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王智超主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復(fù)外科 聚焦神經(jīng)纖維瘤病北極，為近萬(wàn)名患者及家庭帶來(lái)新的希望。我們是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第9人民醫(yī)院整婦外科神經(jīng)纖維瘤病團(tuán)隊(duì)王醫(yī)生，我患了一型神經(jīng)纖維瘤病，是一種良性腫瘤，是不是不會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒粤?？一型神?jīng)纖維瘤病的臨床表現(xiàn)確實(shí)多為良性腫瘤，但有研究表明，約有8%~13%的患者會(huì)發(fā)生惡變，導(dǎo)致惡性周圍神經(jīng)鞘瘤及MPNST，這是一種惡性神經(jīng)腫瘤，大約50%的患者病例與N f1有關(guān)，也是成年N f1患者的主要死因。有沒有什么臨床表現(xiàn)可以提示N f1也像MPNFT惡變呢？N f1患者惡變的高危因素有以下幾點(diǎn)，第一，最常見的表現(xiàn)是體積的急速增大，當(dāng)N f1為兩性時(shí)，往往經(jīng)過一兩年才會(huì)。 發(fā)展到一定的體積，但如果短期內(nèi)N f1腫瘤明顯增大，那就需要盡快到醫(yī)院進(jìn)行檢查。第二，出現(xiàn)嚴(yán)重的疼痛現(xiàn)象。若一處或多處腫瘤發(fā)生突發(fā)疼痛，情況就要緊急，是否為惡性病變，同時(shí)伴有體積增大的患者更需要及時(shí)盡快救治。第三，診斷為叢狀神經(jīng)纖維瘤的患者，尤其伴有與大的周圍神經(jīng)鞘相關(guān)的結(jié)節(jié)叢狀神經(jīng)纖維瘤，以及涉及壁層、腰層、底層的廣泛腫瘤，需要警惕惡變的可能。而且對(duì)于越靠近中央部位或者向周圍擴(kuò)展侵犯較多的神經(jīng)纖維瘤，同樣需要多加2024年07月31日
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吳娜主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌科 2018年，國(guó)家衛(wèi)健委等5部門聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見病目錄》，當(dāng)時(shí)收錄121種罕見病。2023年，國(guó)家衛(wèi)健委等6部門共同發(fā)布《第二批罕見病目錄》，新增86種罕見病，其中就包括神經(jīng)纖維瘤?。ň幪?hào)54）。目前的兩批罕見病目錄，一共收錄了207種罕見病。神經(jīng)纖維瘤?。∟eurofibromatosis，簡(jiǎn)稱“NF”），是一大類常染色體顯性遺傳性疾病，臨床上有三種類型，包括I型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）、II型神經(jīng)纖維瘤病（NF2）和神經(jīng)鞘膜瘤?。⊿N）。其中，NF1最為常見，累及全身多個(gè)系統(tǒng)。在2023年公布的《第二批罕見病目錄》中，神經(jīng)纖維瘤病被成功收錄。其實(shí)之前，很多“泡泡家園”的患者，一直期待神經(jīng)纖維瘤病能進(jìn)入罕見病目錄；此前他們也猜測(cè)，如果能進(jìn)入目錄，發(fā)病率最高的NF1可能性最大?！?型和神經(jīng)鞘膜瘤病太小眾了。后來(lái)發(fā)現(xiàn)是整個(gè)神經(jīng)纖維瘤病，沒有分亞型，這個(gè)病種都進(jìn)了目錄。當(dāng)時(shí)，患者組織和家屬群里都互相轉(zhuǎn)告這個(gè)好消息。目前國(guó)內(nèi)也已經(jīng)有了治療的藥物，該病進(jìn)入目錄后，或許能一定程度上提高藥物的可及性。Ｉ型神經(jīng)纖維瘤病(神經(jīng)纖維瘤病NF-1)是由神經(jīng)纖維瘤病基因突變引發(fā)的遺傳性疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，以皮膚特征性咖啡牛奶斑(牛奶咖啡斑)和神經(jīng)纖維瘤為主要特征。可伴多系統(tǒng)損害且有惡變風(fēng)險(xiǎn)。除典型皮損和神經(jīng)纖維瘤表現(xiàn)之外，可并發(fā)多種良、惡性腫瘤及骨骼、心血管、眼科、神經(jīng)系統(tǒng)病變等。近年來(lái)不乏神經(jīng)纖維瘤病合并性早熟、大腦萎縮、陰蒂肥大及腸道疾病等個(gè)案報(bào)道。進(jìn)一步突顯了神經(jīng)纖維瘤病疾病的復(fù)雜性和臨床多學(xué)科診療的挑戰(zhàn)性?為促進(jìn)神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科同質(zhì)化的診療水平，繼我國(guó)神經(jīng)纖維瘤病多中心治療協(xié)作組撰寫的２０２１版Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病臨床診療專家共識(shí)(以下簡(jiǎn)稱２０２１版共識(shí))后[，我國(guó)罕見病聯(lián)盟神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診療協(xié)作組又撰寫發(fā)布了?Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診治指南(２０２３版)?(以下簡(jiǎn)稱２０２３版指南)。相比２０２１版共識(shí)其對(duì)于基因篩查的推薦、疾病多學(xué)科診療和全周期性監(jiān)測(cè)的論述更為系統(tǒng)臨床適用性更強(qiáng)。對(duì)于促進(jìn)多學(xué)科同質(zhì)化診療水平意義重大。1、神經(jīng)纖維瘤病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1)神經(jīng)纖維瘤病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)美國(guó)衛(wèi)生研究院于１９８７年發(fā)表的共識(shí):如患者情況符合以下２種或以上臨床特征，則可診斷為神經(jīng)纖維瘤病：①６個(gè)或以上牛奶咖啡斑，在青春期前直徑＞５ｍｍ或在青春期后直徑＞１５ｍｍ；②２個(gè)或以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或１個(gè)ｐＮＦ；③腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；④視路膠質(zhì)瘤=；⑤２個(gè)或以上Ｌｉｓｃｈ結(jié)節(jié)（虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤）；⑥特征性骨病變，如蝶骨發(fā)育不良或長(zhǎng)骨皮質(zhì)增厚伴或不伴假關(guān)節(jié)；⑦有一級(jí)親屬（父母、同胞或子女）根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)診斷為神經(jīng)纖維瘤病。2)２０２１年國(guó)際神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)組對(duì)１９８７年制定的神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了修正建議，在保留１９８７版１～４條基礎(chǔ)上，修改第５條為“裂隙燈檢查到２個(gè)或以上Ｌｉｓｃｈ結(jié)節(jié)，或光學(xué)相干層析成像／近紅外影像檢查到２個(gè)或以上的脈絡(luò)膜異?！?，第６條為“特征性骨病變，如蝶骨發(fā)育不良、脛骨前外側(cè)彎曲，或長(zhǎng)骨假關(guān)節(jié)生成”，并新增第７條“在正常組織（如白細(xì)胞）中具有等位基因變體分?jǐn)?shù)達(dá)５０％的致病雜合子神經(jīng)纖維瘤病變異體”。對(duì)于無(wú)父母患病史者，滿足上述７條中的２條或以上臨床特征可診斷為神經(jīng)纖維瘤??；有父母患病史者，滿足１條或以上臨床特征可診斷為神經(jīng)纖維瘤病。2、基因檢測(cè)推薦更為明確1)２０２３版指南在基因篩查上做出明確推薦?建議對(duì)７歲以下兒童以及癥狀不典型的患者行基因檢測(cè)進(jìn)一步明確診斷?；驒z測(cè)不僅能進(jìn)一步明確診斷，也能為疾病日后長(zhǎng)期管理提供指導(dǎo)。2)應(yīng)對(duì)臨床診斷不明確、又需做出進(jìn)一步診療或遺傳咨詢的疑似神經(jīng)纖維瘤病患者進(jìn)行合適類型的基因檢測(cè)以明確分子診斷、輔助制訂疾病管理方案。首選方案為全外顯子組測(cè)序ＷＥＳ，根據(jù)神經(jīng)纖維瘤病的不同類型選擇不同的送檢樣本。若檢測(cè)結(jié)果仍為陰性，可考慮采用全基因組測(cè)序ＷＧＳ，并且每?jī)赡陮?duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行重分析，以納入與新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)基因或新突變等。3、相關(guān)皮膚臨床表現(xiàn)、診斷、治療1)咖啡牛奶斑一般出生時(shí)即有，偶出生后數(shù)月至１年內(nèi)發(fā)生，常為多發(fā)，散在分布于除掌跖外的任何部位皮膚，常隨年齡增長(zhǎng)而增大、增多.目前尚無(wú)針對(duì)神經(jīng)纖維瘤病患者的牛奶咖啡斑系統(tǒng)治療研究。神經(jīng)纖維瘤病患者的牛奶咖啡斑一般不必處理，對(duì)嚴(yán)重影響美觀的皮損，可嘗試激光治療般。不必處理，2)多發(fā)貧血痣或者多發(fā)性幼年性黃色肉芽腫合并牛奶咖啡斑或神經(jīng)纖維瘤，要警惕神經(jīng)纖維瘤病可能。3）ｃＮＦ為良性腫瘤，治療需結(jié)合患者意愿，對(duì)較大或?qū)|體功能造成影響的瘤體采取手術(shù)為主的治療。同時(shí)，可采?。茫希布す庀凇㈦姼稍镄g(shù)、激光光凝術(shù)及射頻消融術(shù)，用于治療瘤體數(shù)量較多、嚴(yán)重影響外觀的ｃＮＦ患者。4、神經(jīng)纖維瘤的治療1）對(duì)于有明顯癥狀、惡變風(fēng)險(xiǎn)高、生長(zhǎng)迅速及體積過大（直徑＞６ｃｍ）的神經(jīng)纖維瘤應(yīng)完善評(píng)估后，限期進(jìn)行手術(shù)治療。對(duì)于ｐＮＦ的患者應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期、規(guī)律隨訪，并依據(jù)年齡、腫瘤部位、手術(shù)范圍等對(duì)患者進(jìn)行分級(jí)管理、腫瘤監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)手術(shù)的開展及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。2）初診患者應(yīng)進(jìn)行全身系統(tǒng)性的影像學(xué)檢查以評(píng)估瘤體負(fù)荷，針對(duì)無(wú)惡變征象的瘤體進(jìn)行每年規(guī)律隨訪。根據(jù)患者瘤體情況及個(gè)人意愿選擇手術(shù)治療及選擇性絲裂原活化蛋白激酶抑制劑靶向治療。3）對(duì)于生長(zhǎng)加速、疼痛、質(zhì)地變硬等表現(xiàn)的神經(jīng)纖維瘤應(yīng)高度警惕惡性外周神經(jīng)鞘瘤可能，可通過ＰＥＴ或活檢以進(jìn)行鑒別。同時(shí)應(yīng)進(jìn)行全身評(píng)估，對(duì)于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象的患者盡可能行早期手術(shù)治療，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者可選擇放療、化療及靶向治療。4）對(duì)于生長(zhǎng)加速、疼痛、質(zhì)地變硬等表現(xiàn)的神經(jīng)纖維瘤應(yīng)高度警惕惡性外周神經(jīng)鞘瘤可能，可通過ＰＥＴ或活檢以進(jìn)行鑒別。同時(shí)應(yīng)進(jìn)行全身評(píng)估，對(duì)于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象的患者盡可能行早期手術(shù)治療，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者可選擇放療、化療及靶向治療。5、神經(jīng)纖維瘤病易并發(fā)的其他良惡性腫瘤種類、監(jiān)測(cè)和基本處理原則1）神經(jīng)纖維瘤病患者較正常人群更易并發(fā)多種良、惡性腫瘤，常見的有ｃＮＦ、ｐＮＦ、ＯＰＧ、嗜鉻細(xì)胞瘤、ＭＰＮＳＴ、ＪＭＭＬ、ＲＭＳ、乳腺癌和結(jié)直腸癌等。應(yīng)重視對(duì)上述腫瘤的早期識(shí)別和監(jiān)測(cè)。不同惡性腫瘤的治療原則和方案不盡相同。2）初診及隨訪患者應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查。對(duì)兒童患者應(yīng)監(jiān)測(cè)視力變化直至８歲，出現(xiàn)可疑癥狀時(shí)應(yīng)行頭顱ＭＲＩ檢查，一旦診斷為ＯＰＧ則需每年進(jìn)行頭顱ＭＲＩ檢查隨訪。ＯＰＧ一線治療方案為化療。如伴有嚴(yán)重突眼影響外觀、眶內(nèi)段視神經(jīng)腫瘤體積巨大，導(dǎo)致無(wú)光感，或繼發(fā)暴露性角膜潰瘍可考慮手術(shù)切除腫瘤。3）神經(jīng)纖維瘤病患者應(yīng)每年常規(guī)行脊柱ＭＲＩ檢查，神經(jīng)纖維瘤病患者合并椎管內(nèi)腫瘤，其治療原則同非神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)的椎管內(nèi)腫瘤。如無(wú)相關(guān)癥狀且病情進(jìn)展緩慢，可選擇保守觀察，嚴(yán)密隨訪。6、神經(jīng)纖維瘤病患者如何進(jìn)行全周期健康監(jiān)測(cè)：由于神經(jīng)纖維瘤病患者起病年齡不一，臨床表現(xiàn)多樣且受累系統(tǒng)較多，因此神經(jīng)纖維瘤病患者在各個(gè)階段都應(yīng)接受定期健康觀察監(jiān)測(cè)，以評(píng)估疾病進(jìn)展，及早干預(yù)。神經(jīng)纖維瘤病患者在診斷初期根據(jù)患者病情診斷需要可選擇合適類型的基因檢測(cè)，必要時(shí)隨訪期間間隔２～３年進(jìn)行數(shù)據(jù)重分析。神經(jīng)纖維瘤病患者若有生育意愿，應(yīng)至少在生育前進(jìn)行一次產(chǎn)前遺傳學(xué)咨詢。青春期前兒童應(yīng)每年進(jìn)行１次頭圍測(cè)量評(píng)估，從５歲起每年進(jìn)行１次性早熟監(jiān)測(cè)至青春期性發(fā)育開始。所有兒童或青少年期起病神經(jīng)纖維瘤病患者，均應(yīng)在兒童期和青春期期間接受１次發(fā)育和心理評(píng)估。對(duì)于所有年齡起病的神經(jīng)纖維瘤病患者，建議全周期健康監(jiān)測(cè)應(yīng)包括以下項(xiàng)目:皮膚檢查：每年進(jìn)行１次皮膚科查體，評(píng)估牛奶咖啡斑、ｃＮＦ及有無(wú)ｐＮＦ。根據(jù)患者癥狀決策后續(xù)影像學(xué)檢查或組織病理學(xué)檢查。眼科檢查：確診及疑診神經(jīng)纖維瘤病的８歲及以下兒童應(yīng)該至少每年做１次眼科檢查，８～１８歲患者可隔年１次。眼科年度隨診的主要項(xiàng)目包括：視力、視野、瞳孔反射、裂隙燈重點(diǎn)檢查虹膜及眼底改變、色覺、眼球運(yùn)動(dòng)。青春期后人群當(dāng)出現(xiàn)可疑癥狀如視力下降應(yīng)及時(shí)眼科就診。骨科檢查：神經(jīng)纖維瘤病患者應(yīng)每年進(jìn)行全身骨骼系統(tǒng)體格檢查和常規(guī)脊柱ＭＲＩ檢查。神經(jīng)系統(tǒng)：所有神經(jīng)纖維瘤病患者每年均應(yīng)接受１次常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，根據(jù)患者癥狀或新發(fā)陽(yáng)性體征決策后續(xù)影像學(xué)或電生理檢查方案。心血管系統(tǒng)：所有神經(jīng)纖維瘤病患者在診斷時(shí)均應(yīng)進(jìn)行至少１次心臟體格檢查，如聞及心臟雜音，應(yīng)行超聲心動(dòng)圖篩查；此外，患者每年均應(yīng)接受四肢血壓、脈搏檢查。乳腺篩查：從３０歲開始每年進(jìn)行１次乳腺鉬靶檢查，并建議在３０～５０歲期間行乳腺磁共振掃描。7、病情監(jiān)測(cè)機(jī)制的建立根據(jù)不同腫瘤的流行病學(xué)特征、好發(fā)年齡階段等建立病情監(jiān)測(cè)機(jī)制極為重要?如ＭＰＮＳＴ好發(fā)于５０歲以下的成年患者。幼年型粒單細(xì)胞白血病好發(fā)于１４歲以下兒童等。要重視對(duì)其早期識(shí)別和監(jiān)測(cè)。其次神經(jīng)纖維瘤病患者易出現(xiàn)眼科及心血管疾病，患兒可出現(xiàn)認(rèn)知障礙等。及眾多臨床科室?建立多學(xué)科診療模式和病情監(jiān)測(cè)機(jī)制勢(shì)在必行。２０２３版指南的亮點(diǎn)在于不僅在疾病的評(píng)估和治療上更為系統(tǒng)?更在于其建立的多學(xué)科全周期病情監(jiān)測(cè)機(jī)制能有效指導(dǎo)醫(yī)患進(jìn)行病程管理和監(jiān)測(cè)。8總結(jié)及展望神經(jīng)纖維瘤病可累及全身不同系統(tǒng)?臨床表現(xiàn)復(fù)雜?診療一直是臨床的難點(diǎn).因此建立國(guó)內(nèi)多學(xué)科權(quán)威性指南對(duì)于提高疾病認(rèn)識(shí)及提供同質(zhì)化的臨床診療水平至關(guān)重要.相較２０２１版共識(shí),２０２３版指南對(duì)于基因檢測(cè)、手術(shù)適應(yīng)證及注意事項(xiàng)、多學(xué)科全周期病情監(jiān)測(cè)的建議更為明確和系統(tǒng).臨床指導(dǎo)性更強(qiáng)?二者在診斷、多系統(tǒng)并發(fā)癥評(píng)估及遺傳咨詢方面等意見一致?總體而言,神經(jīng)纖維瘤病作為遺傳性疑難病種,國(guó)內(nèi)各科室臨床醫(yī)師應(yīng)參考指南意見強(qiáng)化對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和診療水平.另1：司美替尼是中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無(wú)法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）的I型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）兒童患者的藥物療法，可阻斷參與促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的特定酶（MEK1和MEK2）16。在NF1中，這些酶過度活躍，導(dǎo)致叢狀神經(jīng)纖維瘤以不受控制的方式生長(zhǎng)。通過阻斷特定酶，司美替尼可減緩病情16。司美替尼已在美國(guó)、歐盟、日本、中國(guó)獲得批準(zhǔn)，并在全世界多個(gè)國(guó)家和地區(qū)被認(rèn)定為“孤兒藥”。另2：雷耶氏綜合征，1963年澳大利亞小兒病理學(xué)家雷耶博士發(fā)現(xiàn)有21例4個(gè)月至16歲的病兒因服用阿斯匹林而突然發(fā)生急性精神、神經(jīng)癥狀，而且都在短時(shí)間內(nèi)相繼死亡。尸體解剖證實(shí)，服藥者腦水腫及肝、腎等臟器的脂肪沉積現(xiàn)象，后來(lái)人們便稱此病為雷耶氏綜合癥。Legius綜合征的特征是多發(fā)牛奶咖啡斑，沒有神經(jīng)纖維瘤或其他1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)的腫瘤表現(xiàn)，其他臨床表現(xiàn)通常包括間擦性雀斑、脂肪瘤、大頭畸形和學(xué)習(xí)障礙/注意力缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)/發(fā)育遲緩，罕見特征有癲癇發(fā)作、聽力損失、多指畸形、脊柱側(cè)彎及肺動(dòng)脈瓣狹窄等。Legius綜合征為常染色體顯性遺傳模式，許多受累個(gè)體都有相應(yīng)的家族史，若在家庭成員中發(fā)現(xiàn)存在SPRED1致病性變異，建議妊娠前進(jìn)行基因檢測(cè)或產(chǎn)前診斷。參考文獻(xiàn)：1、Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病臨床診療專家共識(shí)(2021版)[J].中國(guó)修復(fù)重建外科雜志,2021,35(11):1384-1395.2、《Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診治指南(2023版)》解讀[J].疑難病雜志,2023，22(11):1121-1125.3、中國(guó)罕見病聯(lián)盟Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診療協(xié)作組.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診治指南(2023版)[J].罕見病研究.2024年06月01日528
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王智超主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復(fù)外科 聚焦神經(jīng)纖維瘤病累極，為近萬(wàn)名患者及家庭帶來(lái)新的希望。我們是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第9人民醫(yī)院整婦外科神經(jīng)纖維瘤病團(tuán)隊(duì)王醫(yī)生。N1患者都需要做的核磁共振究竟是什么呢？磁共振成像是一種無(wú)創(chuàng)性的影像學(xué)檢查設(shè)備，其成像過程僅使用磁場(chǎng)、無(wú)線射頻、脈沖以及計(jì)算機(jī)來(lái)形成醫(yī)學(xué)圖像，不使用電離輻射。磁共振成像人體軟組織比較清晰，特別適用于兒童腦、胸腹、骨盆和四肢等部位的疾病診斷和治療監(jiān)控。MRI會(huì)不會(huì)有輻射呢？由于磁共振是強(qiáng)磁場(chǎng)下利用自身的氫原子和成像，沒有放射性，所以通常情況下對(duì)人體無(wú)害，是非常安全的。我家孩子還不到3歲，不配合檢。 那怎么辦？孩子年齡太小，可在開具核磁共振檢查單的醫(yī)生處開好鎮(zhèn)靜劑，常用的藥物有水和濾泉和苯巴吡妥鈉。檢查前30分鐘可用少量的水、嬰兒配方奶粉或果汁送服，根據(jù)年齡適當(dāng)進(jìn)食水4小時(shí)尤其需要使用造影劑的增強(qiáng)核磁共振止鎮(zhèn)靜后入睡，嘔吐物不能及時(shí)吐出導(dǎo)致窒息。同時(shí)建議檢查前4~6小時(shí)不要睡覺，防止小朋友睡眠充足之后鎮(zhèn)定劑效果不佳。檢查完成后需要注意些什么呢？對(duì)于未使用鎮(zhèn)靜劑的小朋友，無(wú)需特別恢復(fù)處理，檢查結(jié)束后即恢復(fù)日常活動(dòng)和正常飲食。使用鎮(zhèn)靜劑的小朋友檢查結(jié)束后在醫(yī)院留院觀2024年02月19日127
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王智超主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復(fù)外科 聚焦神經(jīng)纖維瘤病累極，為近萬(wàn)名患者及家庭帶來(lái)新的希望。我們是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第9人民醫(yī)院整婦外科神經(jīng)纖維瘤病團(tuán)隊(duì)王醫(yī)生。N f1患者必須要做基因檢測(cè)嗎？N f1患者通常需要結(jié)合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和基因檢測(cè)進(jìn)行診斷。在一型神經(jīng)纖維瘤病的家族性病例中，臨床特征常常在兒童早期即出現(xiàn)，因此這類具有癥狀和體征的兒童進(jìn)行基因檢測(cè)是不必要的。在沒有家族史的情況下，患者早期的臨床特征可能并不典型，或者與其他疾病特征有重疊癥狀的情況下，基因檢測(cè)有助于明確診斷?；驒z測(cè)的準(zhǔn)確性高嗎？目前的基因檢測(cè)技術(shù)可在約95%的個(gè)體中識(shí)別出N1基因，致病性基因突變。由于NF。 1基因很龐大，也有少數(shù)符合1型神經(jīng)纖維瘤病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者沒有檢測(cè)出n f fe的基因突變，這類患者的問題可能出在MRA轉(zhuǎn)錄水平或蛋白質(zhì)修飾水平等。n fe患者應(yīng)該如何選擇基因檢測(cè)類型呢？目前主流的測(cè)序方案為n f fe的基因芯片檢測(cè)和全外弦子組檢測(cè)。如果條件允許，優(yōu)先推薦患者和父母做全外弦子組檢測(cè)。若臨床高度懷疑全外顯子組檢測(cè)為陰性，可進(jìn)一步行全基因組檢測(cè)，若全基因組檢測(cè)仍為陰性，臨床仍高度懷疑1型神經(jīng)纖維瘤病，可通過分析包含N1基因拷貝2024年02月01日141
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方俊杰副主任醫(yī)師 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 目前主流的測(cè)序方案為候選基因（NF1）的基因芯片檢測(cè)和全外顯子組測(cè)序（WES），如果條件允許，優(yōu)先推薦先證者和／或父母行三人全外顯子組測(cè)序（Trio-WES）。隨著全基因組測(cè)序（WGS）技術(shù)的成熟及費(fèi)用的降低，條件允許可行WGS。如為陰性，臨床仍懷疑NF1，可通過分析包含NF1基因的拷貝數(shù)變異或RNA測(cè)序來(lái)進(jìn)一步明確分子診斷。全身性NF1患者可通過血液或唾液完成基因檢測(cè)，若結(jié)果陰性，或能夠獲得病變部位組織情況下可優(yōu)先對(duì)病變部位進(jìn)行檢測(cè)。節(jié)段型（或嵌合型）NF1患者需要對(duì)病變部位的神經(jīng)嵴衍生細(xì)胞進(jìn)行全面分析，例如，來(lái)源于皮膚型神經(jīng)纖維瘤的黑色素細(xì)胞或者手術(shù)切除的神經(jīng)瘤等。福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科方俊杰副主任醫(yī)師開展各種周圍神經(jīng)疾病的綜合治療，歡迎相關(guān)患者前來(lái)就診！2023年12月06日361
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戴大偉副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 神經(jīng)外科 什么是1型神經(jīng)纖維瘤？1型神經(jīng)纖維瘤，原名vonRecklinghausen（NF1），是一種常染色體顯性遺傳疾病，有大約50%患者為遺傳，50%患者是基因突變導(dǎo)致的，推算發(fā)病率約為5/100萬(wàn)；NF1可累及多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，隨著時(shí)間的推移逐漸顯現(xiàn)，臨床表現(xiàn)出現(xiàn)的典型順序是：咖啡牛奶斑、腋窩和/或腹股溝雀斑、Lisch結(jié)節(jié)（虹膜黑色素錯(cuò)構(gòu)瘤）、骨發(fā)育不良、神經(jīng)纖維瘤、視路膠質(zhì)瘤（OPG）、認(rèn)知缺陷和學(xué)習(xí)障礙等。2.如何確定是否患1型神經(jīng)纖維瘤？基于NF1的特異性臨床表現(xiàn)，1997年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）制定了NF1的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2021年國(guó)際神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)組提出修正建議，主要加入了基因?qū)W診斷。1.6個(gè)或以上咖啡牛奶斑，在青春期前直徑大于5mm或在青春期后直徑大于15mm；2.2個(gè)或以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤；3.腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；4.視路膠質(zhì)瘤；5.2個(gè)或以上Lisch結(jié)節(jié)或2個(gè)或以上脈絡(luò)膜異常；6.特征性骨病變，如蝶骨翼發(fā)育不良，脛骨前外側(cè)彎曲（脛骨發(fā)育不良）或長(zhǎng)骨假關(guān)節(jié)；7.NF1基因雜合變異；無(wú)父母患病史者，需滿足以上7條中至少2條臨床特征，可診斷為NF1；有父母患病史者，需滿足以上7條中至少1條臨床特征，即可診斷為NF1。3.得了1型神經(jīng)纖維瘤怎么辦？如何得到正確有效的治療？神經(jīng)外科戴大偉醫(yī)生強(qiáng)調(diào)，得了NF1也不用悲觀失望，它不是一種惡性腫瘤，它畢竟還是一種良性腫瘤。我們要樂觀對(duì)待，正確治療。目前顯微手術(shù)切除治療仍然是NF1最主要的治療方法，很多患者都可以通過手術(shù)切除引發(fā)主要癥狀的病變，緩解或治愈患者臨床癥狀，改善生活質(zhì)量。手術(shù)通暢在顯微鏡或神經(jīng)內(nèi)鏡下進(jìn)行，有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)外科醫(yī)生都可以勝任。手術(shù)治療NF1的適應(yīng)癥包括：1.瘤體體積較大，對(duì)周圍組織造成明顯壓迫和/或使其產(chǎn)生功能障礙；2.瘤體體積較小，可完整切除；3.產(chǎn)生骨損害，如原發(fā)性骨發(fā)育缺陷及軟組織侵犯造成的骨骼畸形；4.侵犯其他系統(tǒng)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓、內(nèi)臟等；5.近期瘤體明顯增大，懷疑有惡變的可能，或組織學(xué)檢查證明瘤體存在惡變；6.瘤體破裂伴有急性大量失血者；7.不滿足上述條件，但疾病造成的外觀改變和長(zhǎng)期疼痛嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量時(shí)，可進(jìn)行針對(duì)性局部切除；但手術(shù)治療也有一定的局限性，由于瘤體的高度血管化和廣泛浸潤(rùn)性，有時(shí)候手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)較高，難度較大，部分病例可以實(shí)現(xiàn)腫瘤完全切除，而接受部分或次全切除的患者中有一定的復(fù)發(fā)率。另外，科學(xué)技術(shù)的發(fā)展確實(shí)給人類帶來(lái)巨大的希望。目前NF1也有藥物可以治療，臨床上唯一獲批適應(yīng)癥的藥物是司美替尼，適應(yīng)癥為3歲及3歲以上伴有癥狀、無(wú)法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）的I型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）兒童患者。司美替尼在68%的患者中達(dá)到了顯著緩解，腫瘤體積縮小≥20%，3年P(guān)FS（無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，Progression-Free-Survival縮寫）率為84%，相比自然史患者獲益明確，可作為NF1治療的新選擇。2023年10月25日1338
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方俊杰副主任醫(yī)師 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 基因檢測(cè)可用于明確1型神經(jīng)纖維瘤病診斷。對(duì)于兒童患者，目前的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兒童的敏感性較低，而體征會(huì)隨年齡增加而逐漸出現(xiàn)。因此，對(duì)于小于７歲的兒童和只有咖啡牛奶斑、皮褶雀斑卻無(wú)其他臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者，可進(jìn)行基因檢測(cè)來(lái)確認(rèn)1型神經(jīng)纖維瘤病的診斷。明確基因變異可以為日后的疾病管理提供指導(dǎo)作用。例如NF1全基因缺失導(dǎo)致更高的腫瘤負(fù)荷和更高的生長(zhǎng)率，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)這些患者以評(píng)估腫瘤生長(zhǎng)和惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。全身性1型神經(jīng)纖維瘤病患者可通過血液或唾液完成基因檢測(cè)，若結(jié)果陰性，或能夠獲得病變部位組織情況下可優(yōu)先對(duì)病變部位進(jìn)行檢測(cè)。節(jié)段型（或嵌合型）1型神經(jīng)纖維瘤病患者需要對(duì)病變部位的神經(jīng)嵴衍生細(xì)胞進(jìn)行全面分析，例如，來(lái)源于牛奶咖啡斑的黑色素細(xì)胞或者手術(shù)切除的神經(jīng)瘤等。福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科方俊杰副主任醫(yī)師開展各種周圍神經(jīng)疾病的綜合治療，歡迎相關(guān)患者前來(lái)就診！2023年07月31日753
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陳森敏副主任醫(yī)師 深圳市兒童醫(yī)院 血液腫瘤科 2021年國(guó)際神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)組修正的神經(jīng)纖維瘤病1型（NF1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.????6個(gè)或以上咖啡牛奶斑，在青春期前直徑＞5ｍｍ，或在青春期后直徑＞15ｍｍ；2.????2個(gè)或以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤；3.????腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；4.????視路膠質(zhì)瘤；5.????裂隙燈檢查到2個(gè)或以上Lisch結(jié)節(jié)，或光學(xué)相干層析成像（OCT）/近紅外影像檢查到2個(gè)或以上的脈絡(luò)膜異常；6.????特征性骨病變，如蝶骨發(fā)育不良、脛骨前外側(cè)彎曲，或長(zhǎng)骨假關(guān)節(jié)生成。7.????在正常組織（如白細(xì)胞）中具有等位基因變體分?jǐn)?shù)達(dá)50%的致病雜合子NF1變異體。父母正常的患者，滿足上述7條中的2條可診斷為NF1；父母患病的患者，滿足1條即可診斷為NF1。2023年05月17日395
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王智超主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復(fù)外科 啊，應(yīng)該還是剛才那個(gè)患者還是40歲，這個(gè)最近才知道神經(jīng)纖維瘤病，請(qǐng)問王教授現(xiàn)在應(yīng)該做哪些身體的檢查啊，是這樣，這個(gè)呢，我覺得很多患者都是有這樣的疑慮啊，就是有了神經(jīng)纖維瘤病，一旦知道這個(gè)診斷，自己的腦子是一片發(fā)蒙的，那如何來(lái)系統(tǒng)的評(píng)估這個(gè)疾病呢？第一從剛才你描述的這種診斷上來(lái)看呢，你基本上是異型神經(jīng)纖維瘤病，那么它呢，是一種基因突變的疾病，這種基因突變呢，存在于你所有的細(xì)胞中，它對(duì)于40歲這個(gè)年齡來(lái)說呢，最大的風(fēng)險(xiǎn)呢，是所有神經(jīng)走形的區(qū)域都有可能會(huì)長(zhǎng)神經(jīng)來(lái)源的腫瘤，同時(shí)在40歲這個(gè)年齡啊，這種良性的腫瘤有可能存在惡變的風(fēng)險(xiǎn)，所以建議你呢，如果之前沒有做過系統(tǒng)的體檢，要做一個(gè)系統(tǒng)的體檢看一下。 頭頸、胸腹、盆腔等大神經(jīng)走形的區(qū)域呢，是不是有流體的存在，是不是存在惡變的風(fēng)險(xiǎn)？如果體內(nèi)都沒有，只是體表，你剛才描述的那些呢？我們?cè)倏催@種良性的腫瘤是要進(jìn)行手術(shù)切除，還是你想?yún)⒓铀幬镏委?，那么藥物治療呢，又分為兩種，一種呢是靶向藥物治療，一種是免疫藥物治療。所以呢，我們一切的開始都要從完善全身的核磁共振的評(píng)估，看一下體內(nèi)流體的負(fù)荷這一點(diǎn)來(lái)開始好嗎？你可以呃，年后之后來(lái)門診。 嗯。2023年01月14日204
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王曉強(qiáng)主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 小兒神經(jīng)外科 患兒男10歲多發(fā)神經(jīng)纖維瘤病I型?；純撼錾窗橛腥泶笃Ｄ炭Х劝?，4年前發(fā)現(xiàn)頸部腫塊，初始僅為葡萄大小，未按時(shí)進(jìn)行隨訪。近一年來(lái)腫塊生長(zhǎng)迅速，現(xiàn)直徑約有10cm，并伴有頸部向左側(cè)偏斜。為求進(jìn)一步診治來(lái)我院就診。行CT檢查示右側(cè)頸根部、右側(cè)胸廓入口多發(fā)軟組織腫塊，左側(cè)鎖骨上窩多發(fā)軟組織密度結(jié)節(jié)，胸段脊柱右旁軟組織條片灶，右側(cè)第9后肋、部分胸椎骨質(zhì)異常，結(jié)合病史，符合神經(jīng)纖維瘤病表現(xiàn)。經(jīng)我院小兒神經(jīng)外科、五官科、胸外科三科聯(lián)合手術(shù)，術(shù)中見大塊腫塊，串珠樣、質(zhì)硬白色腫物，大小不等數(shù)10枚，最大約10.07.05.0cm，小的約1.01.0cm。腫瘤向前至頜下緣下限，向下達(dá)鎖骨上靜脈深面和胸膜頂，向后至枕大肌、斜方肌，深面椎前筋膜，向前至氣管食管溝。術(shù)中達(dá)腫瘤近全切除，患兒術(shù)后恢復(fù)良好。I型神經(jīng)纖維瘤病是一種罕見的可累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約1/3000。典型的臨床表現(xiàn)包括牛奶咖啡斑、神經(jīng)纖維瘤、皺褶部雀斑、Lisch結(jié)節(jié)及骨骼發(fā)育不良。本病是由抑癌基因NF1變異所致，引起神經(jīng)纖維蛋白表達(dá)下調(diào)或失活，激活RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖。I型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosistype1，NF1）是一種可累及皮膚、神經(jīng)、骨骼等多系統(tǒng)的疾病，是由NF1基因變異所致的常染色體顯性遺傳病。1882年vonRecklinghausen首次提出了“神經(jīng)纖維瘤”的概念，故本病又稱vonRecklinghausen病。NF1全球發(fā)病率約為1/3000，各國(guó)發(fā)病率不盡相同。有家族史的患者及散發(fā)病例約各占半數(shù)。臨床上以多發(fā)牛奶咖啡斑（café-au-laitmacules，CALMs）、神經(jīng)纖維瘤、腋窩和腹股溝雀斑、虹膜Lisch結(jié)節(jié)、骨骼病變等為主要特征。該疾病存在較大的臨床異質(zhì)性，即使是同一家族的患者之間臨床表現(xiàn)差異也可以很大。隨著年齡的增長(zhǎng)會(huì)出現(xiàn)完全外顯的特征，半數(shù)患者在1歲時(shí)即可出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)，而其余患者到8歲時(shí)才可能基本滿足，幾乎所有患者在20余歲時(shí)均可達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)。CALMs幾乎存在于所有NF1患者皮膚上，且通常是首發(fā)表現(xiàn)，約99%的NF1患者于1歲以內(nèi)出現(xiàn)。典型的CALMs表現(xiàn)為棕褐色圓形、卵圓形或不規(guī)則形斑片，邊界清楚，直徑數(shù)毫米到數(shù)厘米不等，大小隨著兒童身體發(fā)育成比例增加。大量研究發(fā)現(xiàn)皮膚受累，尤其是神經(jīng)纖維瘤數(shù)目較多的患者，生活質(zhì)量評(píng)分較正常人降低，受到嚴(yán)重的心理困擾和自尊心的損害。神經(jīng)纖維瘤可分為皮膚神經(jīng)纖維瘤（cutaneousneurofibromas，CNF）、皮下神經(jīng)纖維瘤（subcutaneousneurofibromas,SNF）和叢狀神經(jīng)纖維瘤（plexiformneurofibromas，PNF）。CNF為橡膠狀外生性軟結(jié)節(jié)，數(shù)量可幾個(gè)至上千個(gè)。SNF表現(xiàn)為皮下腫塊，更堅(jiān)硬，通常會(huì)感到疼痛，數(shù)量不等，也可多達(dá)成百上千，累及背根神經(jīng)節(jié)的病變可能會(huì)壓迫脊髓產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀。PNF多在兒童時(shí)期發(fā)病，在NF1患者中的發(fā)病率達(dá)20%~50%，可沿神經(jīng)軸索彌漫性生長(zhǎng)，累及多條神經(jīng)干及其分支，如毗鄰重要臟器常產(chǎn)生壓迫癥狀，體積大的PNF可能會(huì)導(dǎo)致皮膚、皮下組織和內(nèi)臟的嚴(yán)重疼痛、毀容和運(yùn)動(dòng)障礙，瘤體內(nèi)富含血管網(wǎng)，手術(shù)難以完整切除，甚至無(wú)法選擇手術(shù)治療。PNF還可發(fā)展成MPNST，這是一種罕見的侵襲性肉瘤，對(duì)化療和放療相對(duì)耐受，預(yù)后不佳，致死率較高，故也是NF1患者預(yù)期壽命較健康人群減少約8~21歲的主要原因。以往NF1的診斷主要依據(jù)1987年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NationalInstitutesofHealth,NIH）提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2021年國(guó)際神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)組對(duì)原診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂：①6個(gè)或6個(gè)以上的CALMs，青春期前直徑>5mm或青春期后>15mm；②2個(gè)或2個(gè)以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個(gè)PNF；③腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；④視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；⑤裂隙燈檢查到2個(gè)或以上Lisch結(jié)節(jié)，或光學(xué)相干層析成像或近紅外影像檢查到2個(gè)或以上脈絡(luò)膜異常；⑥特征性骨病變，如蝶骨翼發(fā)育不良、脛骨前外側(cè)彎曲或長(zhǎng)骨假關(guān)節(jié)；⑦正常組織（如白細(xì)胞）中具有等位基因變體分?jǐn)?shù)達(dá)50%的致病雜合子NF1變體。父母未患病者滿足上述2項(xiàng)及以上，父母患病者滿足上述1項(xiàng)或以上，可診斷為NF1。主要增加了基因?qū)W診斷，將脈絡(luò)膜異常加入到了眼科標(biāo)準(zhǔn)中，并提出同胞或子女患病不再納入診斷標(biāo)準(zhǔn)的建議。修訂后的診斷標(biāo)準(zhǔn)也被證實(shí)可以縮短N(yùn)F1的診斷時(shí)間[12]。多發(fā)CALMs也可見于Legius綜合征、McCune-Albright綜合征、Noonan綜合征等疾病[13]。在完善NF1診斷及鑒別困難時(shí)可考慮基因檢測(cè)，這是早期確診的有效方法。目前NF1的治療主要是對(duì)癥治療及對(duì)并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)。CALMs及雀斑一般無(wú)需治療。嚴(yán)重的CNF可以選擇外科手術(shù)、二氧化碳激光消融及電流干燥術(shù)等[15]，但即使手術(shù)完全切術(shù)，也會(huì)有約20%~50%的復(fù)發(fā)概率。由于對(duì)PNF相關(guān)信號(hào)通路研究的深入，靶向治療成為研究熱點(diǎn)，有很多藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，包括針對(duì)分子調(diào)控的藥物：mTOR抑制劑雷帕霉素（一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中13例患者均未達(dá)到有效指標(biāo)）、可抑制RAF/MEK/ERK通路及酪氨酸激酶受體的索拉非尼（一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中多名患兒出現(xiàn)疼痛、皮疹、情緒改變等無(wú)法耐受的不良反應(yīng)）、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑替吡法尼（一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)顯示腫瘤體積無(wú)明顯縮?。会槍?duì)腫瘤微環(huán)境的藥物：調(diào)節(jié)免疫和抑制血管生成的干擾素（一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)顯示腫瘤體積雖有減小，但縮小程度達(dá)20%以上的患者僅占1/30）、酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼（一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)1/6的患者腫瘤體積縮小20%以上）、抗炎抗纖維化的吡非尼酮（一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)表明36例中無(wú)腫瘤體積縮小20%以上的患者）等等，因出現(xiàn)無(wú)法耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)或腫瘤體積的有限縮小，均未獲得令人滿意的效果。直到觀察到司美替尼（Selumeitinib，商品名：Koselugo）在基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)中取得可喜療效。通過近年開展的臨床前及臨床研究發(fā)現(xiàn)MEK抑制劑司美替尼在治療I型神經(jīng)纖維瘤病，尤其針對(duì)有癥狀的無(wú)法手術(shù)切術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤患兒療效顯著且比較安全。2023年01月04日1379
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