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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 肽受體放射性核素治療（PRRT）是NET重要治療方式。177Lu是目前使用最多、最廣的放射性治療核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大會中分別展示了177Lu-DOTA-TATE與高劑量奧曲肽長效制劑（LAR）（NETTER-2）的療效及安全性等研究數(shù)據(jù)，具體研究設(shè)計及結(jié)果如下：NETTER-2試驗是國際、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期研究，評估177Lu-DOTA-TATE一線治療初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。研究納入9個國家45個中心的226例未經(jīng)治療的新診斷為SSTR陽性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。隨機(jī)(2:1)分為177Lu-DOTA-TATE組(n=151)（治療組）和高劑量奧曲肽LAR組(n=75)（對照組）。主要研究終點結(jié)果為無進(jìn)展生存期（PFS）PFS，次要研究終點結(jié)果為ORR和QoL。評估177Lu-DOTA-TATE治療新診斷的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。結(jié)果顯示：與高劑量奧曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一線治療晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的進(jìn)展或死亡風(fēng)險，可顯著增加治療應(yīng)答，延長中位無進(jìn)展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5個月，P<0.0001），且治療后83%患者有一定程度的腫瘤縮小。高劑量SSA一線治療G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位無進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)8.2個月存在一定的療效，且不同治療組間生活質(zhì)量QoL下降的時間無差異。圖1：177Lu-DOTA-TATEvs.高劑量奧曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性與高劑量奧曲肽LAR一致，兩組分別觀察到3/4級淋巴細(xì)胞（38.1%vs2.7%）、白細(xì)胞（4.1%vs0%）、中性粒細(xì)胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血紅蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出現(xiàn)即時血液毒性的患者中，血液學(xué)毒性首次出現(xiàn)中位時間為4.4個月。治療組與對照組之間感染率無顯著差異（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治療第一個周期后約14個月，觀察到一例患骨髓增生異常綜合征病例。在隨機(jī)治療期間發(fā)生5例致死性不良事件，這些時間事件都被認(rèn)為與治療無關(guān)，并歸因于GEP-NET進(jìn)展所引起。觀察到有14例（9.5%）導(dǎo)致177Lu-DOTA-TATE劑量中斷、2例（1.4%）患者減藥、3例（2.0%）患者出現(xiàn)停藥。在177Lu-DOTA-TATE組中，有65名應(yīng)答者ORR達(dá)到43%，中位腫瘤復(fù)發(fā)時間（TTR）（Q1、Q3）為5.7個月（4.1、8.3），大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在177Lu-DOTA-TATE的4個治療周期內(nèi)。該研究證實了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的療效及安全性，原發(fā)部位不限于中腸，并支持將其用于此類患者人群的一線治療中，如PRRT治療不可及，高劑量生長抑素類似物對于該類腫瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE為代表的α粒子核素療法也在2024ENETS及ASCO大會上公布了新的數(shù)據(jù)。與β粒子相比，α粒子具有更短的路徑長度和更高的線性能量傳遞，從而導(dǎo)致更頻繁的雙鏈DNA斷裂，特異性地靶向和殺死單個癌細(xì)胞，同時減少對周圍健康組織的毒性。一項全球、隨機(jī)、對照、開放標(biāo)簽的Ib/3期研究ACTION-1顯示，在經(jīng)177Lu-DOTA-TATESSA后治療后出現(xiàn)進(jìn)展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治療后的ORR41.2%(1例完全緩解（CR），6例部分緩解（PR），其中僅有1例未達(dá)確認(rèn)時間，cORR為35.3%）；7例患者疾病穩(wěn)定（SD）；3例(17.6%）患者疾病進(jìn)展（PD），無劑量限制性毒性（DLTs），無因AEs導(dǎo)致的停藥，未出現(xiàn)治療相關(guān)SAEs，4例患者因AEs導(dǎo)致劑量調(diào)整、停藥和/或延遲治療21。ALPHAMEDIX02是一項II期、開放標(biāo)簽、多中心研究，評估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（隊列1，N=36）和PRRT難治性（隊列2，N=30）受試者中的安全性、耐受性和有效性。研究結(jié)果顯示：在隊列1的36例轉(zhuǎn)移性SSTR+GEP-NET受試者中，有20例患者得到了客觀緩解（ORR=55.62%），未達(dá)到中位緩解持續(xù)時間（DoR）。在I期研究中，80%受試者的DoR≥12個月,在正在進(jìn)行的II期研究隊列1中，到目前為止，20例確認(rèn)緩解的受試者中有17例DoR≥6個月，其中10例一名受試者的DoR≥12個月。在隊列1的受試者中，淋巴細(xì)胞減少癥是導(dǎo)致59%病例發(fā)生3級和4級AE的主要原因22。圖2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02隊列1的療效總結(jié)：核素治療是未來10年神經(jīng)內(nèi)分泌瘤領(lǐng)域系統(tǒng)治療最重要的方向，177镥為代表的PRRT治療將成為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的主要治療，尤其是NETTER-2試驗數(shù)據(jù)的公布，該治療將成為Ki67>10%這部分被認(rèn)為增殖速度相對比較快，生長抑素治療控制效果欠理想的NET的一線首選治療（SSTR陽性表達(dá)），目前國內(nèi)以先通為代表的大批企業(yè)正在開展相應(yīng)的研發(fā)，多項III期試驗開展。另外α核素相對于β核素具有明顯的優(yōu)勢，國外研究數(shù)據(jù)亮眼，備受關(guān)注，但受限于其產(chǎn)量，未來研究開展的可及性是需要解決的問題。2024年06月30日
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宛東主治醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 消化內(nèi)鏡科 隨訪示意圖（僅作參考）手術(shù)后的隨訪建議：隨訪類型和時間取決于腫瘤的大小、分級以及手術(shù)治療效果。對于小于10毫米的G1/2級r-NENs，在治愈性切除后，建議僅在內(nèi)鏡切除后的12個月進(jìn)行一次內(nèi)鏡檢查。而對于10至20毫米的G1/2病變，每年進(jìn)行一次內(nèi)鏡隨訪，CT或MRI，同時每12至24個月進(jìn)行一次生長抑素受體成像（SRI）也是建議的。對于大于20毫米的G1/2病變，無論是治療性還是非治療性切除，都需要更密切的隨訪。建議每3至12個月進(jìn)行一次內(nèi)鏡檢查，每6至12個月進(jìn)行一次CT或MRI檢查，以及每12至24個月進(jìn)行一次SRI檢查。對于NEC/NETs，無論是否進(jìn)行了治愈性或非治愈性切除，建議進(jìn)行3個月的隨訪CT或MRI檢查，每6至12個月進(jìn)行一次內(nèi)窺鏡檢查是必要的，同時核醫(yī)學(xué)成像（包括SRI和FDG-PET）也應(yīng)每12個月進(jìn)行一次。對于手術(shù)方案不可取或者需要補(bǔ)充治療的病例，其他綜合治療措施還包括：生長抑素類似物、干擾素（INF-α）、靶向藥物（如依維莫司和舒尼替尼）、放療、化療以及這些措施的組合治療等，當(dāng)然，這些方案都需要經(jīng)驗豐富的醫(yī)生進(jìn)行評估制定。2024年05月14日605
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宛東主治醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 消化內(nèi)鏡科 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是一種相對罕見的腫瘤，起源于腸道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和組織。雖然這種瘤在人群中并不常見，但近年來由于內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步，早期的診斷率有顯著提高。其發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，一些研究表明遺傳因和環(huán)境因素如飲食和生活方式可能影響其發(fā)生。早期的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤通常是腸鏡檢查時意外發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生會結(jié)合超聲內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查等進(jìn)行判斷，對于一些較小的病灶（尤其是1cm以下）醫(yī)生會建議采用內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)（endoscopicsubmucosaldissectionESD），這種手術(shù)耗時較短，僅僅切除瘤體周圍少量粘膜，恢復(fù)后瘢痕較為光滑，影響極小。當(dāng)病灶較大時（往往2cm以上）還會結(jié)合CT甚至PET-CT來判斷是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能，充分評估后可能需要外科手術(shù)切或綜合治療方案。通過ESD切除病灶后，標(biāo)本會送到病理科進(jìn)行切片染色，然后在顯微鏡下進(jìn)行分級(1)G1每10個高倍視野有絲分裂計數(shù)＜2，和或Ki-67≤2%;(2)G2每10個高倍視野有絲分裂計數(shù)2~20和或Ki-67為3%~20%;(3)G3有絲分裂計數(shù)和Ki-67均＞20。G1腫瘤通常被認(rèn)為比G2腫瘤生長緩慢，侵襲性較低，G2腫瘤更異質(zhì)性和分化良好。G3腫瘤分化差，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差。最近G3腫瘤進(jìn)一步細(xì)分為G3aKi-67＞20%為高分化形態(tài)，G3b為低分化形態(tài)。尺寸＞20mm和G3病變屬于預(yù)后不良的特征，并且與轉(zhuǎn)移性疾病的高風(fēng)險相關(guān)，分級方法有助于臨床醫(yī)生評估病情、制定治療方案和預(yù)測患者預(yù)后。綜上，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是一種罕見但重要的疾病。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我們對其有了更深入的了解，也找到了更有效的治療方法。希望未來能有更多關(guān)于這種疾病的研究，為患者帶來更多福音。2024年05月10日916
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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 2024年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年會（ENETs）是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域每年最重要的學(xué)術(shù)交流會議，今年的ENETs內(nèi)科藥物治療領(lǐng)域值得關(guān)注的一個研究報道是侖伐替尼聯(lián)合依維莫司治療晚期非胰腺原發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的II期研究。???侖伐替尼是多靶點絡(luò)氨酸激酶抑制劑，對RET、KIT、PDGFR、VEGFR1-3、PDGFRa和FGFR1-4具有活性；依維莫司是mTOR抑制劑，主要通過PI3K/Akt/mTOR通路抑制腫瘤生長。RADIANT-3/4兩個研究證實，依維莫司單藥在胰腺NET和胃腸肺NET具有抗增殖作用，中位PFS均達(dá)到11個月；研究表明抑制mTOR和VEGF通路具有一定協(xié)同作用，二者聯(lián)合是否能成為非胰腺NET治療選擇？????研究入組晚期分化良好的非胰腺NETs(epNETs)或原發(fā)病灶不明(無論分級或功能狀態(tài))的NET患者34例?；颊呓邮軄龇ヌ婺?18mgpo每日一次)聯(lián)合依維莫司(5mgpo每日一次)治療；在前5例患者接受治療后，在28天內(nèi)(28天為一個周期)，降低侖伐替尼(14mgpo每日一次)和依維莫司(5mgpo每日一次)治療劑量。????結(jié)果：侖伐替尼+依維莫司在epNET患者中顯示出良好的活性，其PFS為13.27個月(95%CI9.6-20.94)，ORR為40.7%。降低?侖伐替尼劑量后，不良反應(yīng)普遍可以耐受，主要副作用是轉(zhuǎn)氨酶升高，高血壓和血小板減少。?????????該研究結(jié)果之所以值得關(guān)注，是因為非胰腺來源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，藥物治療有效率普遍偏低，單藥靶向治療很難達(dá)到10%以上的有效率，且控制時間短；這項研究結(jié)果取得40%的有效率，還是非常驚艷的，而且劑量調(diào)整后，耐受性也改善很多；缺陷是樣本量比較少，需要繼續(xù)大樣本驗證。但不管怎樣，在目前非胰腺NET藥物治療效果欠佳的情況下，該方案還是值得臨床嘗試的！2024年05月05日1418
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2024年04月21日180
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陳汝福主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 胰腺中心 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括分化良好的NETs和分化不的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs），以及混合型神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（MiNEN）。大約80%-90%的NENs是分化良好的。本分享重點探討晚期或轉(zhuǎn)移性的分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤p-NETs。根據(jù)最新的WHO分級系統(tǒng)，根據(jù)有絲分裂率或Ki-67指數(shù)進(jìn)行分類，將GEP-NET分為低級（G1）、中級（G2）和高級（G3）；最新的分類將分化良好的NEC納入G3NET。對于G1-G3P-NET的一般治療推薦建議1.1初治的首選方案及疾病進(jìn)展后的治療選擇順序應(yīng)考慮患者及腫瘤特征，包括激素分泌、原發(fā)腫瘤部位、分級、腫瘤范圍及負(fù)擔(dān)、生長速率、合并癥、生長抑素受體（SSTR）陽性狀態(tài)等；并盡可能進(jìn)行多學(xué)科團(tuán)隊（MDT）討論后進(jìn)行（類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。注釋：-雖然局部治療選擇超出了本指南的推薦范圍，但可以仍考慮手術(shù)細(xì)胞減滅術(shù)（若可行，可實現(xiàn)腫瘤退縮>70%-90%）或其他類型的肝臟定向局部治療（例如栓塞）；對于患有肝病的患者，最好在MDT的背景下進(jìn)行討論及決策。-?雖然使用生長抑素類似物(SSA)進(jìn)行癥狀管理超出了本指南的推薦范圍，但提示SSA可長期用于功能性NET患者。建議1.2所有治療決策均應(yīng)以涉及患者的共同決策方法作為指導(dǎo)，考慮患者的價值觀和選擇、潛在獲益和受害風(fēng)險、患者特征及病情，其中可能包括合并癥、體能狀態(tài)、地理位置和就診機(jī)會（類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。建議1.3應(yīng)在基線時使用SSTR正電子發(fā)射斷層掃描（PET）以及68Ga-DOTA-TOC或64Cu-DOTATATE評估患者是否為SSTR陽性（類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。轉(zhuǎn)移性G1-G2胰腺NETs的全身治療G1-G2panNETs的一線全身治療建議2.1推薦SSAs（奧曲肽或lanreotide）用于SSTR陽性和/或功能性轉(zhuǎn)移性G1-G2胰腺NETs的治療（panNETs）（類型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱）。限定性說明：-?對于低體積轉(zhuǎn)移性G1-G2panNETs患者，以及具有無癥狀的腫瘤負(fù)荷或功能性腫瘤的患者，可考慮每3~6個月進(jìn)行一次觀察和定期解剖成像（CT或MRI），對于病情持續(xù)穩(wěn)定的患者可延長至6~12個月。對于主要為骨轉(zhuǎn)移的患者，由于解剖成像對這些轉(zhuǎn)移瘤的敏感性有限，建議采用SSTR-PET成像進(jìn)行隨訪。-?支持SSA用于腫瘤控制的證據(jù)在低或中低級別SSTR陽性腫瘤（Ki-67<10%）患者中最強(qiáng)。建議2.2推薦化療（如卡培他濱和替莫唑胺[CAPTEM]）用于G1-G2panNETs體積較大和/或具有與腫瘤負(fù)荷相關(guān)癥狀的患者（類型：基于證據(jù)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱）。限定性說明：-在罕見情況下，panNETs體積較大和/或具有與腫瘤負(fù)荷相關(guān)癥狀的患者不適合化療，這時可推薦對SSTR陽性腫瘤患者進(jìn)行PRRT，或應(yīng)用舒尼替尼或依維莫司。建議2.3對于SSTR陰性的G1-G2panNETs患者，可給予化療（如CAPTEM）、依維莫司或舒尼替尼（類型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱）。G1-G2panNETs的二線或后線全身治療建議2.4推薦肽受體放射性核素治療（PRRT）用于SSTR陽性腫瘤，推薦化療（如CAPTEM）、依維莫司或舒尼替尼作為G1-G2panNETs患者的二線或后線治療，治療選擇取決于患者特征和治療目標(biāo)（類型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強(qiáng)度：弱）。注釋：-目前，對于G1-G2panNETs患者，沒有足夠的證據(jù)推薦在SSAs進(jìn)展后的特定全身治療選擇順序；在推薦3.4中的選擇順序并不是為了建議一個特定的排序策略。限定性說明：-除了PRRT，推薦繼續(xù)使用SSAs治療功能性腫瘤；沒有足夠的療效數(shù)據(jù)表明在疾病進(jìn)展的非功能性腫瘤患者中應(yīng)該繼續(xù)使用SSAs。-目前，關(guān)于在panNETs中應(yīng)用PRRT的隨機(jī)對照試驗尚未發(fā)表。-低轉(zhuǎn)移灶體積的患者應(yīng)該權(quán)衡PRRT的潛在益處和長期骨髓毒性的潛在風(fēng)險。-依維莫司和舒尼替尼是細(xì)胞抑制劑，與腫瘤穩(wěn)定性有關(guān)，而化療和PRRT與腫瘤反應(yīng)有關(guān)。-在選擇治療方法時可考慮合并癥；不推薦舒尼替尼用于未控制的高血壓患者，依維莫司不推薦用于未控制的糖尿病患者。G3P-NETs的全身治療建議3.1以前關(guān)于G1-G2NETs的推薦中概述的全身治療選擇范圍可推薦用于分化良好的GEP-NETs（類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強(qiáng)度：弱）。注釋：-G3P-NETs是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中一個相對新定義的種類，其Ki-67增殖指數(shù)范圍較廣（即>20%）。正如討論中概述的那樣，目前正在進(jìn)行幾項試驗，以期提供具體的治療方案，并可能用于將來為G3NETs患者亞組人群提供建議。限定性說明：-在某些特定病例（即SSTR陽性，腫瘤灶體積小，腫瘤相關(guān)癥狀負(fù)荷低，生長速度較慢）中，可考慮將單獨使用SSAs作為一線治療。-對于SSTR陽性G3P-NETs，且具有腫瘤生長速度較慢、單用SSAs進(jìn)展后腫瘤體積較小的特點的患者，PRRT合并或不合并SSAs是潛在治療選擇。-化療可能對具有增殖指數(shù)和/或有絲分裂率較高、生長速度快和體積大等特征的患者特別有效。細(xì)胞毒性化療治療panNETs的證據(jù)最為充分。來源：部分取材嘉議腫瘤公眾號2024年01月30日102
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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 神經(jīng)內(nèi)分泌癌是惡性度比較高的腫瘤，包括大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌以及混有腺癌/鱗癌的混合類型，確診時往往已經(jīng)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不適合手術(shù)，即使手術(shù)，相當(dāng)一部分病人也將出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這種情況下，藥物治療是最主要的治療手段，但由于該類腫瘤發(fā)病率比較低，既往缺少大規(guī)模的臨床試驗，導(dǎo)致藥物治療方案大部分缺少高水平的證據(jù)支持，盡管有NCCN、ESMO以及國內(nèi)的CSCO指南規(guī)范指導(dǎo)，目前臨床治療方案依然五花八門，缺少規(guī)范性，那么參考國際國內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床診治指南，將可用于臨床治療的藥物治療方案列舉如下：一線治療：EP（VP16100mg/m2d1-3，CDDP60-75mg/m2d1，q21d；）或mEP(vp16100mgd1-3，CDDP40-50mg/m2d1,q14d）用于體弱者；IP（IRI60mg/m2d1,8,15，CDDP60mg/m2d1,q28d；）或(IRI60mg/m2d1,8，CDDP60mg/m2d1,q21d；)二線治療：FOLFIRI（IRI180mg/m2d1，5-FU2400mg/m2civ46h，CF400mg/m2ivgtt2hd1，5-FU400mg/m2ivd1,q14d）或mFOLFIRI(IRI90mg/m2d1,8；5-FU2400mg/m2civ46h，CF400mg/m2ivgtt2hd1，5-FU400mg/m2ivd1q14d)；SOX（替吉奧標(biāo)準(zhǔn)劑量bidd1-14；奧沙利鉑130mg/m2d1,q21d）或mSOX（替吉奧標(biāo)準(zhǔn)劑量bidd1-7；奧沙利鉑85mg/m2d1,q14d）FOLFOX（OXA85mg/m2d1，5-FU2400mg/m2civ46h，CF400mg/m2ivgtt2hd1，5-FU400mg/m2ivd1,q14d）三線治療：白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗（北腫研究方案）（白蛋白紫杉醇150mg/m2d1,貝伐珠單抗5mg/kgd1,q14d)雙免疫方案（國外指南）：納武利尤單抗240mgd1,q2w或360mgd1,q3w，伊匹木單抗1mg/kgd1,q6w；北腫在研臨床項目：一線治療：LBL-024+EP；二線治療：脂質(zhì)體伊利替康二線及以上治療：LBL-024二線及以上：DLL3/CD3三線及以上：新一代ADC/免疫、CART等上述方案為目前非肺來源神經(jīng)內(nèi)分泌癌推薦方案，根據(jù)患者身體情況、原發(fā)部位、病理類型可以適當(dāng)調(diào)整，但不建議盲目組合，打亂治療節(jié)奏，2023年美國數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計分析顯示神經(jīng)內(nèi)分泌癌一線治療80%選擇EP方案，能夠接受二線治療的比例只有44%，有效率17%，三線治療比例17%，有效率只有3%，所以建議能夠規(guī)范治療，爭取更多線治療機(jī)會才有可能最大程度延長生存時間。2024年01月06日7924
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梁磊副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 大腸外科 近期連續(xù)遇到兩例直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤合并側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，現(xiàn)將病例分享如下：???病例1：女性，55歲，10月前外院體檢，肛門指診提示距離肛門3cm處可及結(jié)節(jié)10.5cm，質(zhì)地偏硬。腸鏡：距肛緣2cm可見一大小約1.5cm2.0cm粘膜隆起，表面光滑。行ESD術(shù)，術(shù)后病理：直腸ESD分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，G2,核分裂象約2個/10,腫瘤大小約1.2x1.2x1cm,腫瘤位于粘膜肌層至深肌層間，神經(jīng)束見腫瘤累及。局部基底部固有肌層切緣見腫瘤組織累及。免疫組化：CgA(80%+)，Ki-67(8%陽性)，SSTR2(100%+++)，SSTR5(-)，SYN(100%++)。2023.05.PET雙掃：直腸NETESD術(shù)后，綜合分析本院18F-FDG及68Ga-DOTATATEPET/MR圖像：直腸術(shù)區(qū)局部腫瘤殘留可能；左側(cè)盆壁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，SSTR表達(dá)陽性，F(xiàn)DG代謝增高。2023.06.開始善龍30mg治療至2023.09.，出現(xiàn)腹瀉，2023.10盆腔MRI：直腸下段壁略增厚伴強(qiáng)化，請結(jié)合內(nèi)鏡，左側(cè)盆壁淋巴結(jié)較2023.08稍增大。2023.11:直腸下段壁稍厚。左側(cè)髂內(nèi)淋巴結(jié)腫大。術(shù)前腸鏡：直腸左前壁距離肛緣3cm見術(shù)后瘢痕。2023年12月在全麻下行腹腔鏡下直腸低位前切除+左側(cè)側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中探查見淋巴結(jié)位于髂內(nèi)血管遠(yuǎn)端，大小約32cm，包膜完整。病例2：患者女，50歲，2023.9體檢外院腸鏡示直腸下段近肛緣見2.0大小腫物，質(zhì)硬。MR示直腸下段占位；盆腔左側(cè)腫大淋巴結(jié)可能。2023.10行直腸腫瘤經(jīng)肛門切除術(shù)，術(shù)后病理：直腸上皮源性腫瘤，考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，腫瘤大小1.71.50.8cm，主要位于黏膜及黏膜下層，小灶累及淺肌層，標(biāo)本側(cè)切緣及基底切緣均未見肯定腫瘤累及。Ki-675%,SSTR2+++，SSTR5++，Syn+，AE1/AE3+。2023.11.13我院petCT：腸NET經(jīng)肛切除術(shù)后，直腸系膜及左側(cè)髂血管旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大者直徑約4.2cm，部分內(nèi)見鈣化灶，放射性攝取均異常增高.1.直腸NET經(jīng)肛切除術(shù)后，直腸系膜及左側(cè)髂血管旁多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，生長抑素受體高表達(dá)。2023年12月行腹腔鏡下miles術(shù)+左側(cè)側(cè)方淋巴結(jié)清掃，術(shù)中見淋巴結(jié)大小約55cm，位于左側(cè)髂內(nèi)血管近端內(nèi)側(cè)，和髂內(nèi)靜脈關(guān)系緊密，有包膜，膨脹性生長。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）是一組起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及肽能神經(jīng)元的異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于全身多個器官和組織，其中胃腸及胰腺是最常見的發(fā)病部位，約占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的2/3。美國癌癥研究SEER數(shù)據(jù)庫發(fā)病率為3.56/10萬，。在我國神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤好發(fā)部位分別是胰腺（35.1%）、直腸（29.6%）和胃（15.4%）。近年來，直腸NEN逐年增加，是所有胃腸道NET病例中最常見的部位。發(fā)生率是1.25-1.8/10萬，占所有直腸腫瘤的1-2％，所有NEN的18％和胃腸道NEN的27％。2019年WHO消化系統(tǒng)腫瘤將NEN分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）、分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）。NEN依據(jù)增殖活性，進(jìn)一步分級為G1、G2和G3。??神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組異質(zhì)性腫瘤群體。預(yù)后存在明顯差異，NETG1/G2級患者預(yù)后明顯優(yōu)于NETG3患者。研究顯示無轉(zhuǎn)移、局部轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸NEN的10年生存率分別為80%、47%及3%。直腸NET大部分為分化好的NET，超過85%的直腸NET在診斷時為G1級且T分期為T1期，大多數(shù)無轉(zhuǎn)移且預(yù)后好。腫瘤直徑<1cm的直腸NET的淋巴轉(zhuǎn)移率為1％-4％，而腫瘤直徑>2cm的直腸NET的淋巴轉(zhuǎn)移率明顯升高。1-2cm的腫瘤有30％的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。直腸NET患者臨床表現(xiàn)為出血或排便習(xí)慣等癥狀，但將近一半的患者無癥狀，在結(jié)腸鏡檢查中偶然發(fā)現(xiàn)并診斷。對于小腫瘤（<1cm），轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險非常低，2021中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治指南及2021年美國NCCN指南均推薦，小于1cm直腸NET可選擇內(nèi)鏡下或者經(jīng)肛門局部切除,然而研究證明在小于1cm的直腸NET病灶中，手術(shù)切除的病例中有3%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此評估切除病灶之前應(yīng)進(jìn)行磁共振分期評估以排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對于1-2cm，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或固有層浸潤的直腸NET，也可進(jìn)行內(nèi)鏡或經(jīng)肛切除。而對于直徑大于2cm的直腸NET，建議對進(jìn)行根治性切除并淋巴結(jié)清掃。無法切除的晚期直腸NEN的治療選擇包括生長抑素類似物，靶向藥物治療，化療（卡培他濱和替莫唑胺），PRRT，免疫療法和轉(zhuǎn)移的局部治療。直腸NEC是侵襲性腫瘤，早期可通過手術(shù)進(jìn)行切除，但這部分腫瘤通常在晚期被診斷出來并需要多學(xué)科綜合治療。??本文所列舉患者均為直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤合并側(cè)方淋巴轉(zhuǎn)移患者，該類患者臨床非常少見，兩例患者petCT無盆腔以外轉(zhuǎn)移，腫瘤局限，故行根治性手術(shù)。值得注意的是，術(shù)中所見神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為膨脹性生長，腫瘤雖大但是均有包膜，和周圍血管臟器界限較清，易于剝離，這個明顯有別于直腸癌合并側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的侵潤性生長的特性，所以該類患者可結(jié)合術(shù)前影像結(jié)果及術(shù)中情況行側(cè)方清掃或淋巴結(jié)的剝離手術(shù)。2023年12月10日731
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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 神經(jīng)內(nèi)分泌癌屬于少見腫瘤，目前已經(jīng)列入國家罕見病目錄，該類疾病治療藥物選擇少，免疫治療在該類疾病療效始終不盡如人意，新一代免疫藥物L(fēng)BL-024經(jīng)過改進(jìn)，給了免疫治療在該類疾病的療效帶來一線希望，經(jīng)歷前期的單藥治療探索，該藥物在神經(jīng)內(nèi)分泌癌取得一定療效，本研究目的為探索免疫治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)EP化療在神經(jīng)內(nèi)分泌癌的療效和安全性。經(jīng)過前期劑量探索，目前進(jìn)入II期擴(kuò)展階段（2024.5），名額20例。適應(yīng)人群：1、各部位來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（肺來源除外），包括小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌；2、既往未接受過藥物治療或輔助治療結(jié)束半年以上復(fù)發(fā)；治療方案：LBL-024+EP（依托泊苷聯(lián)合順鉑）有無對照組：單臂研究，無對照組；咨詢方式：好大夫平臺咨詢陸明大夫2023年12月08日1909
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