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楊孟選主任醫(yī)師 上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院 普外科 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是除了結(jié)直腸癌之外常見(jiàn)的腫瘤，在臨床尤其是內(nèi)鏡檢查經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。包括分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤NET。和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌NECs。也有混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(MiNENs)。2019第五版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類對(duì)結(jié)腸和直腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)的定義是：有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的結(jié)腸上皮源性腫瘤，包括分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)、分化較差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECs)，混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(MiNENs)。診斷要點(diǎn)：1.臨床特征1.1結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可發(fā)生于結(jié)直腸的任何節(jié)段，但以直腸多見(jiàn)；1.2大多數(shù)NETs臨床無(wú)癥狀或伴有非特異性腫塊相關(guān)癥狀、出血和疼痛等，有些病例可伴類癌綜合征。2.大體檢查：發(fā)生于結(jié)腸的NET比小腸、闌尾和直腸的大，平均直徑4.9cm。直腸NET常表現(xiàn)為粘膜下息肉樣小結(jié)節(jié)，一半以上直徑小于1.0cm。3.組織學(xué)分類：WHO2019版腫瘤分類將結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為以下類型：8240/3神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1級(jí)8249/3神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，2級(jí)8249/3神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，3級(jí)8152/3L細(xì)胞瘤8152/3產(chǎn)胰高血糖素樣肽瘤8152/3產(chǎn)PP/pyy瘤8241/3腸嗜鉻細(xì)胞類癌8241/3產(chǎn)羥色胺腫瘤8246/3神經(jīng)內(nèi)分泌癌非特指8013/3大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌8041/3小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌8154/3混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（MiNEN）4.組織學(xué)特征4.1神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）4.1.1產(chǎn)5-羥色胺NET通常表現(xiàn)為實(shí)性島狀結(jié)果（A結(jié)構(gòu)），另外可表現(xiàn)為腺管狀（B結(jié)構(gòu)）和梁狀結(jié)構(gòu)（C結(jié)構(gòu)）；L細(xì)胞NET常表現(xiàn)為梁狀結(jié)構(gòu)；4.1.2腫瘤細(xì)胞輕-中度異型，胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核形態(tài)一致，染色質(zhì)粗、致密；4.1.3NET一般無(wú)壞死或僅有點(diǎn)狀壞死4.2神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）4.2.1NECs通常具器官樣結(jié)構(gòu)，可表現(xiàn)為大的梁狀、菊型團(tuán)和柵欄狀結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)，以及中央壞死的實(shí)體巢，有時(shí)伴有單細(xì)胞壞死和寬的纖維性間質(zhì)。；4.2.2NEC細(xì)胞表現(xiàn)出嚴(yán)重的異型性，有絲分裂活躍(常伴有非典型的有絲分裂)；4.2.3小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌通常為實(shí)體性，細(xì)胞體積小或中等，胞漿少，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不清楚；4.2.4大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞通常為器官樣，細(xì)胞大或中等大小，常大小不一，胞漿豐富，核仁突出4.3混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（MiNEN）4.3.1絕大多數(shù)病例由神經(jīng)內(nèi)分泌癌與腺癌構(gòu)成，罕見(jiàn)低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌瘤與腺癌組成；4.3.2形態(tài)上和免疫表型上神經(jīng)內(nèi)分泌成分和非神經(jīng)內(nèi)分泌成分均≥30%4.3.3通常發(fā)生在長(zhǎng)期特發(fā)性炎癥背景上；4.3.4罕見(jiàn)NET與腺瘤混合。5.組織學(xué)分級(jí)：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤屬于高分化，神經(jīng)內(nèi)分泌癌屬于低分化，具體分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為NET,G1核分裂像＜2/2mm2且Ki-67指數(shù)＜3%NET,G2核分裂像2~20/2mm2和/或Ki-67指數(shù)3-20%NET,G3核分裂像＞20/2mm2和/或Ki-67指數(shù)＞20%NEC核分裂像＞20/2mm2,Ki-67指數(shù)＞20%(注：2mm2相當(dāng)于10個(gè)直徑為0.5mm的高倍視野)免疫組織化學(xué)染色：1.EC-細(xì)胞NET對(duì)CgA、Syn以及血清素（serotomin）呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，還可表達(dá)CDX2；2.L-細(xì)胞NETs常表現(xiàn)為Syn、PYY、膠質(zhì)蛋白（glicentin）和/或glp(GLP-1和GLP-2)彌漫性陽(yáng)性，而CgA往往只局灶性陽(yáng)性，部分病例可表達(dá)PAP；3.結(jié)直腸NET通常SSTR2A陽(yáng)性;4.神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）中Syn強(qiáng)陽(yáng)性，而CgA可能很少或僅微弱陽(yáng)性。此外NSE、CD56通常是陽(yáng)性的;CDX2、TTF1常陽(yáng)性。分子標(biāo)記：無(wú)特異性分子標(biāo)記。預(yù)后：患者預(yù)后主要取決于腫瘤的分級(jí)與分期。1.早期直腸NET和結(jié)腸NET總體生存時(shí)間的中位數(shù)分別為24.6年和21年；2.直腸低級(jí)別NETs的中位總生存時(shí)間為30年，但結(jié)腸只有大約12年；3.結(jié)直腸NETG3患者的中位總生存時(shí)間約為12個(gè)；4.NECs預(yù)后與Ki-67增殖指數(shù)直接相關(guān)。在一組研究中，Ki-67增殖指數(shù)＜55%患者的中位總生存時(shí)間為25.4個(gè)月，而其他患者的中位生存時(shí)間為5.3個(gè)月;5.伴有NEC成分的MiNEN的預(yù)后取決于分期和NEC成分的Ki-67增殖指數(shù)。結(jié)直腸MiNEC患者中位總生存時(shí)間分別為12.2個(gè)月和13.2個(gè)月。參考文獻(xiàn)：WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類，2019，第五版2022年07月26日
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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 胰腺的惡性腫瘤并不僅僅包括胰腺癌，還有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，很多國(guó)人知道這個(gè)腫瘤，是因?yàn)樘O果公司的創(chuàng)始者喬布斯就應(yīng)罹患胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤死亡。實(shí)際上，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后要比普通的胰腺癌要好的多。本文寫的是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的生存數(shù)據(jù)。來(lái)自美國(guó)的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)資料，2011年至2017年的納入的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，計(jì)算5年生存率。結(jié)果顯示：早期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的5年生存率93%。中期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的5年生存率74%。晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的5年生存率24%。所有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤整體的5年生存率為53%，預(yù)后并不好，但不算太差，如果及早發(fā)現(xiàn)，5年生存率和治愈率并不低。一些小知識(shí)和注意事項(xiàng)：1、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的主要癥狀如下：腫瘤的增大和局部侵犯可以導(dǎo)致疼痛和食欲下降、黃疸；胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可能分泌激素導(dǎo)致類癌綜合征，比如面色潮紅、腹瀉、喘息和心率快等癥狀。2、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的危險(xiǎn)因素：吸煙（吸煙真是風(fēng)險(xiǎn)很高，能升高非常多腫瘤類型的發(fā)病率）、飲酒、家族胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤病史、合并神經(jīng)纖維瘤I型、合并MEN1、合并VHL綜合征、糖尿病、慢性胰腺炎等。3、治療以手術(shù)、消融或介入栓塞、放療和藥物治療。2022年07月03日1164
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劉辰主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 臨床上碰到過(guò)一些胰腺腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，穿刺病理提示為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）。患者難以理解，自己得的既然是“瘤”不是“癌”，為什么會(huì)轉(zhuǎn)移？還有部分G3級(jí)pNET患者對(duì)于自己術(shù)后要化療不理解，病理既然是“瘤”，為什么要化療？要解決這兩個(gè)問(wèn)題，需要我們更加了解胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。1.什么是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN）是一組起源于胰腺肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的罕見(jiàn)腫瘤，占所有胰腺腫瘤的2-5%。根據(jù)組織分化程度，pNEN又可進(jìn)一步細(xì)分為分化好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）和分化差的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（pNEC）。上文提到的患者所患疾病即pNET，我們可以理解患者的困惑，畢竟pNET名字中是瘤。然而需要指出的是，所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均是惡性腫瘤，只是pNET和pNEC惡性程度不同。2.pNEC和pNET病人預(yù)后如何？pNEC惡性程度較高，患者總體生存期通常＜1年，轉(zhuǎn)移性的pNEC中位生存時(shí)間僅為8~12個(gè)月。然而，早發(fā)現(xiàn)、早治療仍可顯著延長(zhǎng)患者生存期。pNET預(yù)后常常好于pNEC，患者5年總體生存率約為54%，局限性、局部進(jìn)展性、轉(zhuǎn)移性pNET的5年生存率分別為93%、77%、27%。pNET名字中雖然是瘤，但其仍屬于低度惡性腫瘤，一部分pNET具有較高的惡性生物學(xué)行為，會(huì)發(fā)生局部進(jìn)展甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移后腫瘤惡性程度明顯升高。pNET依據(jù)腫瘤增殖活性進(jìn)一步分級(jí)為G1、G2和G3。G1到G3級(jí)腫瘤增殖活性逐漸升高，惡性潛能逐漸增大。即便行根治性切除，術(shù)后總體復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率仍高達(dá)13.7%～36.2%。因此，對(duì)于G3級(jí)pNET患者，根治術(shù)后仍需進(jìn)一步的輔助化療（卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺），若腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，還需聯(lián)合靶向、生物治療等多種方式綜合治療。這也是“瘤”手術(shù)了還要化療的原因。手術(shù)能顯著改善pNET患者預(yù)后。無(wú)功能性pNET患者的術(shù)后5年生存率為65%~86%；功能性pNET中，胰島素瘤的外科治愈率可達(dá)93%，局限性胃泌素瘤患者的10年生存率亦在90%以上。因此建議符合手術(shù)適應(yīng)征患者盡早行術(shù)。3.總結(jié)總的來(lái)說(shuō)，pNEN主要包含pNET和pNEC兩種。所有pPEN均是惡性腫瘤。pNET名字中雖然是瘤，仍屬低度惡性腫瘤，可以發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，部分pNET即便行根治性手術(shù)，仍需進(jìn)一步輔助治療。pNEN種類繁多，各種類型對(duì)應(yīng)的治療策略不盡相同，對(duì)就診醫(yī)院的病理檢查水平、手術(shù)技巧要求較高，建議到大型專科醫(yī)院就診。圖源：網(wǎng)絡(luò)參考文獻(xiàn)：[1]吳文銘,陳潔,白春梅,etal.中國(guó)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療指南（2020）[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志,2021,41(06):601-617.[2].中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(shí)(2020版)[J].中華病理學(xué)雜志,2021,50(01):14-20.2022年05月01日2466
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 出教授門診，經(jīng)常有患者拿著一份胃鏡報(bào)告單，如臨大敵地來(lái)看病，因?yàn)閳?bào)告單上寫著“胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”的診斷。那麼，胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤該如何處理？可以說(shuō)，在消化系統(tǒng)所有部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤里面，胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是最復(fù)雜，最難懂的一類。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類相對(duì)罕見(jiàn)，但發(fā)病率卻在不斷上升的腫瘤。其中，發(fā)生在胃的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有著與其他部位不同的特點(diǎn)，稱得上是千奇百怪。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在病理上根據(jù)其分化和腫瘤細(xì)胞增殖程度的不同，可分為分化好的3級(jí)，即G1、G2和G3級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）；而分化好的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，除了分為G1、G2和G3級(jí)外，還要根據(jù)其背景疾病及發(fā)病機(jī)制的不同分為3型，即I型、II型和III型胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。這3型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預(yù)后方面又各具特點(diǎn)。復(fù)雜的分型正常胃粘膜里分布著三大類調(diào)節(jié)胃酸分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，包括G細(xì)胞、ECL細(xì)胞和D細(xì)胞。其中G細(xì)胞可以分泌胃泌素，作用于ECL細(xì)胞，刺激ECL細(xì)胞分泌組胺，從而刺激胃酸分泌，同時(shí)持續(xù)升高的胃泌素也會(huì)刺激ECL細(xì)胞增生；D細(xì)胞則分泌生長(zhǎng)抑素，抑制G細(xì)胞分泌胃泌素，從而抑制胃酸分泌。I型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中最常見(jiàn)的類型，約占70~80%，其發(fā)病機(jī)制為：各種原因（最常見(jiàn)的原因是自身免疫性）導(dǎo)致的慢性萎縮性胃炎基礎(chǔ)上出現(xiàn)胃酸缺乏，反饋性引起胃竇部位的G細(xì)胞分泌過(guò)多的胃泌素，血中持續(xù)升高的胃泌素可促使分布于胃體或胃底的ECL細(xì)胞增生，進(jìn)而瘤變，從而產(chǎn)生I型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。I型胃泌素瘤實(shí)質(zhì)上是慢性萎縮性胃炎特別是自身免疫性萎縮性胃炎的繼發(fā)性病變。（請(qǐng)參考我的文章：I型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如何發(fā)生的？臨床特點(diǎn)是什么？）II型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較罕見(jiàn)，其發(fā)病也與血中胃泌素水平過(guò)高有關(guān)，但這種升高的胃泌素是來(lái)自于胃泌素瘤，胃泌素瘤是另一類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，好發(fā)于十二指腸和胰腺，這種腫瘤可以不受任何調(diào)控地分泌過(guò)多的胃泌素，這些異位產(chǎn)生的胃泌素一方面刺激胃酸過(guò)多分泌，造成胃壁肥厚，甚至多發(fā)潰瘍，另一方面也能促使胃ECL細(xì)胞增生瘤變，這樣基礎(chǔ)上產(chǎn)生的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤稱為II型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，因此II型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤實(shí)質(zhì)上是在胃泌素瘤基礎(chǔ)上繼發(fā)的第二神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。胃泌素瘤本身既可以是散發(fā)的，也可以是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型（簡(jiǎn)稱MEN-1，一種由MEN-1基因突變引起的常染色體顯性遺傳性疾?。┑囊粋€(gè)組成部分。臨床上導(dǎo)致II型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的胃泌素瘤絕大多數(shù)是MEN-1相關(guān)的胃泌素瘤。（請(qǐng)參考我的另一篇科普文章：什么是胃泌素瘤？什么是卓-艾綜合征？）III型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與I型和II型的發(fā)病機(jī)制不同，與高胃泌素血癥或其它胃基礎(chǔ)疾病無(wú)關(guān)。臨床特點(diǎn)各有千秋I型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤往往是胃鏡檢查偶然發(fā)現(xiàn)的，表現(xiàn)為息肉樣病變或者粘膜下腫物，直徑多小于1厘米，病理分級(jí)多為G1 NET，好發(fā)于胃體或胃底，常合并自身免疫性萎縮性胃炎（這種胃炎的確診需要檢測(cè)血清壁細(xì)胞抗體和內(nèi)因子抗體兩個(gè)自身抗體）以及自身免疫性甲狀腺疾病，并存在胃酸缺乏和高胃泌素血癥。II型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤胃鏡下表現(xiàn)為胃底胃體黏膜的肥厚，水腫，甚至潰瘍，以及在此基礎(chǔ)上胃底體的多發(fā)大量息肉樣或者粘膜下病變，病理分級(jí)多為G1和G2 NET。這類患者胃酸和胃泌素水平均明顯升高。如果臨床發(fā)現(xiàn)II型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，一定要進(jìn)一步去尋找導(dǎo)致高胃泌素水平的胃泌素瘤在哪里（十二指腸或者胰腺），以及做垂體、甲狀旁腺和腎上腺相關(guān)激素和影像檢查，了解是否存在MEN-1。III型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與前面兩型不同，III型無(wú)高胃泌素血癥，胃鏡下腫瘤常為單發(fā)，全胃皆可分布，直徑多大于1厘米，呈息肉樣、黏膜下腫物或潰瘍型病變，病理分級(jí)可以為G1、G2、G3 NET。治療和預(yù)后的天差地別I型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)腫瘤大小、數(shù)量以及侵犯深度不同，主要通過(guò)胃鏡下切除。由于自身免疫性萎縮性胃炎的不可逆，這種腫瘤會(huì)反復(fù)發(fā)生，因此需要長(zhǎng)期內(nèi)鏡下隨訪，發(fā)現(xiàn)新病灶即再次切除，我常常用“收割麥子”來(lái)比喻這個(gè)過(guò)程。預(yù)后方面，I型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生物學(xué)行為非常惰性，轉(zhuǎn)移率在1-3%之間，預(yù)后較好。I型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床上最容易被過(guò)度治療，包括全胃切除或者使用生長(zhǎng)抑素類似物等等，這些治療對(duì)于絕大部分病人是不需要的。II型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的關(guān)鍵在于尋找到罪魁禍?zhǔn)孜该谒亓?，并予以手術(shù)切除。對(duì)于胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤本身，可以根據(jù)病變范圍選擇內(nèi)鏡下或者外科手術(shù)切除。如果未能尋找到胃泌素瘤或者胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤本身已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，則需要使用質(zhì)子泵抑制劑和生長(zhǎng)抑素類似物控制胃酸過(guò)多癥狀及抑制腫瘤生長(zhǎng)。合并MEN-1的患者，則需要兼顧處理垂體、甲狀旁腺、腎上腺等其他部位的腫瘤。預(yù)后方面，II型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率較I型高，約在10-30%左右。III型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤除極少部分小于1厘米/G1級(jí)，僅僅侵犯粘膜下層者可采用內(nèi)鏡下切除，其余應(yīng)該采取積極手術(shù)治療，包括原發(fā)腫瘤切除以及淋巴結(jié)清掃。預(yù)后方面，III型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤侵襲性相對(duì)前兩種高，多侵犯胃壁深肌層，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及肝轉(zhuǎn)移均常見(jiàn)，因此，預(yù)后較前兩者差。胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌分化差，惡性度非常高，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為進(jìn)展期，患者生存期較短。治療以手術(shù)和化療為主。下圖是我為2020版胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治專家共識(shí)（廣州）所做的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程圖，供大家參考。本文系陳潔醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.sshealther.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2016年12月31日51208
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