性，但部分研究結(jié)果顯示，pNET術(shù)后的總體復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率可高達(dá)13.7%~36.2%。目前認(rèn)為，較高的腫瘤負(fù)荷、較高的腫瘤分期或分級(jí)（特別是較高的Ki-67指數(shù)）、合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血管侵犯等，均是患者術(shù)后復(fù)發(fā)和不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。目前雖無統(tǒng)一的術(shù)后輔助治療標(biāo)準(zhǔn)和方案，但鑒于單獨(dú)根治性切除術(shù)無法在高級(jí)別pNET和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（pNEC）患者中取得滿意的療效，故原則上仍推薦此類患者接受術(shù)后輔助治療[1]。樓文暉教授重點(diǎn)提到，根治性手術(shù)對(duì)G1、G2級(jí)pNET患者治療效果通常較好，目前不常規(guī)推薦此類患者接受術(shù)后輔助治療，但是存在術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，尤其是G2級(jí)pNET患者建議進(jìn)行輔助治療。若患者為G3級(jí)p-NET，國內(nèi)專家共識(shí)中建議這類患者可經(jīng)驗(yàn)性地采用卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺（CAPTEM）方案進(jìn)行治療，對(duì)于pNEC患者，目前多采用卡鉑/順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP/EC）方案輔助治療[1]。G1或G2級(jí)合并肝臟轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的pNEN患者，在保證手術(shù)安全的前提下，如果原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶都能獲得根治性切除，則行手術(shù)切除，行根治術(shù)后，臨床上也會(huì)進(jìn)行高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估，若患者存在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素，則根據(jù)患者具體情況選用長效生長抑素類似物或者靶向藥物治療。樓文暉教授強(qiáng)調(diào)，臨床上用以預(yù)防pNEN復(fù)發(fā)的藥物首先需要不良反應(yīng)可控，其次要具備確切的療效。目前臨床上長效生長抑素類似物是首選藥物，未來也可能考慮靶向治療藥物，其在其他實(shí)體瘤輔助治療中的應(yīng)用也為pNEN的輔助治療模式的探索起到了較好的提示作用。術(shù)后需要個(gè)體化調(diào)整隨訪策略，并進(jìn)行長期隨訪惡性腫瘤在術(shù)后需要進(jìn)行規(guī)律的隨訪，pNEN進(jìn)展較緩慢，術(shù)后復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間大多較長，因此需要根據(jù)不同患者的情況個(gè)體化地制定隨訪策略。pNEN患者的隨訪內(nèi)容主要以影像學(xué)檢查為主，包括腹部增強(qiáng)CT或磁共振，胸部的影像學(xué)檢查不作為常規(guī)推薦。對(duì)于非功能性的pNEN患者，在腫瘤標(biāo)志物中嗜鉻素A（CgA）具有重要的價(jià)值，但因目前國內(nèi)臨床對(duì)于該標(biāo)志物的檢測(cè)還未規(guī)范化，因此不作為常規(guī)推薦。對(duì)于功能性腫瘤，胰島素、胰高血糖素等激素可以作為隨訪檢測(cè)指標(biāo)。針對(duì)pNEN患者的建議隨訪時(shí)間，樓文暉教授建議所有pNEN患者的隨訪時(shí)間不低于10年，若患者存在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素，或正在接受術(shù)后輔助治療，建議每6個(gè)月隨訪1次，至少隨訪3年。若3年后患者無復(fù)發(fā)跡象，則調(diào)整為每年隨訪1次，直至10年。部分患者在接受手術(shù)15年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此將隨訪時(shí)間延長至15-20年也可以有效預(yù)防復(fù)發(fā)。此外，建議G1級(jí)pNEN患者1年進(jìn)行1次復(fù)查，最長時(shí)間間隔不超過2年。較多患者隨訪5年或10年后未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移便忽視了隨訪的重要性，出現(xiàn)癥狀后往往腫瘤已經(jīng)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，失去了早期處理的機(jī)會(huì)。參考文獻(xiàn)：[1]中國胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療指南（2020）MCC號(hào)SAN22031818有效期2023-03-16，資料過期，視同作廢。此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)2022年05月03日
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劉辰主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 臨床上碰到過一些胰腺腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，穿刺病理提示為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）。患者難以理解，自己得的既然是“瘤”不是“癌”，為什么會(huì)轉(zhuǎn)移？還有部分G3級(jí)pNET患者對(duì)于自己術(shù)后要化療不理解，病理既然是“瘤”，為什么要化療？要解決這兩個(gè)問題，需要我們更加了解胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。1.什么是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN）是一組起源于胰腺肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的罕見腫瘤，占所有胰腺腫瘤的2-5%。根據(jù)組織分化程度，pNEN又可進(jìn)一步細(xì)分為分化好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）和分化差的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（pNEC）。上文提到的患者所患疾病即pNET，我們可以理解患者的困惑，畢竟pNET名字中是瘤。然而需要指出的是，所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均是惡性腫瘤，只是pNET和pNEC惡性程度不同。2.pNEC和pNET病人預(yù)后如何？pNEC惡性程度較高，患者總體生存期通常＜1年，轉(zhuǎn)移性的pNEC中位生存時(shí)間僅為8~12個(gè)月。然而，早發(fā)現(xiàn)、早治療仍可顯著延長患者生存期。pNET預(yù)后常常好于pNEC，患者5年總體生存率約為54%，局限性、局部進(jìn)展性、轉(zhuǎn)移性pNET的5年生存率分別為93%、77%、27%。pNET名字中雖然是瘤，但其仍屬于低度惡性腫瘤，一部分pNET具有較高的惡性生物學(xué)行為，會(huì)發(fā)生局部進(jìn)展甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移后腫瘤惡性程度明顯升高。pNET依據(jù)腫瘤增殖活性進(jìn)一步分級(jí)為G1、G2和G3。G1到G3級(jí)腫瘤增殖活性逐漸升高，惡性潛能逐漸增大。即便行根治性切除，術(shù)后總體復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率仍高達(dá)13.7%～36.2%。因此，對(duì)于G3級(jí)pNET患者，根治術(shù)后仍需進(jìn)一步的輔助化療（卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺），若腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，還需聯(lián)合靶向、生物治療等多種方式綜合治療。這也是“瘤”手術(shù)了還要化療的原因。手術(shù)能顯著改善pNET患者預(yù)后。無功能性pNET患者的術(shù)后5年生存率為65%~86%；功能性pNET中，胰島素瘤的外科治愈率可達(dá)93%，局限性胃泌素瘤患者的10年生存率亦在90%以上。因此建議符合手術(shù)適應(yīng)征患者盡早行術(shù)。3.總結(jié)總的來說，pNEN主要包含pNET和pNEC兩種。所有pPEN均是惡性腫瘤。pNET名字中雖然是瘤，仍屬低度惡性腫瘤，可以發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，部分pNET即便行根治性手術(shù)，仍需進(jìn)一步輔助治療。pNEN種類繁多，各種類型對(duì)應(yīng)的治療策略不盡相同，對(duì)就診醫(yī)院的病理檢查水平、手術(shù)技巧要求較高，建議到大型?？漆t(yī)院就診。圖源：網(wǎng)絡(luò)參考文獻(xiàn)：[1]吳文銘,陳潔,白春梅,etal.中國胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療指南（2020）[J].中國實(shí)用外科雜志,2021,41(06):601-617.[2].中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(shí)(2020版)[J].中華病理學(xué)雜志,2021,50(01):14-20.2022年05月01日2466
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伍科醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 泌尿外科 腎臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類較為少見的腎臟惡性腫瘤。由于正常腎臟組織中無神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，關(guān)于細(xì)胞來源存在4種假說：1.胚胎期誤入腎臟的神經(jīng)嵴或胰腺組織；2.原始全能干細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌分化；3.腎外腫瘤轉(zhuǎn)移；4.慢性炎性誘導(dǎo)尿路上皮腸上皮化生。大多數(shù)患者無特異性臨床表現(xiàn)，多由體檢發(fā)現(xiàn)，以右腎多見，發(fā)病率無明顯性別差異，40-60歲為發(fā)病高峰。高分化腎臟原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤惡性程度較低，進(jìn)展緩慢，常見有血尿、腰痛、便秘、腹部包塊等，偶有患者出現(xiàn)類癌綜合征，如腹瀉、面色潮紅、呼吸困難等。高級(jí)別腎臟原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤惡性程度較高，可表現(xiàn)為腰背部疼痛及消化道癥狀，類癌綜合征表現(xiàn)較少，也可無明顯臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，預(yù)后較差。影像診斷：靜脈腎盂造影、B超及CT等影像學(xué)檢查能了解瘤體大小、部位、浸潤深度和轉(zhuǎn)移情況。病理診斷：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤免疫組織化學(xué)檢查CgA、NSE通常呈陽性反應(yīng)。手術(shù)治療：治療以手術(shù)切除為主，手術(shù)范圍取決于腫瘤的大小、部位，浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。放療和化療：殘留病灶放療，鉑類為主的全身及局部動(dòng)脈化療在晚期腫瘤治療中有一定意義。祝您健康！2022年04月20日495
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徐曉武主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 說起胰腺部位的腫瘤，大多數(shù)人第一時(shí)間想到的便是“癌中之王”---胰腺癌。由于早期診斷困難、手術(shù)切除率低、預(yù)后極差、術(shù)后易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等，胰腺癌的名聲可謂“如雷貫耳”。然而，位于胰腺的腫瘤并不都是胰腺癌。在人們?cè)絹碓疥P(guān)注、越熟悉的“胰腺”中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN）相較于胰腺癌卻顯得極具“陌生”感。l?什么是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤?胰腺內(nèi)分泌腫瘤是源于胰腺多能神經(jīng)內(nèi)分泌干細(xì)胞的一類腫瘤，臨床少見，僅占胰腺腫瘤的1%～2%，可發(fā)生于任何年齡，癥狀復(fù)雜多樣，是一種惡性程度較低的腫瘤，病程緩慢，易與內(nèi)分泌原發(fā)疾病相混淆。l?“看我七十二變”---復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的癥狀復(fù)雜多樣。根據(jù)患者是否出現(xiàn)因腫瘤分泌激素所導(dǎo)致的相應(yīng)臨床表現(xiàn)，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為功能性、非功能性兩種。非功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起病隱匿，一般在瘤體過大對(duì)周圍組織形成壓迫時(shí)才具有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，因而不易早期發(fā)現(xiàn)。而功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分泌超生理水平的激素，引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)：如低血糖、高血糖、皮膚壞死游走性紅斑、多發(fā)性消化性潰瘍、腹瀉等。由于有較為明顯的臨床表現(xiàn)，功能性pNEN在臨床上能夠被較早發(fā)現(xiàn)；但由于其臨床癥狀通常是非特異性的，比如腹瀉、頭面部和軀干部皮膚潮紅、腹部絞痛等，這也導(dǎo)致經(jīng)常被誤認(rèn)為是其他內(nèi)分泌疾病，造成誤診、漏診。且部分功能性pNENs亦可同時(shí)或先后分泌多種激素，從而導(dǎo)致臨床表現(xiàn)更加復(fù)雜。胰島素瘤是最常見的功能性pNEN，以分泌大量胰島素，進(jìn)而引起發(fā)作性低血糖癥候群為特征；胃泌素瘤居第二位，腹瀉是其特征性表現(xiàn)，其常見表現(xiàn)包括反酸、燒心、惡心、嘔吐、體重下降。其他功能性pNEN如生長抑素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤、異位促腎上腺皮質(zhì)激素瘤等，常被統(tǒng)稱為罕見功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。而無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者初診時(shí)多表現(xiàn)為腫瘤壓迫胰膽管、甚至侵犯胰周臟器所導(dǎo)致的非特異癥狀，如腹脹、腹痛、消化道梗阻、消化道出血等。l?如何治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？以手術(shù)為主的綜合治療是治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的首選方法。功能性pNEN患者，在完善的術(shù)前評(píng)估后，推薦積極進(jìn)行手術(shù)治療，以改善激素相關(guān)癥狀。例如惡性程度普遍較低的胰島素瘤，可在評(píng)估后考慮腫瘤剜除術(shù)，來充分保留胰腺實(shí)質(zhì)及其內(nèi)、外分泌功能。且相比于開腹手術(shù)，腹腔鏡或機(jī)器人輔助胰腺腫瘤剜除術(shù)可減少術(shù)中出血，縮短術(shù)后住院時(shí)間且不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。如果是具有較高的惡性潛能的功能性pNEN，可在保證腫瘤切緣陰性的前提下選擇合適的手術(shù)方式，并常規(guī)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。無功能性pNEN患者的手術(shù)策略通常取決于腫瘤的大小及病理分級(jí)。而對(duì)于低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC），一般采用胰腺癌的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行手術(shù)治療。除手術(shù)治療外，藥物治療（化療藥物、生物治療、靶向藥物）、放療、肽受體放射性同位素治療（PRRT）、放射介入治療等都是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可選的治療方案。雖然胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起病隱匿、臨床表現(xiàn)迷惑性強(qiáng)，但隨著近年來胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究的發(fā)展、檢查技術(shù)的進(jìn)步、健康體檢的普及，曾經(jīng)神秘的“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”已不再神秘，越來越多的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也得以在早期被發(fā)現(xiàn)和診治，取得了良好的治療效果。2022年03月24日3678
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夏軍權(quán)主任醫(yī)師 江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 消化科 上周一個(gè)老病人找我復(fù)查胃鏡，查出來神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。我跟學(xué)生說是“從水底下?lián)瞥鰜淼摹薄Ｆ鋵?shí)是告訴學(xué)生，這個(gè)病灶非常容易漏診，做胃鏡一定要仔細(xì)。我說的“水下”，其實(shí)是說胃底的粘液糊下面。人體的胃，會(huì)分泌胃液，在做胃鏡時(shí)，這些胃液都集中在胃底，如果做胃鏡時(shí)，不注意把粘液吸干凈，就會(huì)把藏在下面的腫瘤漏了。特別是一些早期腫瘤，病灶非常小，稍不留神就會(huì)漏診。而好發(fā)于胃底的一些腫瘤，往往惡性程度還較高，比如印戒細(xì)胞癌、胃底腺癌等等。像上面報(bào)告中描述的病灶，只有0.8cm，再加上在粘液糊下面，稍不留神就會(huì)漏診。病理報(bào)告確診了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。這個(gè)病人因?yàn)樵\斷及時(shí)，這種情況后面積極治療，預(yù)后還是比較好的。隨著科普宣傳，以及大家健康意識(shí)加強(qiáng)，主動(dòng)要求胃鏡檢查的人越來越多。但如何提高胃鏡檢查的質(zhì)量，提高早癌的檢出率，盡量避免漏診，非常重要。2022年03月01日1454
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張海斌副主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 消化內(nèi)鏡科 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrineneoplasms,NENs），俗稱類癌，是一類起源于干細(xì)胞且具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物、能夠產(chǎn)生生物活性胺和/或多肽激素的腫瘤。消化道和胰腺是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的好發(fā)部位，而在消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GI-NENs）中，直腸NENs最為常見。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床證據(jù)的積累，內(nèi)鏡診療已成為直腸NENs診療中重要的一部分。01，直腸NENs特征是什么？NENs根據(jù)腫瘤分泌激素能否引起相應(yīng)癥狀可分為功能性和非功能性，直腸NENs大多數(shù)屬于非功能性，極少數(shù)有與激素分泌相關(guān)的類癌綜合征癥狀。大部分NENs是在腸鏡檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的，診斷時(shí)并無癥狀。有癥狀者其臨床癥狀無特異性，包括大便習(xí)慣改變、里急后重等。常見的轉(zhuǎn)移部位包括骨、淋巴結(jié)和肝臟。重點(diǎn)來了：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)核分裂象數(shù)目、Ki-67標(biāo)記率和分化程度可被分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NETs）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）和混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（MiNENs）。其中臨床最常見的是神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。具體分級(jí)可見下圖。NENs的腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)，AJCC將腫瘤大小作為T分期的重要依據(jù)，其中1cm作為T1a和T1b的分界，2cm作為T1和T2的分界。如何內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)？大多數(shù)NENs無特異性癥狀，通常都是在腸鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，因此，內(nèi)鏡醫(yī)師要有一對(duì)能夠發(fā)現(xiàn)并判斷NENs的火眼金睛。直腸NENs大多數(shù)都是無蒂型或亞蒂型的黏膜下腫瘤形態(tài)，有蒂型病變則比較少見。典型形態(tài)是直腸中下段被正常黏膜覆蓋的、淡黃色的黏膜下腫瘤，呈半球狀或丘狀廣基隆起。不典型的病變則包括凹陷、表面充血、潰瘍等。超聲內(nèi)鏡下直腸NENs通常為低回聲或中低回聲，內(nèi)部回聲均勻。超聲內(nèi)鏡判斷深度的準(zhǔn)確性可大于90%，另外還可協(xié)助判斷周圍有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。如何內(nèi)鏡下治療？直腸NENs與腺癌的生物學(xué)行為、分級(jí)和分期均不同，二者內(nèi)鏡切除的適應(yīng)證也不相同。根據(jù)我國的共識(shí)和歐洲指南，<2cm、高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、未浸潤固有肌層的NENs可以考慮進(jìn)行內(nèi)鏡下切除。多項(xiàng)研究表明，T分期≥2、表面凹陷或潰瘍、組織學(xué)分級(jí)以及淋巴脈管浸潤可能是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及較差預(yù)后的危險(xiǎn)因素。因此，當(dāng)腫瘤出現(xiàn)上述危險(xiǎn)因素時(shí)，采用外科手術(shù)治療或在內(nèi)鏡治療后進(jìn)行追加治療可能是必要的。在內(nèi)鏡切除發(fā)展早期，內(nèi)鏡醫(yī)師常采用EMR術(shù)治療直腸NENs，但是EMR的R0切除率較低。隨著ESD被逐漸普及，其被證實(shí)具有更高的R0切除率。尤其是對(duì)于1-2cm的較大病變，其優(yōu)勢(shì)更加明顯。因此，ESD已成為當(dāng)前直腸NENs的主要內(nèi)鏡治療方法。有研究發(fā)現(xiàn)，利用EMR或息肉切除術(shù)切除不超過1cm的NENs，R0切除率僅為59.1%。Chen等人的研究則發(fā)現(xiàn)，ESD治療結(jié)直腸NENs的R0切除率可超過90%，且隨著技術(shù)的熟練，R0切除率顯著增加。對(duì)于未實(shí)現(xiàn)R0切除的NENs，可以再次行內(nèi)鏡下切除，必要時(shí)經(jīng)肛切除乃至外科手術(shù)。對(duì)于實(shí)現(xiàn)R0切除、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的G1-G2的患者，建議術(shù)后3-6個(gè)月首次復(fù)查。復(fù)查時(shí)進(jìn)行腸鏡檢查及腹盆腔MRI檢查，以明確有無直腸周圍淋巴結(jié)和肝臟轉(zhuǎn)移。2022年02月09日2138
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 副神經(jīng)節(jié)瘤/嗜鉻細(xì)胞瘤是一類特殊的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，醫(yī)學(xué)上稱為神經(jīng)型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，它來源于神經(jīng)外胚層的神經(jīng)嵴細(xì)胞。位于腎上腺髓質(zhì)者稱為嗜鉻細(xì)胞瘤，這類腫瘤常產(chǎn)生大量兒茶酚胺，引起患者血壓升高等一系列臨床癥狀。位于腎上腺外者稱為副神經(jīng)節(jié)瘤，這類副神經(jīng)節(jié)瘤起源于胸、腹部和盆腔的脊椎旁交感神經(jīng)鏈以及頸部和顱底分布的舌咽、迷走神經(jīng)的副交感神經(jīng)節(jié)，一般不產(chǎn)生兒茶酚胺。副神經(jīng)節(jié)瘤/嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)病高峰年齡為30-50歲，約35-40%的副神經(jīng)節(jié)瘤/嗜鉻細(xì)胞瘤與遺傳相關(guān)，表現(xiàn)為相應(yīng)致病基因的胚系突變。因此對(duì)于明確診斷為副神經(jīng)節(jié)瘤/嗜鉻細(xì)胞瘤的患者需進(jìn)行致病基因檢測(cè)，明確是否為遺傳性。嗜鉻細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)主要為高兒茶酚胺分泌所致的高血壓，頭痛、心悸、多汗是高兒茶酚胺導(dǎo)致高血壓發(fā)作時(shí)最常見的三聯(lián)征。副神經(jīng)節(jié)瘤容易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，常表現(xiàn)為破骨轉(zhuǎn)移。診斷方面，病理診斷是金標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)血漿及尿24小時(shí)兒茶酚胺水平以及血漿及尿24小時(shí)甲氧基腎上腺素和甲氧基去甲腎上腺素水平有助于診斷嗜鉻細(xì)胞瘤。全身增強(qiáng)CT和PET/CT以及MIBG掃描在副神經(jīng)節(jié)瘤/嗜鉻細(xì)胞瘤的診治當(dāng)中也是十分重要的檢查。治療方面若腫瘤局限可手術(shù)切除，則手術(shù)切除為首選，但對(duì)于分泌兒茶酚胺的嗜鉻細(xì)胞瘤建議術(shù)前給與α受體阻滯劑治療7-14天以穩(wěn)定患者血壓。對(duì)于無法根治性手術(shù)的患者，手術(shù)減瘤聯(lián)合骨轉(zhuǎn)移姑息性放療也是治療選擇之一。對(duì)于生長抑素受體表達(dá)陽性的患者可嘗試長效生長抑素類似物（奧曲肽或蘭瑞肽）或PRRT治療。MIBG掃描陽性的患者也可以嘗試I131MIBG核素治療。全身化療可嘗試替莫唑胺或環(huán)磷酰胺+長春新堿+達(dá)卡巴嗪。2022年02月07日6979
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 泌尿生殖系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤非常罕見，占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的1%不到。原發(fā)性腎神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是發(fā)生在腎實(shí)質(zhì)內(nèi)的腫瘤，并在形態(tài)學(xué)和免疫組化上顯示神經(jīng)內(nèi)分泌分化特點(diǎn)。病理學(xué)上包括分化好的腫瘤（類癌和非典型類癌）和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（大細(xì)胞和小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌）。原發(fā)性腎神經(jīng)內(nèi)分泌癌很罕見，類癌是最常見的組織學(xué)類型，非典型類癌相對(duì)少見。類癌大致相當(dāng)于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的G1級(jí)。非典型類癌大致相當(dāng)于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的G2級(jí)。腎神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏特異性的臨床癥狀，患者常因?yàn)楸巢炕蚋共刻弁?，并伴有血尿就診，類癌綜合征極少見。淋巴結(jié)、肝臟、骨骼轉(zhuǎn)移較常見。診斷方面，病理診斷是金標(biāo)準(zhǔn)。泌尿系統(tǒng)彩超、胸腹盆增強(qiáng)CT/MRI以及PET/CT有利于明確分期和定位。治療上，在存在手術(shù)根治可能的情況下，手術(shù)切除是首選治療方式。對(duì)于已轉(zhuǎn)移無法手術(shù)切除的患者，由于高級(jí)別臨床研究證據(jù)極少，治療可借鑒胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療指南。對(duì)于部分癥狀明顯的轉(zhuǎn)移性類癌，姑息性放療可幫助改善類癌綜合征或局部壓迫癥狀。腎神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的治療則可參考小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療模式。2022年02月06日4037
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 支氣管和肺是除了胃腸胰之外第二個(gè)容易發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的部位，因此在臨床上支氣管肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者也非常常見，在這里給大家簡單介紹一下支氣管肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治基本原則。支氣管肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常通過腫瘤相關(guān)的非特異性呼吸道癥狀如咳嗽而被發(fā)現(xiàn)或偶然體檢發(fā)現(xiàn)，少部分患者由于出現(xiàn)腫瘤分泌激素引起的相關(guān)癥狀而被發(fā)現(xiàn)。功能性支氣管肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見的是類癌綜合征，因?yàn)槟[瘤分泌5-羥色胺等血管活性激素而導(dǎo)致皮膚潮紅、腹瀉等癥狀；還有少部分腫瘤分泌異位促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），導(dǎo)致皮質(zhì)醇過度分泌，臨床出現(xiàn)以高血壓、高血糖和低血鉀以及滿月臉?biāo)１碁榈湫捅憩F(xiàn)的庫欣綜合征。支氣管肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在病理學(xué)分類命名上和胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不同，它分為類癌、非典型類癌和大/小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌三大類。類癌和非典型類癌是分化好，惡性程度相對(duì)沒那么高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，大致分別相當(dāng)于胃腸胰的G1和G2/G3級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。大細(xì)胞和小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌癌類似，屬于分化差惡性度極高的類型，其中小細(xì)胞肺癌是惡性程度最高的肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，容易在早期就產(chǎn)生血行或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在影像診斷方面，胸腹盆的增強(qiáng)CT、68Ga-SSA-PET/CT以及18F-FDG-PET/CT有助于明確病灶并評(píng)估腫瘤負(fù)荷、腫瘤的惡性度以及生長抑素受體表達(dá)狀況，而氣管鏡、胸腔鏡和支氣管超聲內(nèi)鏡能進(jìn)行病灶活檢明確病理學(xué)診斷。此外，臨床上有5%左右的支氣管肺類癌是遺傳相關(guān)的，屬于MEN-1（多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型）的一部分，因此臨床如果懷疑是MEN-1相關(guān)支氣管肺類癌，需要進(jìn)行MEN-1基因的胚系突變檢測(cè)。在治療方面，對(duì)于局部可切除的支氣管肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根治性手術(shù)是首選治療。對(duì)于進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性的支氣管肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，藥物治療是最重要的手段。長效生長抑素類似物（奧曲肽或蘭瑞肽）可作為一線方案用于生長緩慢且生長抑素受體表達(dá)陽性的支氣管肺類癌患者。靶向藥物依維莫司和索凡替尼可用于長效生長抑素類似物治療后進(jìn)展的支氣管肺類癌/非典型類癌患者。PRRT也可用于生長抑素受體表達(dá)陽性的支氣管肺類癌/非典型類癌。替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱常用于支氣管肺非典型類癌的治療，而依托泊苷聯(lián)合順鉑則是肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案。對(duì)于類癌綜合征以及庫欣綜合征，相應(yīng)的激素阻斷劑如特羅司他乙酯、美替拉酮等也需要使用。具體治療策略和方案需要全面的評(píng)估以及多學(xué)科討論基礎(chǔ)上的個(gè)體化決策。2022年02月06日7934
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龍江主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 胰腺外科 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顧名思義是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)具有神經(jīng)內(nèi)分泌表型，可以產(chǎn)生多種激素的一大類細(xì)胞。 神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞遍布全身各處，因此神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，但最常見的是胃、腸、胰腺等消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的2/3左右。 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后總體優(yōu)于胰腺或腸道來源的惡性腫瘤，除傳統(tǒng)手術(shù)聯(lián)合化療的方法外，還有生物治療、肽受體放射性核素治療（PRRT）、免疫治療等手段，均對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有不錯(cuò)的療效。 近期，市一胰腺疾病多學(xué)科（MDT）門診接診了一名原發(fā)于結(jié)腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，同時(shí)伴有肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。該患者輾轉(zhuǎn)于各大醫(yī)院后均得到了“暫緩手術(shù)、先行化療”的建議。 接診該名患者后，胰腺外科龍江教授組織多學(xué)科各相關(guān)專家認(rèn)真會(huì)診，經(jīng)放射科王慶國主任與胰腺外科董漢光主任共同閱片后發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤位于直腸與乙狀結(jié)腸交界處，腫瘤雖比較大，但僅有鄰站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而且肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶融合成團(tuán)后足有15cm大小，但局限于右半肝，術(shù)前腫瘤學(xué)分級(jí)cT4N1M1。 經(jīng)胰腺外科龍江、董漢光教授與腫瘤內(nèi)科李琦教授分析討論后，再結(jié)合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤獨(dú)特的生物學(xué)特性，一致覺得該患者可以從減瘤性的手術(shù)中獲益。 該患者遂于全麻下接受腹腔鏡解剖性右半肝切除術(shù)聯(lián)合腹腔鏡下乙結(jié)腸癌根治術(shù)，手術(shù)在胰腺外科主任龍江的指導(dǎo)下，由董漢光副主任醫(yī)師和顧海濤主治醫(yī)師共同完成?；颊哂谛g(shù)后第三日下床，術(shù)后第四日開始進(jìn)食，術(shù)后第十日順利出院。 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段包括外科切除、放射介入、放射性核素治療、化療、分子靶向藥物治療等。 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如果能夠手術(shù)應(yīng)該首選手術(shù)治療，手術(shù)切除原發(fā)病灶是最有效的治療方法，并且早期手術(shù)效果比較好，即使病變發(fā)生了轉(zhuǎn)移，切除比較大的原發(fā)病灶也能夠減輕和消除病人的癥狀。 譬如本例患者腸道來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤雖然發(fā)生了肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，但經(jīng)手術(shù)切除后再輔以后續(xù)靶向藥物治療或化療等手段依然能獲得不錯(cuò)的治療效果。 戰(zhàn)癌王靠的是“勇氣、理智、科學(xué)、關(guān)愛” ——市一胰腺大家庭 胰腺疾病MDT門診的核心特色 ● 聚焦胰腺急慢性炎癥、胰腺炎后遺癥（假性囊腫）；胰腺良惡性腫瘤。 ● 包括胰腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胰腺囊性腫瘤等 ● 消化科、腫瘤內(nèi)科、影像科和胰腺外科等專家的聯(lián)合會(huì)診。 專家團(tuán)們抽絲剝繭精準(zhǔn)診斷每一個(gè)病例，為每一位病友量體裁衣制訂最優(yōu)治療方案，使大家少走彎路，不花冤枉錢，獲得合理且規(guī)范的診治！【胰腺疾病MDT門診時(shí)間：每周四 下午1點(diǎn) 門診3樓40號(hào)診室】2022年12月29日997
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