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楊耀群主治醫(yī)師 中鐵十七局集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院 普外科 .神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)概述1.1定義與分類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化并表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。這些腫瘤可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，包括肺、胃腸道、胰腺等。根據(jù)2022年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類，NENs被分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECs)兩大類。?NETs：這些腫瘤通常根據(jù)增殖情況被分為G1、G2和G3級。G1和G2級別的NETs被認(rèn)為是低級別腫瘤，而G3級別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NETs可以產(chǎn)生多種激素，包括肽類激素和生物胺，這些激素的分泌可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征。?NECs：根據(jù)定義，NECs是高級別腫瘤，可以分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCNEC)和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)。這些腫瘤的預(yù)后通常較差，因為它們具有高度的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。在NETs和NECs的區(qū)分中，Ki-67指數(shù)作為一個重要的生物標(biāo)志物，用于評估腫瘤細(xì)胞的增殖活性，從而幫助進(jìn)行分級和預(yù)后評估。1.2發(fā)病率與流行病學(xué)近40年來，全球各地區(qū)的NENs發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。在美國，1973年NENs的標(biāo)化發(fā)病率為1.09/10萬，而到了2012年這一數(shù)字升至6.98/10萬，2020年歐洲NENs學(xué)會公布的美國2016年NENs的發(fā)病率已升至8.4/10萬。在中國，基于癌癥監(jiān)測點數(shù)據(jù)，NENs的發(fā)病率已達(dá)到每10萬人4.1例，5年生存率穩(wěn)定在50%左右。NENs的發(fā)病率在不同地區(qū)存在顯著差異。歐美國家的NENs發(fā)病率整體相對偏高，而亞洲各國發(fā)病率較低。例如，美國2016年NENs的標(biāo)化發(fā)病率為8.4/10萬，英國2013—2015年間NENs的發(fā)病率為8.6/10萬，而日本2016年胃腸胰NENs標(biāo)化發(fā)病率為3.52/10萬。不同年齡段的NENs發(fā)病率也存在明顯差異。隨著年齡的增長，NENs的發(fā)病率逐漸上升。此外，NENs發(fā)病率存在明顯的種族差異，黑人人群的NENs發(fā)病率較高，為白人的1.73倍，為其他種族的2.3倍。綜上所述，NENs的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，且不同地區(qū)、年齡段和種族之間的發(fā)病率存在顯著差異。這些數(shù)據(jù)對于理解NENs的流行病學(xué)特征、制定預(yù)防和控制策略以及診療指南具有重要意義。2.臨床表現(xiàn)與診斷2.1功能性與非功能性NENs的臨床表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）根據(jù)其是否分泌激素及產(chǎn)生激素相關(guān)癥狀，可分為功能性和非功能性兩大類。功能性NENs約占所有NENs的20%，而非功能性NENs則占80%左右。?功能性NENs的臨床表現(xiàn)：這類腫瘤因分泌特定激素而引發(fā)一系列臨床癥狀。例如，胰島素瘤可引起低血糖癥狀，胃泌素瘤可導(dǎo)致卓-艾綜合征，表現(xiàn)為頑固性消化性潰瘍和腹瀉。小腸NENs可能伴隨類癌綜合征，表現(xiàn)為皮膚潮紅、腹瀉等癥狀。此外，功能性NENs還可能分泌ACTH引起庫欣綜合征，或分泌生長激素釋放激素引起肢端肥大癥。?非功能性NENs的臨床表現(xiàn)：大部分NENs為非功能性，可能多年無癥狀，常在體檢或其他疾病檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。當(dāng)腫瘤體積增大或發(fā)生轉(zhuǎn)移時，可能出現(xiàn)壓迫、梗阻、出血等相關(guān)癥狀。非功能性NENs的診斷往往較為困難，因為它們?nèi)狈μ禺愋耘R床表現(xiàn)。2.2實驗室診斷與生物標(biāo)志物實驗室診斷在NENs的診斷中扮演著重要角色，尤其是生物標(biāo)志物的檢測。?常用生物標(biāo)志物：包括嗜鉻粒蛋白A（CgA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），但它們的敏感性和特異性不高。對于功能性NENs，可通過檢測特定激素或激素代謝產(chǎn)物來協(xié)助診斷，如胃泌素、胰島素、胰高血糖素等。?遺傳綜合征相關(guān)NENs：部分NENs與遺傳因素有關(guān)，如MEN1、VHL綜合征等，對于這些患者，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的基因突變檢測和遺傳咨詢。2.3影像學(xué)檢查與分子影像學(xué)影像學(xué)檢查對于NENs的定位、分期和療效評估至關(guān)重要。?常規(guī)影像學(xué)檢查：包括CT、MRI和US。CT是肺部病變的首選成像方法，對于胸腺來源病變的定位診斷及判斷可切除性具有優(yōu)勢。MRI在軟組織分辨率高，對肝臟、胰腺病變的定位診斷及判斷可切除性較CT更具優(yōu)勢。US是甲狀腺和甲狀旁腺病變首選影像檢查。?分子影像學(xué)診斷：包括SPECT和PET。PET顯像有高靈敏度、高分辨率、病灶定位準(zhǔn)確等特點，已被廣泛用于NENs的診斷中。常用的正電子核素包括18F及68Ga，如18F-FDGPET/CT和68Ga-SSAPET-CT在NENs的診斷和分期中發(fā)揮重要作用。特別是68Ga-SSAPET-CT，對于表達(dá)生長抑素受體的NENs具有較高的診斷價值。3.病理學(xué)特征3.1組織學(xué)分類與分級神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的組織學(xué)分類和分級是病理診斷中的關(guān)鍵步驟，它們直接影響治療方案的選擇和預(yù)后評估。?組織學(xué)分類：根據(jù)2022年WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)，NENs主要分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）。NETs根據(jù)增殖活性進(jìn)一步細(xì)分為G1、G2和G3級。G1和G2級別的NETs具有較好的分化，而G3級別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NECs根據(jù)細(xì)胞形態(tài)分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCNEC）和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）。?分級標(biāo)準(zhǔn)：NETs的分級主要依據(jù)核分裂象計數(shù)和Ki-67指數(shù)。G1級NETs的核分裂象<2/10高倍視野（HPF）和/或Ki-67指數(shù)≤2%，G2級NETs的核分裂象2-20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)3%-20%，而G3級NETs的核分裂象>20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)>20%。NECs的Ki-67指數(shù)通常大于55%，而G3級NETs的Ki-67指數(shù)通常在20%到55%之間。?預(yù)后相關(guān)性：腫瘤的分級與預(yù)后密切相關(guān)。高級別腫瘤（如G3NETs和NECs）通常預(yù)后較差，因為它們具有更高的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)>55%的患者對鉑類化療更敏感，而Ki-67指數(shù)<55%的患者對鉑類化療敏感性較差，但生存期可能更長。3.2免疫組化與分子檢測免疫組化和分子檢測在NENs的診斷和分類中起著至關(guān)重要的作用。?免疫組化標(biāo)志物：常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物包括突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）、CD56等。這些標(biāo)志物有助于確認(rèn)NENs的神經(jīng)內(nèi)分泌分化。例如，突觸素和CgA在NETs中的表達(dá)率較高，而CD56在高級別NENs中的表達(dá)率較高。?分子檢測：分子檢測在NENs的診斷中也非常重要，尤其是在區(qū)分G3級NETs和NECs時。常用的分子標(biāo)記包括p53、RB1、DAXX、ATRX等。NECs通常表現(xiàn)出p53基因突變和/或RB1基因缺失，而G3級NETs可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突變。?遺傳綜合征相關(guān)檢測：部分NENs與遺傳綜合征相關(guān)，如多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN1）、VonHippel-Lindau綜合征（VHL）等。對于這些患者，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的基因突變檢測和遺傳咨詢。?治療相關(guān)生物標(biāo)志物：某些生物標(biāo)志物如生長抑素受體（SSTR）在NENs的診斷和治療中具有重要意義。SSTR的表達(dá)情況可以指導(dǎo)肽受體放射性核素治療（PRRT）的應(yīng)用。綜上所述，免疫組化和分子檢測為NENs的精確診斷和個體化治療提供了重要信息。通過這些檢測，病理學(xué)家能夠更準(zhǔn)確地對NENs進(jìn)行分類和分級，從而為患者提供更有針對性的治療方案。4.治療策略4.1手術(shù)治療手術(shù)治療是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）治療的首選方法，尤其對于局限性、無轉(zhuǎn)移的NENs患者。手術(shù)可以完全切除腫瘤，達(dá)到根治效果。?手術(shù)適應(yīng)癥：對于直徑小于2cm的無功能胰腺NENs（pNENs），若無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部侵犯，可考慮手術(shù)切除。對于胃腸NENs（GI-NENs），內(nèi)鏡下的治療適用于局限于黏膜和黏膜下層，無區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的低級別（G1/G2級）、分化好的NET。?手術(shù)效果：手術(shù)切除后，NENs患者的5年生存率平均為87%，而不典型類癌的5年和10年生存率分別為70%、50%。對于SCLC患者，手術(shù)切除后5年生存不足5%，而對于LCNEC患者，5年生存率為15%-57%。?手術(shù)挑戰(zhàn)：對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的NENs，手術(shù)機(jī)會較少，因為診斷時多為局部進(jìn)展期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對于這些患者，可能需要考慮減瘤手術(shù)及肝轉(zhuǎn)移灶介入治療。4.2藥物治療包括靶向治療與免疫治療藥物治療在NENs的治療中占有重要地位，尤其是對于晚期或不可手術(shù)切除的NENs患者。?靶向治療：針對NENs的特定分子靶點，如mTOR抑制劑依維莫司，已在晚期pNENs中顯示出生存期延長的效果。此外，針對VEGF/VEGFR的靶向藥物如貝伐單抗和舒尼替尼也在NENs的治療中顯示出一定的療效。?免疫治療：免疫治療在NENs中的應(yīng)用仍處于探索階段。一些研究表明，NENs腫瘤細(xì)胞具有較高的PD-L1表達(dá)水平，提示免疫治療可能對部分NENs患者有效。?化療：對于高級別NENs，如SCNEC和LCNEC，化療是主要的治療手段。常用的化療方案包括依托泊苷+順鉑/卡鉑，這些方案在提高患者生存期方面顯示出一定的效果。4.3放射性核素治療與肽受體放射性核素治療(PRRT)放射性核素治療和PRRT是NENs治療中的重要手段，尤其適用于表達(dá)生長抑素受體（SSTR）的NENs患者。?PRRT原理：PRRT利用放射性標(biāo)記的生長抑素類似物（SSA），通過其與SSTR的結(jié)合，將放射性同位素導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮局部照射作用，破壞DNA達(dá)到殺傷腫瘤的目的。?PRRT效果：PRRT對于轉(zhuǎn)移性、不可手術(shù)切除的SSTR陽性NENs患者，已成為一種系統(tǒng)、有效、安全的治療選擇。研究表明，PRRT可以顯著延長患者的生存期，并改善癥狀控制和生活質(zhì)量。?PRRT適應(yīng)癥：PRRT適用于SSTR陽性的NENs患者，尤其是對于那些對傳統(tǒng)化療不敏感或無法耐受的患者。PRRT的治療反應(yīng)率和生存期延長效果與SSTR的表達(dá)水平密切相關(guān)。?PRRT新進(jìn)展：近年來，研究者們在PRRT領(lǐng)域取得了一系列進(jìn)展，包括開發(fā)新型長效SSTR激動劑、優(yōu)化治療方案以及探索PRRT與其他治療手段的聯(lián)合應(yīng)用。這些研究為NENs患者提供了更多的治療選擇和更好的治療效果。5.預(yù)后與生存率5.1影響預(yù)后的因素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的預(yù)后受多種因素影響，包括病理類型、分級、分期、功能性狀態(tài)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。?病理類型與分級：根據(jù)WHO分類，NENs分為NETs和NECs，其中NETs根據(jù)增殖活性進(jìn)一步分為G1、G2和G3級。G3級NETs和NECs的預(yù)后通常較差，因為它們具有更高的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)是評估腫瘤細(xì)胞增殖活性的重要指標(biāo)，與NENs的預(yù)后密切相關(guān)。?分期：NENs的分期是影響預(yù)后的重要因素。局限期NENs患者的預(yù)后通常較好，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs患者預(yù)后較差。美國一項研究顯示，局限期NENs患者的中位生存期常常超過30年，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs患者中位生存期分別縮短至10年和12個月。?功能性狀態(tài)：功能性NENs由于分泌激素可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征，如類癌綜合征和庫欣綜合征，這些綜合征的存在可能影響患者的預(yù)后。?腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：腫瘤的大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也是影響NENs預(yù)后的重要因素。較大的腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在通常與較差的預(yù)后相關(guān)。?遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是NENs預(yù)后的不利因素。存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs患者總生存期較短，尤其是對于胰腺NENs患者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的存在顯著降低了患者的生存期。?社會人口學(xué)因素：性別、年齡、種族、婚姻狀況和社會經(jīng)濟(jì)狀況等社會人口學(xué)因素也影響NENs的預(yù)后。例如，男性、年老患者、未婚患者以及生活在農(nóng)村地區(qū)、經(jīng)濟(jì)狀況差的患者的預(yù)后相對較差。5.2不同類型NENs的預(yù)后比較不同類型的NENs在預(yù)后上存在顯著差異，這些差異主要體現(xiàn)在腫瘤的生物學(xué)行為、治療響應(yīng)和生存率上。?NETs與NECs的預(yù)后比較：NETs通常比NECs有更好的預(yù)后，尤其是G1和G2級別的NETs。NETs的5年生存率通常高于NECs，而NECs由于其高度侵襲性和轉(zhuǎn)移性，預(yù)后較差。?不同分級NETs的預(yù)后比較：G1級NETs的預(yù)后最好，中位生存期最長，平均16.2年；G2級NETs的預(yù)后稍差，平均8.3年；G3級NETs的預(yù)后最差，中位生存期僅約10個月。?不同原發(fā)部位NENs的預(yù)后比較：不同原發(fā)部位的NENs預(yù)后也存在差異。例如，直腸和闌尾部位的NENs預(yù)后最好，而胰腺和肺NENs的預(yù)后較差。?不同組織類型NENs的預(yù)后比較：在同一部位的NENs中，不同組織類型的患者預(yù)后也存在差異。例如，在肺NENs中，小細(xì)胞和大細(xì)胞NENs的中位生存期較短，而典型類癌和非典型類癌的中位生存期較長。綜上所述，NENs的預(yù)后受到多種因素的影響，不同類型和分級的NENs在預(yù)后上存在顯著差異。這些信息對于臨床醫(yī)生制定治療計劃和預(yù)測患者預(yù)后具有重要意義。6.研究進(jìn)展與未來方向6.1新靶點與新藥物研究神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的治療研究正在快速發(fā)展，新靶點的發(fā)現(xiàn)和新藥物的研發(fā)為NENs患者帶來了新的希望。?新靶點研究：隨著對NENs分子機(jī)制的深入理解，新的治療靶點不斷被發(fā)現(xiàn)。例如，DLL3（Delta樣配體3）是Notch通路的抑制性配體，表達(dá)于80%的小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面，而在正常細(xì)胞上幾乎沒有表達(dá)，其過表達(dá)可以促進(jìn)SCLC細(xì)胞生長，增加遷移和侵襲的能力。目前正在開發(fā)幾種DLL3靶向療法用于治療小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器（BiTE）和CAR-T細(xì)胞療法。?新藥物研究：索凡替尼的SANET-p和SANET-ep兩項研究，是全球首個針對中國神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的新藥Ⅲ期臨床研究，分別納入了pNET和ep-NET的中國患者，結(jié)果表明索凡替尼能夠顯著延長無進(jìn)展生存期（PFS），并且具有顯著的縮瘤效果。此外，LBL-024通過靶向PD-L1阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應(yīng)，在晚期惡性腫瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤作用及安全性。6.2個體化治療與精準(zhǔn)醫(yī)療個體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)療是NENs治療的未來方向，通過精確的生物標(biāo)志物檢測和分子分型，為患者提供定制化的治療方案。?個體化治療：基于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤關(guān)鍵抑癌基因MEN1狀態(tài)，團(tuán)隊實現(xiàn)基因分型指導(dǎo)的個性化治療。同時建立胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的蛋白組學(xué)分子分型，開發(fā)多變量腫瘤亞型分類器，通過藥物篩選，發(fā)現(xiàn)腫瘤亞型特異性的靶向藥物，實現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)治療。?精準(zhǔn)醫(yī)療：核醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)診療一體化正成為研發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用的熱點。當(dāng)前，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)精準(zhǔn)診療的放射性藥物研究領(lǐng)域主要關(guān)注增加腫瘤攝取或提高攝取比、不同診療效能核素標(biāo)記、聯(lián)合應(yīng)用。我國在NEN顯像及核素治療方面已有一定的臨床積累，國家對核醫(yī)藥的發(fā)展亦日益重視。在吸收國際先進(jìn)經(jīng)驗的同時，注意結(jié)合實際開展應(yīng)用，高度重視、積極開展自主研發(fā)與轉(zhuǎn)化。7.總結(jié)本章節(jié)綜合了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、病理特征、治療策略以及研究進(jìn)展，提供了一個全面的NENs研究綜述。2024年11月15日
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姜毓主治醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 在每周四的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專病門診，有許多患者共同關(guān)心的話題，我們未來會通過一系列的文章為大家解答。在門診中被問及最多的問題就是復(fù)發(fā)風(fēng)險，這也是作為外科醫(yī)生的我們非常關(guān)心的話題。那我們會從哪些角度來評價胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）的復(fù)發(fā)風(fēng)險呢？①腫瘤直徑：腫瘤的大小是pNET最直觀的評價指標(biāo)，與治療決策、手術(shù)方式選擇、復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)。簡單來說，腫瘤越大，復(fù)發(fā)的風(fēng)險越高。②影像上的高危表現(xiàn)：通常來說，pNET在增強(qiáng)CT上表現(xiàn)為圓形或類圓形、邊界清晰、動脈期顯著均勻強(qiáng)化的結(jié)節(jié)。但是有一些腫瘤卻表現(xiàn)得“不規(guī)則”，比如形態(tài)不規(guī)則、不均勻強(qiáng)化、強(qiáng)化程度減低等。這些不規(guī)則的影像表現(xiàn)往往于更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)。另外，腫瘤惡性程度越高，往往伴隨著侵襲性表現(xiàn)，因此在影像中會出現(xiàn)一些間接征象。胰膽管梗阻是比較重要的間接征象之一，與pNET術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。目前，pNET術(shù)前進(jìn)行18F-FDG和/或68Ga-DOTATATEPET/CT檢查越來越普遍，醫(yī)生口中常常提起的“雙顯”或“雙掃描”就是指這兩項檢查，pNET隨著病理分級的升高（惡性程度越高），腫瘤糖代謝越來越旺盛（FDGPET代謝增高），而生長抑素受體表達(dá)卻逐漸降低（68Ga-DOTATATEPET中攝取降低），表現(xiàn)為雙顯中的此消彼長（臨床上使用NETPET評分評價）。NETPET評分越高，腫瘤分級越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。雙顯通過一種無創(chuàng)的方法，間接地評價腫瘤分級及生物學(xué)行為，對外科醫(yī)生的治療決策還是有一定價值的。關(guān)于這個內(nèi)容，可以在未來的文章中與大家分享我們的經(jīng)驗。③病理分級：病理分級應(yīng)該是pNET最重要的知識點之一，是pNET診療的基礎(chǔ)。腫瘤級別越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。但是也要注意，pNETG2的診斷標(biāo)準(zhǔn)為Ki-67陽性指數(shù)介于3-20%，這個診斷標(biāo)準(zhǔn)的跨度是很大的，換句話說，pNETG2也是一個異質(zhì)性很大的群體。包含了Ki-67陽性指數(shù)≤5%這一類預(yù)后良好的患者，也包括＞10%這一類復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的群體。因此，當(dāng)看到病理報告上診斷為pNETG2時，先不要急，還要進(jìn)一步結(jié)合具體的Ki-67指數(shù)來評價。④淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是各類腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素，當(dāng)然也包括pNET?？傮w來說，pNET淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率并不低。⑤重要的免疫組化結(jié)果：以往對于病理報告中的免疫組化結(jié)果，更多的是關(guān)注生長抑素受體（SSTR）表達(dá)、Ki-67指數(shù)。實際上，病理免疫組化可以提供非常多有價值的信息。目前我們非常重視免疫組化中DAXX和ATRX染色。ATRX/DAXX表達(dá)缺失是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。ATRX/DAXX表達(dá)缺失的pNET患者5年復(fù)發(fā)率高達(dá)60%。同時，ATRX/DAXX對于鑒別NETG3和NEC及輔助判斷原發(fā)灶未明NET的來源也有重要意義，ATRX/DAXX表達(dá)缺失幾乎只存在于胰腺NET中。除了DAXX/ATRX以外，還有很多免疫組化指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)可能與pNET復(fù)發(fā)風(fēng)險有關(guān)，但目前臨床上很少應(yīng)用。另外，病理中我們也會常規(guī)去做MGMT染色，有時加做MGMT啟動子甲基化水平檢測，這個對于替莫唑胺藥物治療反應(yīng)的預(yù)測還是有一定價值的。總之，通過以上指標(biāo)，就可以對患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險進(jìn)行評價。如果存在一些高危因素，規(guī)律的隨訪必不可少！2024年10月25日2134
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宛東主治醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 消化內(nèi)鏡科 隨訪示意圖（僅作參考）手術(shù)后的隨訪建議：隨訪類型和時間取決于腫瘤的大小、分級以及手術(shù)治療效果。對于小于10毫米的G1/2級r-NENs，在治愈性切除后，建議僅在內(nèi)鏡切除后的12個月進(jìn)行一次內(nèi)鏡檢查。而對于10至20毫米的G1/2病變，每年進(jìn)行一次內(nèi)鏡隨訪，CT或MRI，同時每12至24個月進(jìn)行一次生長抑素受體成像（SRI）也是建議的。對于大于20毫米的G1/2病變，無論是治療性還是非治療性切除，都需要更密切的隨訪。建議每3至12個月進(jìn)行一次內(nèi)鏡檢查，每6至12個月進(jìn)行一次CT或MRI檢查，以及每12至24個月進(jìn)行一次SRI檢查。對于NEC/NETs，無論是否進(jìn)行了治愈性或非治愈性切除，建議進(jìn)行3個月的隨訪CT或MRI檢查，每6至12個月進(jìn)行一次內(nèi)窺鏡檢查是必要的，同時核醫(yī)學(xué)成像（包括SRI和FDG-PET）也應(yīng)每12個月進(jìn)行一次。對于手術(shù)方案不可取或者需要補(bǔ)充治療的病例，其他綜合治療措施還包括：生長抑素類似物、干擾素（INF-α）、靶向藥物（如依維莫司和舒尼替尼）、放療、化療以及這些措施的組合治療等，當(dāng)然，這些方案都需要經(jīng)驗豐富的醫(yī)生進(jìn)行評估制定。2024年05月14日603
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宛東主治醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 消化內(nèi)鏡科 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是一種相對罕見的腫瘤，起源于腸道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和組織。雖然這種瘤在人群中并不常見，但近年來由于內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步，早期的診斷率有顯著提高。其發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，一些研究表明遺傳因和環(huán)境因素如飲食和生活方式可能影響其發(fā)生。早期的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤通常是腸鏡檢查時意外發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生會結(jié)合超聲內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查等進(jìn)行判斷，對于一些較小的病灶（尤其是1cm以下）醫(yī)生會建議采用內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)（endoscopicsubmucosaldissectionESD），這種手術(shù)耗時較短，僅僅切除瘤體周圍少量粘膜，恢復(fù)后瘢痕較為光滑，影響極小。當(dāng)病灶較大時（往往2cm以上）還會結(jié)合CT甚至PET-CT來判斷是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能，充分評估后可能需要外科手術(shù)切或綜合治療方案。通過ESD切除病灶后，標(biāo)本會送到病理科進(jìn)行切片染色，然后在顯微鏡下進(jìn)行分級(1)G1每10個高倍視野有絲分裂計數(shù)＜2，和或Ki-67≤2%;(2)G2每10個高倍視野有絲分裂計數(shù)2~20和或Ki-67為3%~20%;(3)G3有絲分裂計數(shù)和Ki-67均＞20。G1腫瘤通常被認(rèn)為比G2腫瘤生長緩慢，侵襲性較低，G2腫瘤更異質(zhì)性和分化良好。G3腫瘤分化差，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差。最近G3腫瘤進(jìn)一步細(xì)分為G3aKi-67＞20%為高分化形態(tài)，G3b為低分化形態(tài)。尺寸＞20mm和G3病變屬于預(yù)后不良的特征，并且與轉(zhuǎn)移性疾病的高風(fēng)險相關(guān)，分級方法有助于臨床醫(yī)生評估病情、制定治療方案和預(yù)測患者預(yù)后。綜上，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是一種罕見但重要的疾病。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我們對其有了更深入的了解，也找到了更有效的治療方法。希望未來能有更多關(guān)于這種疾病的研究，為患者帶來更多福音。2024年05月10日908
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劉東光主任醫(yī)師 濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 婦科 子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種罕見的特殊類型腫瘤，在子宮頸癌中所占比例為0.9%~2%。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括四種類型，分別為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、類癌和非典型類癌。其中，小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常見，約占子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的80%，其次是大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（12%）。2018年的世界衛(wèi)生組織將子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為：高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（包括小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌）和低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括類癌和非典型類癌）兩大類。子宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和血行轉(zhuǎn)移率都很高，常累及淋巴管間隙，患者的生存預(yù)后很差，總體5年生存率僅31%~34%，中位生存時間約40個月。目前針對子宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌標(biāo)準(zhǔn)診療方案存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌與HPV18感染關(guān)系密切。子宮頸小細(xì)胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌中HPV18、16陽性比例明顯高于大細(xì)胞癌。診斷子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常用的免疫組化標(biāo)記物是：嗜鉻粒蛋白A（CgA）、突觸素（Syn）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子1（CD56）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）。CD56敏感高，但是特異性差。CgA是特異性最高的標(biāo)記物，但它具有較低的敏感性，僅表現(xiàn)為局灶陽性。薈萃分析提示，Syn和CD56聯(lián)合組合陽性表達(dá)率最高，有待成為病理診斷的聯(lián)合指標(biāo)。另外，新進(jìn)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素瘤相關(guān)蛋白1（insulinomaassociatedprotein1,INSM1）在子宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌中表達(dá)陽性率達(dá)95%（35/37），顯著高于其他神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物（Syn:86%,CgA:86%）。并且INSM1與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的發(fā)育過程相關(guān)，期待能有更多研究證實其診斷的敏感性和特異性。由于子宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的罕見性，缺乏前瞻性、多中心隨機(jī)對照研究，標(biāo)準(zhǔn)治療方法存有爭議。1.根治性子宮切除術(shù)和根治性放化療：婦科腫瘤學(xué)會（SGO）和婦科癌癥組（GCIG）都建議對子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌進(jìn)行多模式治療?；诙囗椈仡櫺匝芯康牟煌Y(jié)果，根治性子宮切除術(shù)對早期神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療療效似乎并不優(yōu)于根治性放化療。2.根治性子宮切除術(shù)后輔助放療：對神經(jīng)內(nèi)分泌癌的益處是有爭議的。早期研究認(rèn)為，輔助放療可以減少局部復(fù)發(fā)率。后續(xù)更多研究發(fā)現(xiàn)，輔助放療并不能提高生存率。最新研究顯示，對于子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，根治性手術(shù)后是否行輔助放療對生存率沒有顯著影響。3.近距離放療：包括腔內(nèi)后裝治療、組織間插植放療等。回顧性研究發(fā)現(xiàn)近距離放療聯(lián)合盆腔外照射放療顯著改善了Ⅲ期患者的總生存時間。4.手術(shù)方式：子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷中位年齡為37歲（24~77歲），卵巢功能（激素水平和生殖功能）和子宮保存是患者保留生育能力相關(guān)的兩個主要問題。NCCN指南不推薦小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者行生育保留治療。5.化療：對于早期子宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，多項研究顯示根治性子宮切除術(shù)后接受輔助化療能顯著提高生存率。6.抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體貝伐珠單抗在GOG240臨床試驗中證實了其在子宮頸癌中的有效性和安全性。7.免疫治療：程序性死亡受體1（programmeddeathreceptor-1,PD-1）/程序性死亡配體1（programmeddeathligand-1,PD-L1）抑制劑能夠激活自身抗腫瘤免疫功能，是近年來抗腫瘤治療的研究熱點。當(dāng)患者出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)時，常規(guī)治療選擇有限，免疫檢查點抑制劑治療是一種可嘗試方式。綜上所述，子宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌罕見且惡性度高，大多數(shù)研究都是小樣本回顧性研究。治療方面采取手術(shù)、放療、化療相結(jié)合的綜合治療。識別靶向治療基因改變?yōu)閭€體化治療提供了機(jī)會，特別是在治療范圍有限的復(fù)發(fā)患者中。2023年11月27日234
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孫英男主任醫(yī)師 湖南省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)鏡診療中心 蘋果手機(jī)之父喬布斯是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，腸鏡下多表現(xiàn)為局限于黏膜或黏膜下層的單發(fā)、淡黃色、無蒂的丘狀或半球狀隆起，直腸超聲內(nèi)鏡、直腸超聲、直腸ct或者直腸CMI明確腫瘤浸潤深度及有無合并轉(zhuǎn)移，根據(jù)評估情況選擇內(nèi)鏡/經(jīng)肛/外科手術(shù)切除。直徑在1CM內(nèi)的腫瘤，G1期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，可行內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（ESD）。1-2CM需評估后視具體情況選擇內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù)2023年10月28日470
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陳汝福主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 胰腺中心 普通民眾對于癌癥的稱謂往往基于它所在的身體部位。比如長在肺部的癌癥統(tǒng)稱為肺癌，長在腸子上統(tǒng)稱為腸癌，縱使臨床上有直腸癌和結(jié)腸癌兩種，而在老百姓的眼里似乎只有一個名字。正是這種慣性思維，當(dāng)年“蘋果”教父喬布斯離開我們之時，鋪天蓋地的科普宣傳都將發(fā)生在胰腺上的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，錯誤地解讀為胰腺癌。事實上，不是所有長在胰腺上的腫瘤都叫胰腺癌。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和胰腺癌，雖然都是“生長”在胰腺位置，但它們在發(fā)病情況、致病機(jī)理、治療方式、預(yù)后生存等方面存在著天壤之別。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的惡性程度遠(yuǎn)沒有胰腺癌“兇險”，這也就解釋了喬布斯當(dāng)年為何能夠“帶瘤生存”8年的真正原因，并非人們口中所傳的“喬布斯用重金接受了一流的診療技術(shù)方能長久生存”的類似謠言。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤作為一種罕見病，因喬布斯的離世走入大眾視野。今天我們也走進(jìn)這種胰腺腫瘤?；颊咝g(shù)后可以長期生存胰腺是人體僅次于肝臟的第二大消化腺，分為外分泌腺和內(nèi)分泌腺兩部分。胰腺外分泌腺分泌消化酶，對消化食物起著重要作用。而內(nèi)分泌腺的功能是分泌內(nèi)分泌激素，主要是產(chǎn)生胰島素。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤隸屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種，是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種罕見病，發(fā)病率約為0.3/10萬，僅占胰腺腫瘤不到10%。無怪乎當(dāng)年喬布斯病情剛曝光時，很多人錯將胰腺癌當(dāng)做了“劊子手”。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，它易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局限于胰腺的僅占14％。發(fā)生局部轉(zhuǎn)移占22%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更高達(dá)64%。值得慶幸的是，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種惰性腫瘤，生長、發(fā)展速度較為緩慢。胰腺癌是名符其實的癌中之王，5年生存率僅為5％，晚期胰腺癌的中位生存時間僅有3~6個月。但胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后生存率則沒有胰腺癌“兇險”，早期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者手術(shù)后的長期生存率可達(dá)到100％，即使晚期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的5年生存率也能達(dá)到25%-40%。所以面對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時，不要過于絕望，如能早期發(fā)現(xiàn)，它在臨床上還是一種可治愈的腫瘤。警惕身上發(fā)出的不典型“信號”和胰腺癌相比，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤脾氣性格較為“溫順”。作為身處腹膜后且位置較深的腫瘤同樣具有早期癥狀不典型及沒有任何早期信號等特點。部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤會產(chǎn)生一些激素，出現(xiàn)一些慢性病癥狀。如胰島素瘤會分泌大量的胰島素，表現(xiàn)為低血糖癥狀；胰高糖素瘤會分泌大量的胰高血糖素，表現(xiàn)為高血糖、腹瀉等癥狀；胃泌素瘤會分泌大量的胃泌素，表現(xiàn)為腹痛、胃潰瘍等癥狀。臨床上將這些產(chǎn)生特殊激素的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤統(tǒng)稱為：有功能性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。盡管胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)出了早期“信號”，但由于其不典型性癥狀常被患者自己所忽視。他們經(jīng)常在兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)了慢病治療無果后再到胰腺外科就診，往往已經(jīng)錯過了疾病的早期根治機(jī)會，甚為可惜。我們也想借此機(jī)會提醒大眾，出現(xiàn)類似癥狀時，腦袋中多一根弦，先去胰腺外科排除腫瘤可能，再去進(jìn)行慢病治療，為自己贏得生機(jī)。但臨床上大部分患者是沒有癥狀的，多數(shù)是在體檢時才發(fā)現(xiàn)胰腺上長了個腫瘤，這些不會產(chǎn)生功能的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤就稱為無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占患者總數(shù)的70%-80%。所以我們反復(fù)強(qiáng)調(diào)，一年一次的體檢對于中老年人尤為重要，一旦發(fā)生胰腺部有占位跡象，必須到專業(yè)的醫(yī)院進(jìn)行診斷和治療，切勿“懶癌”貽誤病情。超聲內(nèi)鏡下完成“金標(biāo)準(zhǔn)”診精確診斷對腫瘤的治療至關(guān)重要。如果在診斷之初便走錯方向，那么結(jié)果也將南轅北轍。被譽(yù)為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”的病理診斷，是精確診斷胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的重要診斷方法。它所依托的載體就是超聲內(nèi)鏡。超聲內(nèi)鏡在胰腺腫瘤的診斷中有著其獨有的優(yōu)勢。由于超聲內(nèi)鏡的探頭離胰腺距離近、探頭頻率高，并且避免了胃腸道氣體、骨骼和脂肪的干擾，能形成高清晰度胰腺圖像，甚至可探測到直徑為毫米級的腫塊，最有希望獲取胰腺腫瘤組織，通過病理診斷進(jìn)而明確組織良惡，通常情況下這是CT、MRI、超聲都無法做到的。此外，由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一個大家族，其分型較為復(fù)雜。診斷性質(zhì)的同時，更要明確其分型和分期，這是治療前的最重要的“前沿哨”。NET細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌分化標(biāo)志物。診斷功能性NET還需參考臨床癥狀。此外，在NET病理診斷中還需包括分級（Gl、G2或G3）。影像學(xué)檢查也是診斷胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的重要手段之一?？偠灾?，在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷中，我們強(qiáng)調(diào)胰腺外科、放射診斷科、病理科、內(nèi)鏡科的協(xié)同和合力。獲得長期生存的基礎(chǔ)喬布斯的親身經(jīng)歷告訴我們，就目前的研究與臨床實踐而言，手術(shù)根治、藥物治療等多種方法的綜合治療是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要治療手段。目前，外科手術(shù)目前仍是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的首選治療方法，早期患者經(jīng)過手術(shù)根治是獲得長期生存的基礎(chǔ)。外科醫(yī)師會根據(jù)腫瘤大小和位于胰腺的部位不同，而采取不同的手術(shù)方式。隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，在廣東省人民醫(yī)院胰腺中心，我們可以采取最先進(jìn)的達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)，對于腫瘤較小的病人可以做到局部切除，最大程度保留胰腺的正常結(jié)構(gòu)和功能。達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)恢復(fù)更快，出院時間更快。不可否認(rèn)的是，由于其癥狀的不典型性，早期發(fā)現(xiàn)患者的比例并不高。諸多中晚期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，需要胰腺外科、腫瘤內(nèi)科、介入治療科、放療科等多學(xué)科的綜合治療。有的患者可以用手術(shù)、介入解決局部病灶，再通過一些輔助治療降低其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移幾率。同時近年來隨著基礎(chǔ)研究的深入，針對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特殊藥物也廣泛應(yīng)用于臨床，如生長抑素類似物、靶向藥物和化療等都能獲得較好地療效。需要指出的是，用藥物控制全身轉(zhuǎn)移性的疾病，仍需要根據(jù)患者的病情和身體狀況，由醫(yī)師打出治療方案的“組合拳”。轉(zhuǎn)自網(wǎng)絡(luò)2023年10月11日541
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徐志潔副主任醫(yī)師 北醫(yī)三院 消化科 自身免疫性胃炎是由自身免疫機(jī)制所致慢性萎縮性胃炎，表現(xiàn)為胃底及胃體黏膜萎縮，又稱為“A型胃炎”。本病患者體內(nèi)產(chǎn)生針對胃組織不同組分的自身抗體，比如壁細(xì)胞抗體、內(nèi)因子抗體；前者導(dǎo)致胃壁細(xì)胞（主要位于胃底及胃體）總數(shù)減少、泌酸腺萎縮、胃酸分泌降低；后者導(dǎo)致維生素B12吸收不良，而出現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血（又稱為“惡性貧血”）。我對“自身免疫性胃炎/A型胃炎“的深刻認(rèn)識源于2021年初遇到的一個病例：女，35歲，因“上腹不適”門診無痛胃鏡檢查結(jié)果如下：當(dāng)時，我被那個“巨大”的息肉震驚到了，好在活檢病理提示為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（又稱“類癌”），遂收入院完善相關(guān)檢查，并做了內(nèi)鏡下治療。近期見到一位比較嚴(yán)重的A型胃炎合并多發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，在2015年即發(fā)現(xiàn)了胃多發(fā)息肉，病理提示神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。此后，該患者至少接受過2次內(nèi)鏡下ESD及EMR治療20枚以上息肉樣隆起，近期再次復(fù)查胃鏡仍可見彌漫分布數(shù)十枚息肉樣隆起，其中神經(jīng)內(nèi)分泌瘤性息肉在10枚以上……對這位患者而言，單純行內(nèi)鏡下局部切除是很難完全清除干凈病灶的，應(yīng)考慮更積極的治療（事實上，患者已經(jīng)在接受“善龍”治療）。A型胃炎在胃鏡下典型表現(xiàn)為胃底體黏膜出現(xiàn)萎縮表現(xiàn)：胃體大彎皺襞減少低平，黏膜發(fā)白，血管網(wǎng)透見，常伴假幽門腺化生，因此貼近觀察胃體黏膜呈現(xiàn)比較均勻細(xì)顆粒樣/砂紙樣不平，與常見的萎縮腸化黏膜表現(xiàn)不同。A型胃炎以胃底及胃體上部為著，多數(shù)分布較均勻，少數(shù)分布不均勻時，會在胃體出現(xiàn)散在分布的紅色黏膜島，如下面這個病例。下面是另一個病例，男性，2012年47歲時胃鏡檢查即提示“胃體息肉樣隆起”，病理為“輕度慢性炎”。在2016年51歲復(fù)查胃鏡時發(fā)現(xiàn)“胃體不規(guī)則扁平隆起約2x1.5cm”，病理提示“胃底腺息肉”，也提示存在A型胃炎可能，但可能并未引起臨床醫(yī)生的重視。2022年，我首次給該患者檢查胃鏡，發(fā)現(xiàn)“胃體扁平隆起”與2016年相比并無明顯增大，考慮為良性病變，近觀隆起表面可見少量樹枝狀毛細(xì)血管，擔(dān)心有血管畸形可能，未取活檢（現(xiàn)在回顧考慮應(yīng)該是正常胃體黏膜呈現(xiàn)的RAC征）；胃體黏膜發(fā)白，考慮存在萎縮可能，活檢病理確認(rèn)存在萎縮，但因為未見胃體腺，可見幽門腺，因此病理懷疑活檢部位為胃竇或移行部——當(dāng)時標(biāo)本送至北醫(yī)病理，可能對A型胃炎的診斷經(jīng)驗不足。該患者在2023年復(fù)查胃鏡碰巧又是我給他做，發(fā)現(xiàn)之前的胃體前壁隆起較1年前縮小，而其他部位又出現(xiàn)小片類似病灶，胃體黏膜呈現(xiàn)明顯發(fā)白萎縮表現(xiàn)——我突然意識到該患者可能是A型胃炎，紅色的扁平隆起實際是殘存的正常胃體黏膜，于是在胃體發(fā)白及紅色扁平隆起處均做了活檢——這次病理證實了我的判斷。該患者在門診復(fù)診時完善了相關(guān)血液檢查：血清壁細(xì)胞抗體陽性，內(nèi)因子抗體陰性，胃泌素1768.1明顯升高。A型胃炎患者除了多發(fā)胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，還容易引起多發(fā)“炎性增生性息肉”。這類息肉在內(nèi)鏡下也有比較鮮明的特點：常多發(fā)，以胃體多見，但胃竇也可出現(xiàn)；息肉大小不一，形態(tài)不規(guī)則，較大息肉可呈樹枝狀，有分葉，充血色紅，表面常有糜爛。文獻(xiàn)報道這類息肉有惡變潛能，屬于癌前狀態(tài)，建議積極內(nèi)鏡下切除。A型胃炎容易合并多發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤及增生性息肉的主要原因是：壁細(xì)胞抗體的存在導(dǎo)致胃壁細(xì)胞減少、胃酸分泌降低，反饋性刺激胃泌素分泌增多所致；胃泌素的重要生理作用之一是刺激胃黏膜細(xì)胞增殖。臨床上A型胃炎缺乏典型癥狀，診斷依賴胃鏡（胃底體黏膜變薄發(fā)白，血管網(wǎng)透見，近觀表面砂紙樣不平；大彎側(cè)皺襞減少低平；黏液池內(nèi)無明顯液體，多為少量白色黏液）+活檢病理（最好在胃體小彎及大彎黏膜發(fā)白處各取活檢一塊；典型病理表現(xiàn)為黏膜萎縮，胃體腺不明顯，常伴假幽門腺化生）+血液相關(guān)自身抗體檢測等。對“巨幼細(xì)胞性貧血”患者或者體檢發(fā)現(xiàn)“血清胃泌素17升高”時應(yīng)建議積極完善胃鏡檢查。針對A型胃炎目前尚缺乏針對性治療，主要還是對癥處理：定期復(fù)查胃鏡及相關(guān)血液指標(biāo)（血常規(guī)、胃壁細(xì)胞抗體、內(nèi)因子抗體、胃泌素、維生素B12）；對于胃多發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤嚴(yán)重者建議腫瘤相關(guān)專家咨詢是否需要給與生長抑素治療；出現(xiàn)維生素B12缺乏者，需要肌肉注射維生素B12進(jìn)行補(bǔ)充。但需要注意的是，A型胃炎患者出現(xiàn)貧血并不完全是由于維生素B12缺乏所致，也可以同時合并缺鐵性貧血（比如本文的第一例患者），除了攝入鐵不足（如素食、由于巨幼細(xì)胞性貧血導(dǎo)致的納差消瘦等），還可能是因為胃酸缺乏影響了鐵吸收、較大息肉出現(xiàn)糜爛而引起的慢性失血所致。提高對A型胃炎的認(rèn)識，加強(qiáng)內(nèi)鏡及相關(guān)血液指標(biāo)隨訪，對改善患者生存質(zhì)量、避免進(jìn)展期惡性病變的發(fā)生非常有意義。2023年10月10日893
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崔利軍主治醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科 這是一篇從上術(shù)消化上看到的文摘，感覺很有實用性，解答了臨床中的一些問題，所以，轉(zhuǎn)載過來，共同學(xué)習(xí)。1、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常見么？答：直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病是排在第三位的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，由于并無腸鏡普查，患病率應(yīng)該超過2/10萬，韓國的一項研究中在近6萬人腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)101例直腸NET，檢出率0.17%。??2、結(jié)腸和直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一樣的么？答：盡管直腸和結(jié)腸統(tǒng)一稱為大腸，但兩個部位發(fā)生的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有很大區(qū)別，結(jié)腸來源的主要是分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC），直腸來源的90%都是神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）。?3、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理診斷？答：目前診斷還是按分化分為分化好的NET和分化差的NEC，NET按Ki67指數(shù)和核分裂像分為G1、G2和G3。?4、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理報告需要關(guān)注哪些內(nèi)容？答：一般是粘膜切除的標(biāo)本，需要有病變分化程度，分級，大小，侵及深度，脈管神經(jīng)侵犯情況，切緣（包括基底切緣和側(cè)切緣）情況，以及免疫組化。?5、直腸神經(jīng)內(nèi)分瘤內(nèi)鏡下是什么樣的？答：多表現(xiàn)為息肉樣隆起或粘膜下隆起，經(jīng)常容易與普通息肉混淆而按息肉切除。6、診斷直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，需要做超聲內(nèi)鏡么？?答：直徑超過1cm的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤需要超聲內(nèi)鏡檢查明確侵犯深度和排除腸周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1cm以內(nèi)的可以不做。7、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤需要做CT/MRI么？答：由于直腸神經(jīng)內(nèi)分瘤仍是低度惡性的腫瘤，即使不足1cm的腫瘤，也有2-3%的可能性發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要是腸周、盆腔淋巴結(jié)和肝臟，因此原則上建議做腹部CT和盆腔MRI或CT，排除轉(zhuǎn)移。8、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤需要做68鎵-PET-CT或奧曲肽掃描么？答：直徑小于1cm，CT或MRI檢查無可疑轉(zhuǎn)移病灶的，可以不做；直徑超過1cm，CT/MRI等影像檢查有可疑結(jié)節(jié)或病灶的需要做。9、腸周發(fā)現(xiàn)幾毫米的淋巴結(jié)有可能是轉(zhuǎn)移么？答：目前研究認(rèn)為，直腸NET出現(xiàn)腸周淋巴結(jié)超過5mm，80%的可能性是轉(zhuǎn)移的，因此出現(xiàn)這種淋巴結(jié)建議做生長抑素受體顯像進(jìn)一步明確。?10、直腸長這么大的腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性大么？答：直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的大小與轉(zhuǎn)移風(fēng)險是密切相關(guān)的，直徑≤10mm/11-19mm/≥20mm，周邊淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率:2.4%/8.2%/11.7%；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率:2%/2.4%/12%。11、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤內(nèi)鏡能切除干凈么？答：90%的直腸NET診斷時不足1cm，分級是G1的，首選是內(nèi)鏡下切除，完整切除率在85%以上。12、內(nèi)鏡切除的方式有區(qū)別么？答：常用的切除方式有ESD，EMR和息肉切除，目前推薦的方式是ESD或EMR，二者完整切除率相當(dāng)，EMR操作時間短，臨床操作方便，尤其是改良后的EMR術(shù)式，完整切除率不差于ESD，傳統(tǒng)的息肉切除術(shù)不作為推薦。13、內(nèi)鏡切除后病理切緣陽性怎么辦？答：補(bǔ)救手術(shù)主要是ESD、改良的EMR以及經(jīng)肛內(nèi)鏡顯微手術(shù)（TEM），三者主要用于無可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的人群；如果有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或病灶超過2cm以上需要考慮根治性手術(shù)。14、切緣陽性如果不補(bǔ)做手術(shù)，是不是復(fù)發(fā)風(fēng)險很高？答：切緣陽性目前在國際上大部分是不進(jìn)行補(bǔ)救手術(shù)的，這類病人整體復(fù)發(fā)率不足3%，與切緣陰性的人群無差異。15、內(nèi)鏡切除后病理有脈管癌栓怎么辦？答：研究認(rèn)為脈管癌栓對直腸NET病人預(yù)后并無影響。16、如果需要補(bǔ)做手術(shù)，該選擇什么方式做？答：補(bǔ)救手術(shù)主要是ESD、改良的EMR以及經(jīng)肛內(nèi)鏡顯微手術(shù)（TEM），三者主要用于無可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的人群；如果有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或病灶超過2cm以上需要考慮根治性手術(shù)。17、手術(shù)后需要做治療么？答：術(shù)后不需要做任何藥物治療以及放療。18、切除后如何隨訪呢？答：術(shù)后每1-2年訪視一次至術(shù)后10年；腹盆CT每年復(fù)查至術(shù)后3年，3年后每1-2年檢查至術(shù)后10年；胸CT不作為推薦；腹盆MRI或B超可備選；奧曲肽掃描或68鎵-PET-CT基線和每2年檢查一次（非必須）；血/尿標(biāo)志物監(jiān)測不作為推薦；高危人群：Ki67指數(shù)>10%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率高，需要增加訪視頻率。19、都必須按時隨訪么？答：因為直腸NET預(yù)后好，部分人群是可以不進(jìn)行系統(tǒng)隨訪的：R0切除，G1，T1，無可疑淋巴結(jié)或N0，不需要訪視監(jiān)測復(fù)發(fā)；切緣無法判斷，術(shù)后12個月復(fù)查腸鏡，無復(fù)發(fā)或殘留，不需要訪視監(jiān)測復(fù)發(fā)；如果盆腔結(jié)節(jié)性質(zhì)不詳或懷疑局部復(fù)發(fā)，術(shù)后12個月復(fù)查超聲腸鏡或盆腔MRI，排除復(fù)發(fā)則不需要再繼續(xù)監(jiān)測；具有高危因素(T2或T2以上，G2或G3，淋巴結(jié)陽性，或直徑>2cm)，需要考慮增加訪視頻率；切緣陽性，沒有進(jìn)行補(bǔ)救手術(shù)，需要每12個月復(fù)查腸鏡。20、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移了有藥用么？答：目前直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可以用的有生長抑素類似物（善龍或蘭瑞肽）、依維莫司、索凡替尼（III期試驗剛結(jié)束）、侖伐替尼（II期試驗結(jié)束）、化療（氟尿嘧啶類、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、奧沙利鉑等）；神經(jīng)內(nèi)分泌癌選擇依托泊苷聯(lián)合順鉑或伊立替康聯(lián)合順鉑。?2023年10月01日912
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