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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 2024年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年會(huì)（ENETs）是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域每年最重要的學(xué)術(shù)交流會(huì)議，今年的ENETs內(nèi)科藥物治療領(lǐng)域值得關(guān)注的一個(gè)研究報(bào)道是侖伐替尼聯(lián)合依維莫司治療晚期非胰腺原發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的II期研究。???侖伐替尼是多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑，對(duì)RET、KIT、PDGFR、VEGFR1-3、PDGFRa和FGFR1-4具有活性；依維莫司是mTOR抑制劑，主要通過(guò)PI3K/Akt/mTOR通路抑制腫瘤生長(zhǎng)。RADIANT-3/4兩個(gè)研究證實(shí)，依維莫司單藥在胰腺NET和胃腸肺NET具有抗增殖作用，中位PFS均達(dá)到11個(gè)月；研究表明抑制mTOR和VEGF通路具有一定協(xié)同作用，二者聯(lián)合是否能成為非胰腺NET治療選擇？????研究入組晚期分化良好的非胰腺NETs(epNETs)或原發(fā)病灶不明(無(wú)論分級(jí)或功能狀態(tài))的NET患者34例?；颊呓邮軄龇ヌ婺?18mgpo每日一次)聯(lián)合依維莫司(5mgpo每日一次)治療；在前5例患者接受治療后，在28天內(nèi)(28天為一個(gè)周期)，降低侖伐替尼(14mgpo每日一次)和依維莫司(5mgpo每日一次)治療劑量。????結(jié)果：侖伐替尼+依維莫司在epNET患者中顯示出良好的活性，其PFS為13.27個(gè)月(95%CI9.6-20.94)，ORR為40.7%。降低?侖伐替尼劑量后，不良反應(yīng)普遍可以耐受，主要副作用是轉(zhuǎn)氨酶升高，高血壓和血小板減少。?????????該研究結(jié)果之所以值得關(guān)注，是因?yàn)榉且认賮?lái)源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，藥物治療有效率普遍偏低，單藥靶向治療很難達(dá)到10%以上的有效率，且控制時(shí)間短；這項(xiàng)研究結(jié)果取得40%的有效率，還是非常驚艷的，而且劑量調(diào)整后，耐受性也改善很多；缺陷是樣本量比較少，需要繼續(xù)大樣本驗(yàn)證。但不管怎樣，在目前非胰腺NET藥物治療效果欠佳的情況下，該方案還是值得臨床嘗試的！2024年05月05日
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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科和核醫(yī)學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)近期公布了一項(xiàng)關(guān)于肽受體放射性核素治療（PRRT）在中國(guó)晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（GEP-NET）患者中的前瞻性II期臨床研究成果。此項(xiàng)研究旨在評(píng)估177Lu-Dotatate療法對(duì)中國(guó)GEP-NET患者的療效與安全性。這項(xiàng)單臂、單中心的II期臨床試驗(yàn)評(píng)估了177Lu-Dotatate對(duì)分化良好、生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的晚期GEP-NET患者的療效和安全性。入選患者接受了每8-12周一次，每次劑量為150-200mCi的177Lu-Dotatate治療。研究的主要終點(diǎn)設(shè)定為客觀有效率（ORR）和安全性，次要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。該試驗(yàn)最終共納入32名患者，在可評(píng)估療效的30例患者中，客觀有效率高達(dá)53.3%，疾病控制率達(dá)到93.3%，意味著絕大多數(shù)患者在接受治療后病情得到了顯著控制或明顯改善。全部患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為24.5個(gè)月，并且目前的中位總生存時(shí)間尚未達(dá)到，表明PRRT能顯著延緩疾病的進(jìn)展并且能給患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益。圖1?PFS和OS曲線圖PRRT同時(shí)也具有良好耐受性，僅2例（6.2%）患者出現(xiàn)了3級(jí)血液學(xué)毒性，其余患者均未出現(xiàn)3級(jí)及以上不良事件。綜上，PRRT作為一種利用生長(zhǎng)抑素受體靶向遞送放射性同位素的創(chuàng)新療法，在治療中國(guó)晚期GEP-NET患者時(shí)展現(xiàn)出極佳的治療效果與良好的安全性。這一突破性研究為我國(guó)此類罕見腫瘤患者提供了極具前景的治療選擇，有望顯著提升其生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期。未來(lái)，隨著更多臨床證據(jù)的積累，PRRT有望進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，細(xì)化適應(yīng)癥，并在精準(zhǔn)醫(yī)療的框架下，結(jié)合個(gè)體化基因檢測(cè)、分子病理分析等手段，實(shí)現(xiàn)對(duì)GEP-NET患者的更精準(zhǔn)、更個(gè)體化的治療，推動(dòng)我國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療水平的持續(xù)提升。2024年04月18日3194
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王瑋主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 胃外科 親愛的患者：您好！中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃外科正在開展一項(xiàng)臨床研究“評(píng)價(jià)索凡替尼聯(lián)合CAPTEM（卡培他濱+替莫唑胺）方案治療局部進(jìn)展期不可切除/轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的療效和安全性的單臂、II期臨床研究”。本研究由胃外科王瑋教授牽頭，且已獲得中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，計(jì)劃招募50例局部進(jìn)展期不可切除/轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者。研究藥物索凡替尼是和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司研發(fā)的一種具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)雙重機(jī)制的小分子激酶抑制劑。獲批適應(yīng)癥為無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展期非功能性、分化良好（G1、G2）的胰腺和非胰腺來(lái)源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。如果您符合以下所有條件，將有可能入選本研究：患者入組須滿足以下所有條件：1.對(duì)本研究已充分了解并自愿簽署知情同意書；2.年齡18-80歲；3.經(jīng)組織病理確診的分化良好的(G2或G3級(jí))晚期胃腸胰NET患者以及肺和胸腺來(lái)源的典型類癌和非典型類癌患者，并應(yīng)符合以下要求：分化良好，核分裂象數(shù)≥2高倍視野［HPF］和/或Ki-67分化指數(shù)≥3%，若同一腫瘤組織的核分裂象和Ki-67指標(biāo)對(duì)應(yīng)不同的級(jí)別，依從較高的級(jí)別；4.既往接受≤3種系統(tǒng)抗腫瘤藥物治療(SystemicAnti-tumorTherapy)，可以是長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物、干擾素、PRRT(肽受體放射性核素治療)、舒尼替尼、mTOR抑制劑或化療；不能接受或拒絕接受上述治療的晚期初治患者也可以入組；5.患者有可測(cè)量病灶(根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn))；6.ECOG體力狀況0或1分；7.預(yù)期生存超過(guò)24周；8.有生育能力的男性或女性患者自愿在研究期間和末次研究用藥90天內(nèi)使用有效的避孕方法，例如雙重屏障式避孕方法，避孕套，口服或注射避孕藥物，宮內(nèi)節(jié)育器等。所有女性患者將被認(rèn)為具有生育能力，除非該女性患者已自然絕經(jīng)、已行人工絕經(jīng)或絕育術(shù)(如子宮切除、雙側(cè)附件切除或放射性卵巢照射等)。注：以上為主要標(biāo)準(zhǔn)，最終入組標(biāo)準(zhǔn)由研究醫(yī)生判斷。研究醫(yī)生將會(huì)對(duì)您進(jìn)行詳細(xì)檢查，并解釋藥物治療的過(guò)程、風(fēng)險(xiǎn)和獲益。如果您符合本研究的所有要求并自愿參加，您將獲得：1.?索凡替尼的全部贈(zèng)藥；2.?治療過(guò)程中及結(jié)束治療后進(jìn)行安全性訪視、生存隨訪以及腫瘤進(jìn)展隨訪。如果您滿足以上條件并自愿參加或者想進(jìn)一步了解研究詳情，請(qǐng)?jiān)斣冄芯酷t(yī)生，為您介紹研究的目的、內(nèi)容、程序、風(fēng)險(xiǎn)、收益等具體內(nèi)容，以及不適宜參加研究的情況。聯(lián)系人：鐘詠鈴聯(lián)系電話：13723584073版本號(hào)：3.0版本日期：2022年1月7日2022年05月25日2399
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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 2022年第19屆歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(ENETS)年會(huì)于2022年3月10日至11日在西班牙巴塞羅那舉行，以線上和線下的方式召開。高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面內(nèi)容是本次會(huì)議的一個(gè)熱點(diǎn)話題。關(guān)注點(diǎn)一：基因測(cè)序可以指導(dǎo)高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌進(jìn)一步分型，利用基因分型和特定的基因變異，可以進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療基于基因測(cè)序，可以用KRAS/TP53/RB1和CTNNB1/CDKN2A/TP53變異為標(biāo)志，將胰腺NEC分為兩個(gè)亞群“Ductal-type”和“Acinar-Type”；結(jié)直腸NEC中,RB1突變率幾乎為零，而BRAF突變率則多于同部位腺癌，因此消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療也應(yīng)根據(jù)不同部位、顯著突變基因進(jìn)行相應(yīng)靶向治療。肺大細(xì)胞癌（LCNEC）通過(guò)分子分型，可以分成“SCLC樣”和“NSCLC樣”，并可以預(yù)測(cè)化療效果，為EPNEC提供了研究思路。研究分析NEC（n=152）和NET(n=29)患者基因圖譜，發(fā)現(xiàn)NEC中TP53突變率達(dá)到64%，其次為APC，KRAS和BRAF突變。22%的NEC患者有對(duì)應(yīng)藥物治療的靶向基因變異，包括BRAF、NTRK、RET突變以及MSI-H/TMB-H，在其他腫瘤中的經(jīng)驗(yàn)可以指導(dǎo)NEC進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療。關(guān)注點(diǎn)二：EP方案仍然是一線的推薦方案，IP與其療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)譜不同；免疫治療目前數(shù)據(jù)不足，現(xiàn)有數(shù)據(jù)效果欠佳2022ASCO-GI報(bào)道III期研究結(jié)果顯示EPvsIP在非肺來(lái)源晚期NEC一線治療療效，OS、PFS、ORR均無(wú)明顯差異，尤其是在胃食管和結(jié)直腸亞組中，印證了之前多項(xiàng)研究的觀點(diǎn)，EP和IP在一線治療中療效相近可互相取代，為肺外NEC一線治療增加了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。二線和三線治療目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，可以考慮按原發(fā)部位相關(guān)的非NEC方案治療。免疫（阿特珠單抗）聯(lián)合依托泊苷/鉑類一線III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)壳霸谶M(jìn)行中，將回答免疫治療在一線聯(lián)合和維持治療的作用。雙免疫聯(lián)合試驗(yàn)，包括DUNE（Durvalumab+Tremelimumab）和NIPI-NEC試驗(yàn)（納武利尤單抗+伊匹木單抗vs納武利尤單抗），后者185例NEC病例（含92例GEPNEC），ORR為12%vs7%，療效均不甚理想，但其中有少部分病人獲得了長(zhǎng)期生存，這部分病人分子特征如何？針對(duì)這種情況，提出所有的免疫治療相關(guān)研究都需要報(bào)告MSI和TMB情況。關(guān)注點(diǎn)三：目前臨床研究開展情況和未來(lái)NEC相關(guān)研究的方向目前幾項(xiàng)化療的臨床試驗(yàn)有一線FOLFIRINOX挑戰(zhàn)EP方案的FOLFIRINEC研究、CAPTEM與EP方案在非小細(xì)胞NEC中的比較，二線治療中脂質(zhì)體伊立替康+5-FU（+多西他賽）的研究。靶向治療主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)在HDAC抑制劑（Chidamide）的兩項(xiàng)2期試驗(yàn)：Chidamide聯(lián)合EP一線治療和Chidamide聯(lián)合Sintilimab（PD-1抑制劑）二線及以上治療。另幾項(xiàng)重磅研究則聚焦于免疫療法：EP±阿替麗珠單抗在肺外小細(xì)胞癌、FOLFSIM+特瑞普利單抗治療轉(zhuǎn)移性NEC的研究也在進(jìn)行；卡博替尼+納武利尤單抗+伊匹木單抗在NEC二線中的嘗試也已經(jīng)展開，值得期待。未來(lái)NEC臨床研究的方向，化療對(duì)預(yù)后的改善已到達(dá)瓶頸，純粹的化療相關(guān)臨床研究無(wú)法繼續(xù)推動(dòng)預(yù)后的進(jìn)一步改善；試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)避免再將NET-G3和NEC、不同細(xì)胞類型、不同部位混在一起納入同一研究；探索基于分子分型指導(dǎo)的靶向藥物臨床研究；收集生物標(biāo)本以探究生物標(biāo)志物在其中的預(yù)測(cè)作用。尚待解決的問(wèn)題還包括：神經(jīng)內(nèi)分泌分化的生物學(xué)發(fā)展進(jìn)程；是否根據(jù)原發(fā)灶或分子特點(diǎn)指導(dǎo)治療，此外需要注意的是越來(lái)越多的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療登上NEC后線治療的舞臺(tái)；免疫治療，以及免疫聯(lián)合治療扮演的角色。2022年03月18日3629
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高鶴麗副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治主張以多學(xué)科協(xié)作（MDT）的方式提倡綜合診療，隨著MDT思想在臨床診療的滲透,NET的診治也從病人逐級(jí)到各個(gè)科室診斷治療的傳統(tǒng)模式,轉(zhuǎn)變?yōu)橐圆∪藶橹行牡母鱾€(gè)科室相互配合共同決策的診治模式，NET的治療模式需要配合MDT的模式進(jìn)行調(diào)整和改進(jìn),即“組合拳”多模式治療，包括系統(tǒng)藥物與手術(shù)的序貫?zāi)Ｊ?，系統(tǒng)治療藥物的聯(lián)合模式，系統(tǒng)加局部治療的嵌套模式。達(dá)到一加一大于二的效果，產(chǎn)生比單一方法治療更好的療效。具體治療組合模式的選擇取決于希望達(dá)到何種的治療目標(biāo)。這里我們首先介紹一下核素治療（PRRT）聯(lián)合生長(zhǎng)抑素類似物（SSA），及PRRT聯(lián)合CapTEM化療。PRRT治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的中位PFS時(shí)間是29個(gè)月，是目前所有單藥治療效果最好的方法之一。PRRT的治療是間斷性的，一般每2-3個(gè)月一次，那么在PRRT治療的間歇期，聯(lián)合其它藥物，是否能夠提高有效率和PFS時(shí)間。核素治療（PRRT）聯(lián)合生長(zhǎng)抑素類似物（SSA）有多個(gè)研究表明，在晚期/轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，應(yīng)用PRRT聯(lián)合SSA的疾病控制率可達(dá)95%，PFS時(shí)間在聯(lián)合治療組為48個(gè)月（單獨(dú)PRRT組為27個(gè)月），總生存時(shí)間在聯(lián)合治療組為91個(gè)月（單獨(dú)PRRT組為47個(gè)月），PRRT聯(lián)合SSA能夠顯著提高晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生存時(shí)間，同時(shí)沒(méi)有增加藥物不良反應(yīng)。核素治療（PRRT）聯(lián)合CapTEM化療PRRT聯(lián)合CapTEM化療（卡培它濱＋替莫唑胺）也有不錯(cuò)的效果，回顧性研究顯示，在晚期/轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，應(yīng)用PRRT聯(lián)合CapTEM化療的緩解率可達(dá)80%，PFS時(shí)間延長(zhǎng)到48個(gè)月，明顯長(zhǎng)于單用PRRT和單用化療的PFS時(shí)間，同時(shí)，PRRT聯(lián)合CapTEM化療沒(méi)有產(chǎn)生更多的不良反應(yīng)。2020年02月02日2676
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曹文蘭主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可起源于體內(nèi)很多部位，最常見于消化道或肺部，可為良性或惡性腫瘤。按照起源，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤通常分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。此病除了誤診率高，其臨床治療也十分有限。9月20日在CSCO會(huì)議上，多位專家共同探討索凡替尼對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者治療的啟示意義。索凡替尼（亦稱為HMPL-012）是一種新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制劑，可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）來(lái)抑制血管生成，索凡替尼也可抑制集落刺激因子-1受體（CSF-1R），通過(guò)抑制CSF-1R可調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。I期劑量遞增臨床研究中，在可評(píng)估的G1/G2 NENs中，ORR達(dá)44.4%，DCR達(dá)100%，中位PFS約14.9個(gè)月。索凡替尼對(duì)不同來(lái)源的晚期NENs患者均表現(xiàn)出較好的療效。常見毒副作用有高血壓、蛋白尿、肝功能異常、腹瀉等，發(fā)生率和嚴(yán)重程度與同類VEGFR靶向藥物相似。在晚期G1/G2 NET的Ib/II期臨床研究中，索凡替尼印證了相似的療效趨勢(shì)和良好的安全性:索凡替尼治療EP-NENs療效較好；抗血管生成藥物(舒尼替尼/法米替尼)治療失敗的患者中顯示出抗腫瘤活性；在ITT患者中，EP-NENs組的中位PFS達(dá)13.4個(gè)月；在晚期NENs患者中耐受性較好，不良反應(yīng)易處理，且皮膚反應(yīng)不常見。意義非凡：1.索凡替尼是的全球首個(gè)在晚期非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤人群中獲得確證性治療效果的VEGFR抑制劑2.也是全球首個(gè)針對(duì)中國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的III期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)3.同時(shí)是國(guó)內(nèi)首個(gè)因良好療效達(dá)到研究終點(diǎn)而提前終止的III期抗腫瘤治療臨床研究。索凡替尼在非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中的研究已有良好的效果，值得期待。2019年10月30日16089
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