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王智超主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復外科 作者：王智超醫(yī)師；王慧靜博士作者單位：上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復外科門診時間：每周五下午 門診9樓 神經纖維瘤專病門診在門診經常遇到神經纖維瘤病的患者及家屬說，我們的表現不符合I型神經纖維瘤病的診斷標準（請參考王智超醫(yī)生，神經纖維瘤科普1：什么是1型神經纖維瘤??？有哪些癥狀？），是不是可以排除I型神經纖維瘤病的可能？其實不然，神經纖維瘤病是一種表現差異很大，典型表現只能包括大多數患者的臨床癥狀。那么這次我們就來講一講，I型神經纖維瘤的非典型表現有哪些呢？有學者根據有NF1病史的家系中一代、兩代或更多代的NF 1相似或異常的臨床表型得出了NF1基因型-表型的相關性。然而，結果顯示只有少數突變類型關聯到了NF1典型臨床特征。也就是說，NF1還存在許多非典型的表現。在此介紹5種已發(fā)現的非典型NF1。1. 微缺失NF1微缺失是一種大范圍的缺失，其覆蓋了整個NF1基因和多個相鄰基因。已知三種不同的NF1微缺失類型，占NF1總共突變類型的約10％。大多數微缺失是母源性的，比其他類型的突變引起更嚴重的NF1表型。NF1微缺失的患者患有顱面畸形，如大而腫的腦袋、突出的頭皮靜脈、“馬鞍鼻”、厚嘴唇和大舌頭、小牙、畸形牙、牙縫寬、牙齦肥厚。畸形的特征有時類似于Noonan綜合征。 圖1. 患者面部特征NF1微缺失患者身高較高，通常具有較高的腫瘤負荷，并且與其他類型的NF1患者相比，患惡性周圍神經鞘瘤風險增加。NF1微缺失群體中具有學習障礙、精神發(fā)育遲緩等認知缺陷的患者更為常見，并且他們的平均智商略低于NF1其它突變類型的患者。2. 脊髓NF1，脊髓型神經纖維瘤病家族性脊髓NF或遺傳性脊髓神經纖維瘤病（FSNF，MIM 162210）是一種罕見的NF1類型。 所有累及的成年家庭成員都有多個對稱分布的脊神經根神經纖維瘤和咖啡牛奶斑，但沒有其它NF1的表型。目前只報道了有12個兩代或三代家庭成員中具有脊髓NF和已診斷的NF1突變的家系。此NF1突變?yōu)閴A基剪接或錯義突變，但沒有明確的基因型-表型相關性。然而，值得注意的是，NF1患者中常見獨立、無癥狀的脊柱腫瘤，而只有少數患者產生癥狀。圖2. A，患者的軀干消瘦，肌肉彌漫性萎縮，可見大量雀斑、咖啡牛奶斑和皮下結節(jié)。B，頸椎MRI可見C2-C4水平的硬膜內神經纖維瘤伴有脊髓的繼發(fā)性壓迫。C，全脊柱MRI可見大量巨大的椎旁和腰骶叢神經鞘瘤。3. 外顯子17中3bp缺失一些家系的NF1癥狀非常輕微，只有咖啡牛奶、皮褶雀斑和Lisch結節(jié)，而多代中無神經纖維瘤。 此類家系中，研究發(fā)現外顯子17中的3bp AAT缺失。由于NF1癥狀過于輕微，可能有許多人都并不知道自己患病。而且，在具有該表型的所有家族中并不是都具有外顯子17中的3bp缺失。圖3. NF1患者虹膜上的粟粒狀橙黃色圓形Lisch結節(jié)4. Mosaic NF1，嵌合型神經纖維瘤病現認為Mosaic NF1是胚胎發(fā)育過程中體細胞突變引起的疾病。患者盡管可能符合NF1診斷標準，但在皮膚全部區(qū)域都沒有色素病變和神經纖維瘤等癥狀。節(jié)段性神經纖維瘤病是指僅在局部區(qū)域單側發(fā)現神經纖維瘤和/或色素變化的Mosaic NF1。圖1. 患有節(jié)段性NF的患者胸部的一組神經纖維瘤僅根據臨床癥狀，并無法預測生殖細胞中的NF1基因是否突變。另外，已經發(fā)現患有節(jié)段性NF1的患者可將突變傳遞給下一代。因此，Mosaic NF1患者的產前咨詢與診斷需要將遺傳的可能性考慮在內。Mosaic NF的流行率估計為1/36,000-1/40,000，但許多患者很可能并未受到確診。5. Watson綜合癥Watson綜合征（MIM 193520）是一種極為罕見的常染色體顯性遺傳綜合征，伴有咖啡牛奶斑、肺動脈狹窄和學習障礙。只有少數家系被報道患有此病，而其中大多數已發(fā)現NF1基因的突變。神經纖維瘤病是整復外科的常見疾病之一，表現復雜，個體間差異很大，需要進行系統(tǒng)專業(yè)的評估和治療，請大家每周五下午，到上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號神經纖維瘤病專病門診，進行評估、診斷、治療及臨床試驗的登記。參考文獻：1. Maertens O, De Schepper S, Vandesompele J, et al. Molecular dissection of isolated disease features in mosaic neurofibromatosis type 1[J]. The American Journal of Human Genetics, 2007, 81(2): 243-251.2. Neurofibromatosis type 1: molecular and cellular biology[M]. Springer Science & Business Media, 2013.3. Tassabehji M, Strachan T, Sharland M, et al. Tandem duplication within a neurofibromatosis type 1 (NF1) gene exon in a family with features of Watson syndrome and Noonan syndrome[J]. American journal of human genetics, 1993, 53(1): 90.2019年04月05日
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林志淼主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學皮膚病醫(yī)院 皮膚科 1型神經纖維瘤病雖然以皮膚異常，特別是牛奶咖啡斑為最早表現，并且以皮膚多發(fā)神經纖維瘤體作為最普遍出現的腫瘤，然而，實際上1型神經纖維瘤病是一種以神經系統(tǒng)為主要受累器官的多系統(tǒng)（多器官）腫瘤易感性疾病。盡管皮膚損害嚴重影響外觀，但是實際上皮膚損害除了大片叢狀神經纖維瘤發(fā)生惡變情況以外，實際上皮膚損害對于患者的身體機能健康是沒有影響的。嚴重影響患者健康甚至可能導致早期死亡的情況，是皮膚外并發(fā)癥。那么1型神經纖維瘤病都有哪些可能的并發(fā)癥呢？脊柱旁神經纖維瘤：是由于脊髓的背根神經節(jié)上的施旺細胞（一種包繞神經的細胞，就像電線上面的電線皮一樣）出現過度增生形成的良性腫瘤，實際上和皮膚的神經纖維瘤體是一樣的。但是由于這個部位很重要，通常會出現明顯的壓迫癥狀，比如出現軀干或者四肢的感覺異常、麻木，肢體活動的障礙等等。有類似癥狀的患者最好做個脊髓核磁確認一下，若出現這樣的并發(fā)癥，建議神經外科手術切除。盡管有人說不能完全切干凈容易復發(fā)，但是切除一定可以明顯改善癥狀，避免出現癱瘓等嚴重后果。骨骼異常：1型神經纖維瘤病患者非常容易出現骨骼異常，最常見的異常包括骨質減少（或者叫骨質疏松）、脊柱側彎、蝶骨翼發(fā)育不良、先天性脛骨發(fā)育不良、脛骨假關節(jié)等。骨質疏松在1型神經纖維瘤病的患者中十分常見，因此我個人建議患者常規(guī)進行維生素D和鈣質的補充，否則有可能會導致骨質疏松一系列癥狀，比如骨痛、容易發(fā)生骨折，特別是更年期之后。脊柱側彎在1型神經纖維瘤病中比較常見，大約四分之一的1型神經纖維瘤病患者可能合并嚴重程度不等的脊柱側彎。嚴重脊柱側彎通常出生時候就很明顯，輕度的脊柱側彎可能在孩子發(fā)育過程中慢慢顯現出來，因此孩子在青春期之前，如果發(fā)現駝背、走路姿勢異常、高低肩、龍骨不直等情況，應該及早到骨脊柱科會診，避免延誤治療影響發(fā)育。蝶骨翼發(fā)育不良相對少見一些，主要表現為一側眼睛明顯凹陷或者突出。脛骨發(fā)育不良的患者會出現脛骨（即小腿）出現異常彎曲，雙側不對稱，如果拍片可以看出脛骨出現異常彎曲、骨皮質變薄，因此患兒可能會在劇烈活動或者碰撞后出現脛骨骨折，反復脛骨骨折沒有正確處理的話，可能會導致脛骨假關節(jié)的出現，及脛骨骨折后斷端沒有愈合好，骨折愈合處出現假性可以活動的關節(jié)。心血管異常：接近四分之一的1型神經纖維瘤病的患者會伴有心血管異常，包括先天性心臟病、肺動脈狹窄、大腦動脈狹窄、腎動脈狹窄、主動脈弓縮窄。如果患者出現不能解釋的高血壓的情況，或者相應器官異常，也需要進行這些靶器官動脈的影像學檢查。此外，建議1型神經纖維瘤病患者常規(guī)于心血管內科進行會診，檢查心臟是否有心音異常。若有問題，早期發(fā)現并處理可以不出現嚴重并發(fā)癥。認知障礙：1型神經纖維瘤病可以合并認知障礙，也可以出現智力受損，盡管出現比例不高，但是可以嚴重影響患者智力。最常見的表現是學習困難、注意力不能集中、多動癥。出現這種情況建議小兒神經內科及精神科配合進行治療最好。不過，我也認識許多神經纖維瘤病患者，他們的智力完全正常，在某些工作崗位憑借自己能力和毅力，做出比健康人更大更出色的成績來。視神經膠質瘤及腦干膠質瘤：大約有15-20%的患者會出現視神經膠質瘤或者腦干膠質瘤，其中視神經膠質瘤更為常見。多數的視神經膠質瘤在7歲以內出現，雖然有不少患者因為瘤體較小不會有任何癥狀，但是約一半的視神經膠質瘤可以導致患者視力減退，還有一些人可以出現性早熟的表現。因此，定期檢查孩子的視力和視野是很有必要的（建議13歲以下1型神經纖維瘤病患兒每年檢查一次），若有明顯異常，可以做個視神經的核磁檢查，確認是否有視神經膠質瘤。若確定有視神經膠質瘤，應該在第一年至少進行4次眼科檢查和核磁復查，如果沒有快速增大或者癥狀加重，以后每年一次進行相關檢查。視神經膠質瘤并不推薦手術，這是由于手術可能會導致嚴重視神經損傷，嚴重者可以致盲。因此，如果癥狀嚴重并且瘤體快速增大，可能需要到腫瘤化療科選擇進行藥物化療，建議一定避免放射線治療，因為放射線可以增加1型神經纖維瘤病的各種腫瘤發(fā)生概率。惡性神經鞘瘤：這是1型神經纖維瘤病里面最常見的一種惡性腫瘤，可以發(fā)生在叢狀神經纖維瘤基礎上，或者在新的地方出現。本病在1型神經纖維瘤病患者中的終身發(fā)病率是8-13%左右，可能的危險因素（就是可以增加惡性神經鞘瘤出現的危險因素）包括過多進行放射線治療或者檢查（這就是我推薦我們患者盡可能檢查要做核磁，不要做CT的原因，CT的放射線量會比較大），大片段的NF1基因缺失突變，以及有大片的叢狀神經纖維瘤?；颊咄ǔＴ缙诘陌Y狀是疼痛，難以控制的神經性疼痛，確診可以通過針吸穿刺或者PET影像學檢查。手術是這類疾病治療的最佳選擇，當然術后必須得進行輔助化療。手術與否及方案選擇需要聽從神經外科醫(yī)生的指導。各種惡性腫瘤：1型神經纖維瘤病患者出現胃腸道間質瘤、乳腺癌（高于正常人5倍）、白血病或者淋巴瘤（高于正常人7倍）、嗜鉻細胞瘤（0.1-5.7%）及平滑肌肉瘤（高于正常人20倍）的概率明顯增高，若有相應懷疑癥狀（比如難以控制高血壓需要懷疑嗜鉻細胞瘤）應該到相應科室進行會診，鑒于中國門診就診速度極快的特點，我建議您可以把這段話抄下來給相應科室大夫，并且告訴他您有1型神經纖維瘤病，讓相應科室醫(yī)生結合您的癥狀進行相應考慮，仔細排查。當然，再次強調，這些并發(fā)癥并非一定會出現于每一個神經纖維瘤病患者，建議我們的病友或者家屬也不需要過度焦慮，或者發(fā)生很大恐慌。如果有相應癥狀，可以咨詢我，或者到相應我推薦的這些科室進行檢查，避免出現治療延誤即可。2017年02月25日57004
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陳國玲主任醫(yī)師 山東大學第二醫(yī)院 眼科 Sturge-Weber綜合征又名腦三叉神經血管瘤病。臨床表現：1.顏面皮膚毛細血管瘤：多位于真皮及皮下組織內，大小不等，位于三叉神經第1或第2支分布的區(qū)域，常為單側性，以面部中線為分界。2.中樞神經系統(tǒng)的血管瘤：在顏面部血管瘤的同側，常伴有腦膜葡萄狀血管瘤，常累及大腦枕葉及顳葉。腦的損害常表現為癲癇大發(fā)作（占80%病例）、皮質性癲癇發(fā)作或對側輕度偏癱，甚至半身不遂和同側偏盲。3.眼部表現：眼部受血管瘤侵犯的情況常見，如視網膜、結膜、淺層鞏膜、睫狀體及眼瞼等均可受累，虹膜有異色及增生改變。1）脈絡膜血管瘤：約50%患者有此征，如受累范圍廣，則眼底呈彌漫紅色，稱為“蕃茄醬”眼底。2）青光眼：30%的病例伴有青光眼。多數青光眼在嬰兒期已發(fā)生，但到兒童及青少年期才發(fā)展。當血管瘤累及眼瞼或結膜，尤其是上瞼時，通常同側眼有青光眼。顏面血管瘤單側，時青光眼多為同側眼發(fā)生。血管瘤為雙側者，青光眼可為單側或雙側眼。顏面血管瘤伴有脈絡膜血管瘤者，大都并發(fā)青光眼。但不伴有Sturge-Weber綜合征的脈絡膜血管瘤患者，則很少發(fā)生青光眼。 合并青光眼的治療：這類青光眼對藥物或手術治療的效果往往都比較差。濾過性手術及藥物治療均不能控制眼壓時，可試行睫狀體冷凝術。2012年02月10日3388
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