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2022年06月06日
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王鑫主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 放射治療科 寫(xiě)這樣一篇隨筆可能并不適合普通患者，因?yàn)椴欢畬?zhuān)業(yè)知識(shí)的患者可能看不太懂。但我希望我能寫(xiě)的盡量讓大家都看懂，讓越來(lái)越多的醫(yī)生、患者都知道食管癌綜合治療領(lǐng)域在最近一年的變革。其實(shí)進(jìn)展是多方面的，我只挑選兩個(gè)我比較感興趣的領(lǐng)域：放療技術(shù)和藥物進(jìn)展。放療技術(shù)方面，很多人應(yīng)該都聽(tīng)說(shuō)過(guò)質(zhì)子放療。質(zhì)子放療是一項(xiàng)非常先進(jìn)的放射治療技術(shù)，因其更高的精準(zhǔn)性、更強(qiáng)的殺傷力及更小的傷害，已成為放療界追捧的前沿技術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)雖然在中國(guó)起步較晚，但在美國(guó)已應(yīng)用多年。美國(guó)MD Anderson腫瘤中心是全球排名第一的腫瘤治療中心，在2020年發(fā)表在JCO（臨床腫瘤學(xué)雜志，2020年影響因子33分，這是啥水平的雜志？就是我發(fā)一篇就直升主任醫(yī)師的水平。。。亮瞎我的眼。。。）的前瞻性研究對(duì)比了局部晚期食管癌質(zhì)子同步放化療與光子調(diào)強(qiáng)（IMRT）同步放化療的療效和毒副反應(yīng)。結(jié)果證實(shí)，質(zhì)子治療相較于IMRT，雖然沒(méi)有改善患者生存，但可降低局部晚期食管癌患者不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度。而這些風(fēng)險(xiǎn)的降低，可能轉(zhuǎn)化成可手術(shù)食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，為提高患者生存提供發(fā)展空間。還有什么患者比較適合這種技術(shù)呢？那一定是老年患者，老年人最怕的就是放療副反應(yīng)，用這種技術(shù)治療可能也有降低副反應(yīng)的作用。藥物進(jìn)展方面，更不用說(shuō)了，免疫藥物（主要是PD-1/PD-L1，比如派博利珠單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、德瓦魯單抗等等）已廣泛的應(yīng)用到各個(gè)癌腫、各個(gè)期別的腫瘤，食管癌更是應(yīng)用的如火如荼。為什么？因?yàn)橹袊?guó)食管癌患者中鱗狀細(xì)胞癌約占95% ，而鱗狀細(xì)胞癌不僅對(duì)放療敏感，還對(duì)免疫藥物敏感（因?yàn)轺[癌的PD-L1表達(dá)更高，這是一種提示對(duì)免疫藥物更有效的指標(biāo)）。因此，將放化療與免疫藥物結(jié)合應(yīng)用于食管癌的治療，是現(xiàn)今食管癌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。2020年美國(guó)放射腫瘤年會(huì)（ASTRO）的一個(gè)口頭發(fā)言報(bào)道了中國(guó)的同步放化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療局部晚期不可手術(shù)食管鱗癌的初步研究結(jié)果，采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合同步放化療（放療劑量60Gy，同步化療給予順鉑+多西紫杉醇），放療結(jié)束后采用卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯(lián)合維持治療。從安全性看，沒(méi)有太多的嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生。影像評(píng)價(jià)腫瘤有效率65%，但更讓人驚異的結(jié)果是原發(fā)食管腫瘤在放療后經(jīng)過(guò)病理活檢，最后發(fā)現(xiàn)腫瘤大部病理緩解率（mPR，就是原發(fā)灶看不到腫瘤或者僅有少于10%的腫瘤細(xì)胞殘留）達(dá)88%，換言之，88%的原發(fā)腫瘤灶被放化療聯(lián)合免疫治療殺死了。1年總生存率表現(xiàn)相當(dāng)優(yōu)異，達(dá)85%（85%的患者存活超過(guò)一年），與中山腫瘤醫(yī)院的5010研究（術(shù)前同步放化療聯(lián)合手術(shù)對(duì)比單純手術(shù)治療可手術(shù)切除的食管鱗癌）中術(shù)前同步放化療聯(lián)合手術(shù)組（注意這個(gè)研究沒(méi)有免疫治療）的生存率相差無(wú)幾。放化療聯(lián)合免疫治療的研究為不可手術(shù)食管癌探索出一種全新的、更有效的治療模式?？傊S著先進(jìn)的質(zhì)子放療技術(shù)和免疫治療大潮的來(lái)襲，未來(lái)食管癌的綜合治療模式可能會(huì)發(fā)生翻天覆地的變化。但不管風(fēng)云如何變幻，最終的結(jié)果都是讓患者活得更長(zhǎng)，生活質(zhì)量更高。讓我們干杯！作者結(jié)語(yǔ)：本篇為王鑫醫(yī)生原創(chuàng)，其他您可能感興趣的話(huà)題，如“腫瘤治療期間能喝中藥嗎？”，“中國(guó)的食管癌，我該拿你怎么辦？”等，歡迎繼續(xù)閱讀“王鑫醫(yī)生的小科普”系列文章。每一篇文章都特別期待讀者能給一個(gè)中肯的評(píng)價(jià)，提出改進(jìn)之處，這樣會(huì)幫助到更多的患者。2021年03月22日1960
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孫立新主治醫(yī)師 哈醫(yī)大四院 胸外科 卡瑞利珠單抗是一種人源化免疫球蛋白G4型單克隆抗體，可與PD-1靶向結(jié)合，阻斷其與PD-L1及程序性死亡配體2之間的相互作用而恢復(fù)機(jī)體免疫功能，最終發(fā)揮抗腫瘤的作用1。 目前卡瑞利珠單抗已正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)的批準(zhǔn)，用于至少經(jīng)過(guò)二線(xiàn)系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、肺癌及食管癌等領(lǐng)域的治療。除此之外，該藥在鼻咽癌、胃癌及胃食管交界癌等惡性腫瘤中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤潛力2。 2020歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)上，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗共有10項(xiàng)研究入選，包括2項(xiàng)mini oral、以及8項(xiàng)e-poster；涵蓋的治療領(lǐng)域包括：肺癌、肝細(xì)胞癌、食管癌、胃癌和結(jié)直腸癌、淋巴瘤、鼻咽癌、膽管癌等，既往研究表明卡瑞利珠單抗對(duì)多個(gè)腫瘤領(lǐng)域的疾病顯示了良好的療效和安全性。本次ESMO大會(huì)展示了卡瑞利珠單抗在多個(gè)腫瘤疾病領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，讓我們具體了解一下。 肺癌 既往的CameL研究3探索了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比化療一線(xiàn)治療表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)/間變性淋巴瘤激酶(ALK)野生型晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效。結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組對(duì)比化療組， ORR為60% vs 39.1%，mPFS為11.3個(gè)月 vs. 8.3個(gè)月，其中在PD-L1陽(yáng)性人群中的mPFS為15.2個(gè)月 vs. 9.9個(gè)月。研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)EGFR及ALK陰性的非鱗NSCLC的療效。 基于卡瑞利珠單抗在晚期非鱗NSCLC中的療效，對(duì)于預(yù)后相對(duì)更差的晚期鱗狀NSCLC，是否同樣具有療效呢？本次大會(huì)中將展示一項(xiàng)關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線(xiàn)治療晚期鱗狀NSCLC的研究，旨在探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法二線(xiàn)治療晚期鱗狀的療效。 肝細(xì)胞癌 既往發(fā)表在《The Lancet Oncology》上的一篇關(guān)于卡瑞利珠單抗治療晚期肝細(xì)胞癌的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、平行分組、隨機(jī)、II期試驗(yàn)4，研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗在中國(guó)晚期肝細(xì)胞癌患者中顯示出較高的有效率和良好的安全性。值得一提的是，影像學(xué)顯示疾病進(jìn)展后，持續(xù)使用卡瑞利珠單抗仍然能夠?yàn)榛颊邘?lái)生存獲益。本次恒瑞入選的“卡瑞利珠單抗治療晚期肝細(xì)胞癌的II期研究：RECIST定義進(jìn)展后持續(xù)治療2年結(jié)果”，將披露更新的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)。 2016年，徐建明教授牽頭開(kāi)展了“卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝細(xì)胞癌、胃癌或胃食管結(jié)合部癌：一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的劑量遞增和擴(kuò)展研究”5。該I期研究已發(fā)表在《Clinical Cancer Research》，結(jié)果顯示：采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼這一組合，在16例可評(píng)估的晚期肝細(xì)胞癌患者中客觀(guān)緩解率達(dá)50%。隨后的“卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝細(xì)胞癌(RESCUE)：開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、II期研究”入組了更多的患者，且包含一線(xiàn)治療組和二線(xiàn)治療組。該研究入選了本次ESMO會(huì)議的e-poster環(huán)節(jié)，結(jié)果即將公布。 食管癌 本次恒瑞入選的關(guān)于食管癌的研究為一項(xiàng)關(guān)于卡瑞利珠單抗治療晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)的多中心、前瞻性隊(duì)列研究。已有研究顯示，卡瑞利珠單抗作為單一療法治療晚期ESCC患者的療效優(yōu)于化療，其聯(lián)合化療或阿帕替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC可能是一種比單獨(dú)使用這兩種藥物具有更好的抗腫瘤活性的可行方法，但是目前支持相關(guān)聯(lián)合治療策略的數(shù)據(jù)有限?；诖?，本次會(huì)議上的該項(xiàng)研究旨在為卡瑞利珠單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCC提供研究證據(jù)支持，并探索其聯(lián)合方案的可行性。 此外，本次入選的還包括“應(yīng)用不同的新輔助方案治療食管鱗癌的腫瘤免疫微環(huán)境的改變”。 胃癌和結(jié)直腸癌 本次恒瑞入選的關(guān)于胃癌和結(jié)直腸癌領(lǐng)域的為一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌和結(jié)直腸癌的單臂探索性臨床研究，旨在探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法治療晚期胃癌和結(jié)直腸癌的療效和安全性。 淋巴瘤 此次ESMO會(huì)議中，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗共有2項(xiàng)mini oral研究入選。其中一項(xiàng)涉及淋巴瘤領(lǐng)域，由北大腫瘤醫(yī)院的宋玉琴教授團(tuán)隊(duì)發(fā)起的卡瑞利珠單抗(SHR-1210)聯(lián)合阿帕替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤(R/R PTCL)的研究入選本次大會(huì)的mini oral環(huán)節(jié)，該Ⅱ期單中心的單臂試驗(yàn)旨在探究阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療R/R PTCL的可行性。 鼻咽癌 卡瑞利珠單抗作為國(guó)產(chǎn)PD-1的優(yōu)秀代表已顯示出良好的抗腫瘤活性。此次入選mini oral的另一篇研究同樣是由中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授團(tuán)隊(duì)發(fā)起的卡瑞利珠單抗治療接受過(guò)2線(xiàn)及以上化療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(NPC)患者的單臂、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、II期研究：CAPTAIN，旨在分析卡瑞利珠單抗在2線(xiàn)及以上化療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)/NPC患者中的有效性和安全性。 除了上述介紹的領(lǐng)域外，本次ESMO大會(huì)中，恒瑞醫(yī)藥入選的關(guān)于卡瑞利珠單抗的研究還涉及膽管癌、卵巢癌等。 卡瑞利珠單抗作為一種選擇性、人源化、高親和力的IgG4型單克隆抗體，在既往研究中表現(xiàn)出了對(duì)肺癌、肝細(xì)胞癌等多個(gè)惡性腫瘤疾病的良好的安全性和有效性，本次ESMO大會(huì)，恒瑞醫(yī)藥入選的多項(xiàng)關(guān)于卡瑞利珠單抗在多個(gè)腫瘤疾病領(lǐng)域的最新研究，進(jìn)一步分析了卡瑞利珠單抗的臨床療效和安全性，為其在多個(gè)腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用提供了最新依據(jù)，同時(shí)也促進(jìn)了腫瘤學(xué)疾病領(lǐng)域的研究發(fā)展！ 參考文獻(xiàn) 1. 羅詳沖, 李高峰. PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在晚期惡性腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2020, 45(6): 672-679. 2. Mo HN, Huang J, Xu JC, et al. Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study[ J]. Br J Cancer, 2018, 119(5): 538-545. 3. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. OA04. 03 A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1st Line Therapy for Advanced/Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S215-S216. 4. Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020, 21(4): 571-580. 5. Xu J, Zhang Y, Jia R, et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res. 2019;25(2):515-523.2020年09月01日15212
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傅志超副主任醫(yī)師 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院 放射治療科 食管癌是最具「中國(guó)特色」的腫瘤。我國(guó)食管癌組織學(xué)類(lèi)型以鱗癌為主（>90%），與歐美國(guó)家食管癌以腺癌為主（約 70%）大不相同。因此臨床實(shí)踐中，和國(guó)外指南相比，《CSCO 食管癌診療指南》更符合我國(guó)國(guó)情。2020 版《CSCO 食管癌診療指南》已于 5 月 10 日正式發(fā)布，更新的最大亮點(diǎn)是明確了免疫治療在晚期食管癌二線(xiàn)及以上的治療地位。這些藥物為什么被推薦？本文為您做一詳解。CSCO食管癌診療指南：晚期食管癌二線(xiàn)治療納武利尤單抗開(kāi)創(chuàng)食管癌二線(xiàn)免疫治療先河臨床研究：ATTRACTION-3ATTRACTION-3 研究是一項(xiàng)多中心隨機(jī)全球性研究，入組一線(xiàn)氟尿嘧啶和鉑類(lèi)治療后進(jìn)展或不耐受的晚期食管鱗癌患者，評(píng)估納武利尤單抗對(duì)比化療（多西他賽或紫杉醇）的療效和安全性?；颊咧饕獊?lái)自亞洲（約 96%）。與化療組相比，納武利尤單抗治療組的 OS 延長(zhǎng) 2.5 個(gè)月（10.9 個(gè)月 vs 8.4 個(gè)月，HR 0.77，p = 0.019）。無(wú)論腫瘤 PD-L1 表達(dá)水平如何，均觀(guān)察到納武利尤單抗組的生存益處。盡管兩組 PFS 沒(méi)有顯著差異（HR = 1.08），但納武利尤單抗組中位緩解持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)（DOR：6.9 個(gè)月 vs 3.9 個(gè)月），顯示出免疫治療的優(yōu)勢(shì)。兩組的 ORR 分別為 19% vs 22%。推薦級(jí)別：由于該研究沒(méi)有入組中國(guó)患者，因此中國(guó)患者的療效需進(jìn)一步數(shù)據(jù)驗(yàn)證。目前僅對(duì)鱗癌患者做 II 級(jí)推薦（證據(jù)級(jí)別 2A）。帕博利珠單抗明確優(yōu)勢(shì)人群臨床研究：KEYNOTE-181KEYNOTE-181 是一項(xiàng)國(guó)際多中心的隨機(jī)對(duì)照 III 期臨床研究，中國(guó)亞組貢獻(xiàn)了 123 例復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，隨機(jī)接受帕博利珠單抗（62 例）或化療（61 例）治療。相比 KEYNOTE-181 的整體研究人群的治療數(shù)據(jù)，中國(guó)患者免疫治療的 OS 獲益更顯著，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低幅度是整體研究人群數(shù)據(jù)的 3 倍（45% vs 15%，HR 分別是 0.55 和 0.85）。在 PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性（CPS ≥ 10）的人群中，亞洲和中國(guó)人群的中位 OS 分別達(dá)到 12.5 個(gè)月和 12.0 個(gè)月，都超過(guò)了整體人群的 9.3 個(gè)月。推薦級(jí)別：鱗癌且 CPS ≥ 10 的患者。由舊版指南中的 III 級(jí)專(zhuān)家推薦「晉升」為 I 級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別也由 2B 調(diào)整為 1A。卡瑞利珠單抗——中國(guó)食管鱗癌免疫治療的里程碑臨床研究：ESCORTESCORT 是我國(guó)首項(xiàng)晚期食管癌的隨機(jī)、化療藥對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究，共納入 457 例一線(xiàn)化療失敗的晚期食管鱗癌患者（卡瑞利珠單抗組和化療組分別為 228 例和 220 例）。兩組的中位 OS 分別為 8.3 個(gè)月 vs 6.2 個(gè)月，卡瑞利珠單降低死亡風(fēng)險(xiǎn)約 30%。兩組的 ORR 分別是 20.2% vs 6.4%，DOR 分別是 7.4 個(gè)月 vs 3.4 個(gè)月，并且無(wú)論 PD-L1 表達(dá)狀態(tài)，患者都可以從卡瑞利珠單抗治療中獲益。安全性方面，卡瑞利珠單抗的耐受性良好，3 級(jí)及以上藥物相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率比化療組減半（19.3% vs 39.5%）。推薦級(jí)別：I 級(jí)推薦（鱗癌，1A 類(lèi)證據(jù)）信迪利單抗——蓄勢(shì)待發(fā)的 PD-1 抗體臨床研究：ORIENT-2ORIENT-2 是一項(xiàng)隨機(jī) II 期研究。入組 190 例一線(xiàn)治療失敗的晚期食管鱗癌患者，1:1 隨機(jī)給予信迪利單抗或研究者決定的紫杉醇/伊立替康標(biāo)準(zhǔn)劑量化療。兩組的中位 OS 分別為 7.2 個(gè)月 vs. 6.2 個(gè)月（HR 0.70，P = 0.034），低中性粒淋巴細(xì)胞比（NLR）患者的中位 OS 更長(zhǎng)（HR 0.54，P = 0.019）。信迪利單抗組的 ORR 更高，兩組分別是 12.6% vs 6.3%。在 PD-L1（TPS）≥ 1% 的亞組中，兩組 ORR 分別為 20.2% vs 0，PD-L1 ≥ 10% 亞組為 35.7% vs 0。兩組的 DOR 分別為 8.3 個(gè)月 vs 6.2 個(gè)月。由于數(shù)據(jù)剛剛在 ASCO 上公布，本次更新的指南中沒(méi)有信迪利單抗推薦?？?結(jié)根據(jù)最新版《CSCO 食管癌診療指南》，對(duì)于食管癌二線(xiàn)治療，I 級(jí)推薦的免疫治療藥物包括卡瑞利珠單抗和帕博利珠單抗，但帕博利珠單抗僅推薦用于 PD-L1 CPS ≥ 10 的患者。納武利尤單抗目前為 II 級(jí)推薦，需要更多中國(guó)患者數(shù)據(jù)支持。信迪利單抗需要進(jìn)一步 III 期研究印證。2020年07月28日4620
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范興文副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 放射治療中心 1.放化療在局部晚期食管癌治療中的重要作用復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心范興文復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心范興文放療與手術(shù)一樣，是食管癌的根治性治療手段。部分患者因腫瘤侵犯大血管、氣管等重要器官，因腫塊位置靠上無(wú)法滿(mǎn)足充足切緣，因身體心肺功能差等原因不能耐受手術(shù)，放療成為這部分人群的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。對(duì)于可手術(shù)患者，根治性放化療可取得與手術(shù)切除相似的療效[1]，但放化療保留了胃的功能，具有更高的生活質(zhì)量。對(duì)于可手術(shù)的局部晚期患者，新輔助放化療的使用較單純手術(shù)提高患者的總生存[2]。2.食管癌根治性放化療的研究現(xiàn)狀RTOG 8501和RTOG 9405兩項(xiàng)研究奠定了食管癌根治性放化療目前的治療模式。目前達(dá)成的共識(shí)：強(qiáng)調(diào)同步化療的重要作用，氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑為最經(jīng)典方案；放療總劑量50.4Gy；累及野照射可行。最新報(bào)道的局部晚期食管癌根治性放化療后5年生存率可達(dá)到44%[3]。目前進(jìn)行過(guò)的嘗試包括：提高放療劑量、改變化療方案、增加靶向藥物等，均以失敗告終。3.潛在希望①腫瘤局部加量。之前增加放療劑量的研究多是增加整體靶區(qū)的劑量，但因照射靶區(qū)體積太大，增加劑量帶來(lái)的毒性削弱了收益。研究發(fā)現(xiàn)，90%的復(fù)發(fā)集中于治療前的大體腫瘤體積(GTV)[4]。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，我們可以實(shí)現(xiàn)不增加心肺正常組織劑量的前提下對(duì)GTV進(jìn)行同期縮野加量（SIB），II期研究也顯示，SIB調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)顯著提高食管癌局部控制[5]。②優(yōu)化同步化療方案。從直接殺傷腫瘤的最大耐受劑量化療思想，轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)控腫瘤微環(huán)境、放療增敏的中等劑量節(jié)拍化療，將足量的TPF三周方案，優(yōu)化為中等劑量的二周方案，提高化療耐受性[6]，依靠多種化療藥物組合實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)[7]，從而提高放化療療效[8]。③積極營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。約80%食管癌患者在診斷時(shí)即存在營(yíng)養(yǎng)不良，影響患者預(yù)后。對(duì)食管癌進(jìn)行早期積極營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，有助于保證放化療完成度，提高機(jī)體免疫力，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照研究中（NCT 02399306），看到營(yíng)養(yǎng)干預(yù)后患者總生存的獲益，但該研究總生存并非主要研究終點(diǎn)，因此營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的生存獲益尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。④加入免疫治療?？筆D1免疫治療在晚期食管癌II線(xiàn)治療和肺癌局部晚期維持治療中取得成功，因此局部晚期食管癌的免疫治療參與，也有很多探索。根據(jù)免疫治療與放化療的時(shí)序，可分為以下幾種模式：放化療+免疫治療維持；放化療+同步免疫治療+免疫治療維持；誘導(dǎo)免疫治療+放化療+免疫治療維持；誘導(dǎo)免疫治療+放化療同步免疫治療+免疫治療維持。個(gè)人更看好誘導(dǎo)化療聯(lián)合免疫治療+放化療±免疫治療維持模式，理由是：從食管癌新輔助免疫治療的數(shù)據(jù)看，化療+免疫治療可取得近40%的完全緩解率；免疫治療放在胸部放療前，可避免部分患者胸部放療后出現(xiàn)的免疫抑制狀態(tài)；根據(jù)治療后ctDNA狀態(tài)決定是否免疫治療維持。 相信隨著探索的不斷深入，一定能找到適合國(guó)人的食管癌最佳治療方案。2020年06月20日2748
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侯廣杰主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 胸外科 就在幾天前，2020年5月13日，國(guó)際頂級(jí)期刊《柳葉刀/腫瘤學(xué)》在線(xiàn)發(fā)表了1篇我國(guó)學(xué)者食管鱗癌的臨床研究結(jié)果——卡瑞利珠單抗在以往接受一線(xiàn)化療失敗的晚期／轉(zhuǎn)移食管鱗癌患者的隨機(jī)多中心的3期臨床研究（ESCORT研究）。這是關(guān)于食管鱗癌免疫治療獲得肯定結(jié)果的最早的臨床研究之一。就我所知，關(guān)于食管癌的免疫治療或聯(lián)合手術(shù)化療等正在或?qū)⒁M(jìn)行多個(gè)臨床試驗(yàn)研究，當(dāng)然，也已經(jīng)有否定結(jié)論的藥物試驗(yàn)結(jié)果。 ESCORT研究將國(guó)產(chǎn)免疫治療藥物PD－1抗體卡瑞利珠單抗（228名患者）與化療藥物多西他賽或伊立替康（220名患者）進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：卡瑞利珠單抗治療組患者中位生存時(shí)間（也就是50%患者能活過(guò)的時(shí)間）為8.3個(gè)月，化療組為6.2個(gè)月?？ㄈ鹄閱慰怪委熃M患者客觀(guān)緩解率（也就是影像能看到的一定程度的腫瘤縮小）更高：?jiǎn)慰菇M20.2% 對(duì)6.4%； 緩解時(shí)間更長(zhǎng)7.4個(gè)月 對(duì)3.4個(gè)月。 嚴(yán)重的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，包括：貧血 肝功能異常 腹瀉等，發(fā)生率15％左右。值得注意的是，發(fā)生了10例治療相關(guān)死亡：?jiǎn)慰菇M7例（3%）3例不明原因，1例小腸結(jié)腸炎，1例肝功能異常，1例肺炎，1例心肌炎；化療組3例（1%），2例不明原因，1例胃腸道出血。 由以上研究結(jié)果得出結(jié)論：卡瑞利珠單抗可以作為二線(xiàn)治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，較傳統(tǒng)的化療，免疫治療可以明顯改善這些生命進(jìn)入倒計(jì)時(shí)的患者的總體生存，安全性可控。在新版（2020版）《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)CSCO食管癌診療指南》中，卡瑞利珠單抗已被列為晚期食管癌二線(xiàn)治療推薦方案。 我認(rèn)為，這是我國(guó)學(xué)者及我國(guó)創(chuàng)新藥物在食管鱗癌治療方面獲得的重要成果。從結(jié)果上看，相較傳統(tǒng)化療，卡瑞利珠單抗的治療效果有了改善。 在晚期食管癌別無(wú)良藥的情況下，免疫治療初現(xiàn)曙光，但總體只有20%左右的緩解率和多幾個(gè)月的緩解時(shí)間，還遠(yuǎn)達(dá)不到廣大患者和醫(yī)生的期望值。 目前，作為研究熱點(diǎn)，正有多種免疫治療藥物或療法被開(kāi)發(fā)出來(lái)，筆者也看到了一些積極的初步結(jié)果報(bào)道。筆者認(rèn)為：免疫治療將成為并列于手術(shù)、化放療的食管癌治療的重要方法。將免疫治療與手術(shù)、化放療等結(jié)合是否可使治療效果產(chǎn)生飛躍呢？已經(jīng)有一些研究者正在努力，我們有理由對(duì)未來(lái)充滿(mǎn)期待。2020年05月21日3516
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王昆副主任醫(yī)師 安寧市第一人民醫(yī)院 胸外科 治療食管癌的臨床試驗(yàn)KEYNOTE-181。全球參加這個(gè)臨床試驗(yàn)的患者有628名，其中有123人是中國(guó)患者。中國(guó)的食管癌患者主要是鱗狀細(xì)胞癌（SCC）。在這個(gè)試驗(yàn)中，有97%的患者都是鱗狀細(xì)胞癌。對(duì)鱗癌患者的治療情況進(jìn)行比較，化療對(duì)照組在12個(gè)月時(shí)的總生存率為15.3%，K藥治療組為35.7%。K藥效果同樣優(yōu)于化療，一年總生存率也是提高了一倍多，死亡風(fēng)險(xiǎn)減少45%！ 在所有這些患者中，有54人（44%）屬于PD－L1高表達(dá)（CPS≥10），比較這些患者，化療對(duì)照組在12個(gè)月時(shí)的總生存率為16.1%，K藥治療組為53.1%。可以看出，在PD－L1高表達(dá)的患者中，K藥的治療效果尤其明顯，一年總生存率是化療的三倍多！死亡風(fēng)險(xiǎn)減少66%！總生存中位數(shù)從5.3個(gè)月提高到了12個(gè)月。 該臨床試驗(yàn)也考察了其他的指標(biāo)，K藥治療的患者也化療組有更高的客觀(guān)緩解率（ORR）。化療后一般只有3%左右的患者出現(xiàn)緩解，而且只是部分緩解（PR），但是K藥治療后總體上有16.1%的患者出現(xiàn)客觀(guān)緩解，3.2%的患者出現(xiàn)完全緩解（CR）。在PD－L1高表達(dá)的患者中，K藥的客觀(guān)緩解率達(dá)到24%，有8%的患者病灶消失，達(dá)到完全緩解！相比之下，化療的客觀(guān)緩解率只有6.9%。 但是對(duì)于無(wú)進(jìn)展生存（PFS），K藥對(duì)化療的優(yōu)勢(shì)并不明顯。這一點(diǎn)并不令人驚訝，因?yàn)橹暗囊恍┡R床試驗(yàn)中，已經(jīng)出現(xiàn)了PD－1抗體治療后超進(jìn)展或者假性進(jìn)展的現(xiàn)象，所以這個(gè)臨床試驗(yàn)并沒(méi)有使用PFS作為主要考察指標(biāo)，而是使用“金標(biāo)準(zhǔn)”總生存。畢竟總生存才是王道！2019年12月01日4036
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祁偉祥副主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 放療科 當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月15日~18日，第61屆美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)（ASTRO）年會(huì)在美國(guó)芝加哥順利召開(kāi)。作為世界放射腫瘤學(xué)界的重要學(xué)術(shù)會(huì)議，今年有超過(guò)11,000名來(lái)自世界各地的專(zhuān)家學(xué)者匯聚一堂，探討學(xué)術(shù)前沿，分享診療經(jīng)驗(yàn)。本報(bào)特邀不同領(lǐng)域的參會(huì)專(zhuān)家，解讀本次會(huì)議的研究熱點(diǎn)，今天我們邀請(qǐng)的是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院祁偉祥醫(yī)生，介紹食管癌的相關(guān)研究。質(zhì)子放射治療是目前國(guó)際公認(rèn)的尖端放療技術(shù)之一。與常規(guī)光子放療相比，質(zhì)子放療具有放射物理學(xué)和生物學(xué)兩方面優(yōu)勢(shì)，①質(zhì)子射線(xiàn)的物理特征是具有布拉格峰（Bragg峰），即質(zhì)子射線(xiàn)進(jìn)入人體后劑量釋放不多，當(dāng)射線(xiàn)到達(dá)腫瘤深度時(shí)能量集中釋放，形成一個(gè)高劑量峰即“布拉格峰”，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤病灶的“定向爆破”。這種物理劑量分布特點(diǎn)能夠給與腫瘤比較高的放射治療，而對(duì)腫瘤周?chē)５慕M織和器官的劑量明顯少于光子放療；②在放射生物學(xué)方面，作為低線(xiàn)性能量傳遞（LET）射線(xiàn)，質(zhì)子放療殺滅腫瘤的效果是光子的1.2倍，具有更高的殺傷腫瘤細(xì)胞效能。質(zhì)子和碳離子放射劑量的分布自1954年質(zhì)子治療首次應(yīng)用于臨床以來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和放射物理學(xué)的進(jìn)步，質(zhì)子放療技術(shù)在國(guó)際上迅猛發(fā)展。根據(jù)國(guó)際粒子線(xiàn)治療協(xié)同組織（PTCOG）統(tǒng)計(jì)，截至2019年9月，全世界的質(zhì)子治療中心已經(jīng)超過(guò)70家。作為全球放射腫瘤界最重要的年度會(huì)議，本屆ASTRO年會(huì)上，質(zhì)子治療常見(jiàn)惡性腫瘤（包括肺癌，食管癌，膠質(zhì)瘤等）的前瞻性臨床研究是年會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)話(huà)題。本文主要針對(duì)食管癌質(zhì)子放射治療的兩項(xiàng)前瞻性臨床研究進(jìn)行闡述。研究一食管鱗癌質(zhì)子同步放化療最佳放療劑量的探索研究背景發(fā)表于1992年的RTOG85-01試驗(yàn)，奠定了同步放化療作為不能手術(shù)的食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的地位。隨后，美國(guó)放射協(xié)作組的一項(xiàng)RTOG94-05研究對(duì)比了同步放化療高劑量放療組(64.8 Gy/36 Fx)與標(biāo)準(zhǔn)劑量放療組（50.4 Gy/28 Fx）治療局部晚期食管癌療效的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，研究顯示增加局部放療的劑量，并不能提高遠(yuǎn)期生存率，反而增加毒性反應(yīng)。因此，在西方國(guó)家，食管癌根治性同步放化療時(shí)標(biāo)準(zhǔn)放療劑量為50.4 Gy／28 Fx。劑量體積直方圖參數(shù)的比較質(zhì)子放療較常規(guī)放療可顯著降低周?chē)＝M織的毒性反應(yīng)，因此，來(lái)自日本國(guó)立癌癥研究中心的學(xué)者開(kāi)展了這項(xiàng)前瞻性Ⅰ期劑量遞增研究，探索食管癌質(zhì)子同步放化療的最佳劑量。研究方法研究納入經(jīng)病理確診的ⅠB/Ⅱ/Ⅲ（non-T4）期食管鱗癌患者。放療均采用常規(guī)劑量分割方式并使用質(zhì)子調(diào)強(qiáng)放射治療（IMPT）技術(shù)。所有患者均接受放療期間每4周1次的順鉑75 mg/m2聯(lián)合5-FU 1000 mg/m2×4天的同步化療。共有2個(gè)劑量等級(jí)，第一梯度劑量為：60 GyE/30 Fx;第二梯度劑量為：66 GyE/33 Fx; 按照“6＋6”原則，最終共有12例患者進(jìn)入劑量遞增試驗(yàn)。主要研究終點(diǎn)為質(zhì)子治療引起劑量限值毒性反應(yīng)，次要研究終點(diǎn)為晚期毒性反應(yīng)和臨床完全緩解率。研究結(jié)果12例患者納入本研究。所有入組患者按照預(yù)定的治療方案完成治療，沒(méi)有1例3級(jí)以上毒性反應(yīng)或治療中斷，常見(jiàn)急性毒性反應(yīng)主要是食管炎和放射性皮炎，無(wú)2級(jí)以上的晚期毒性反應(yīng)；臨床緩解率達(dá)到75%。2級(jí)急性和晚期毒性反應(yīng)結(jié)論總劑量66 GyE/33 Fx的質(zhì)子同步放化療是治療食管鱗癌患者的一個(gè)可行方案，但仍需要多中心前瞻性大樣本的臨床研究證實(shí)。筆者點(diǎn)評(píng)食管癌作為最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病范圍分布廣泛，世界各地均有報(bào)道。但食管癌的發(fā)病率呈明顯的地區(qū)差異，以東亞地區(qū)最為多見(jiàn)，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家相對(duì)較少。同時(shí)，食管癌病理類(lèi)型在地域上也存在差異，歐美國(guó)家以腺癌為主流類(lèi)型，約占70%~80%，且多為食管下段腫瘤。而鱗癌在東亞地區(qū)更為多見(jiàn)，占比約為90%，其最常發(fā)生在食管中上段。目前有關(guān)于食管癌質(zhì)子治療的臨床研究數(shù)據(jù)主要來(lái)源于歐美國(guó)家，但食管癌的流行病學(xué)在歐美和東亞地區(qū)存在很大差異，因此這些臨床數(shù)據(jù)能否適用于亞洲食管鱗癌患者人群仍存在爭(zhēng)議。在今年的ASTRO會(huì)議上，這項(xiàng)來(lái)自日本國(guó)立癌癥中心的前瞻性Ⅰ期劑量遞增研究首次在亞洲食管鱗癌患者人群中探索了最佳質(zhì)子同步放化療劑量，結(jié)果表明質(zhì)子同步放化療劑量（66 GyE/33 Fx）治療食管鱗癌安全有效，無(wú)3級(jí)以上毒性反應(yīng)發(fā)生，但其療效觀(guān)察仍需長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)結(jié)果。研究二食管癌質(zhì)子放療對(duì)比光子放療隨機(jī)對(duì)照臨床ⅡB期研究（NCT01512589）研究背景與常規(guī)光子放療相比，質(zhì)子放療在放射物理學(xué)和生物學(xué)方面具有優(yōu)勢(shì)，但這種理論上的優(yōu)勢(shì)能否轉(zhuǎn)化為臨床優(yōu)勢(shì)，目前缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究的證實(shí)。在今年的ASTRO年會(huì)上，美國(guó)MD安德森癌癥中心的研究者匯報(bào)了這項(xiàng)比較食管癌質(zhì)子放療對(duì)比光子放療的隨機(jī)對(duì)照臨床ⅡB期研究，研究主要探討了兩組患者在總的毒性反應(yīng)（TTB）和無(wú)疾病進(jìn)展生存（PFS）方面的差異。研究方法經(jīng)病理確診的Ⅰ-Ⅲ期食管鱗癌患者隨機(jī)分為質(zhì)子放療組和光子放療組，并根據(jù)患者是否接受誘導(dǎo)化療（yes/no），病理組織學(xué)類(lèi)型（腺癌/鱗癌），能否手術(shù)切除（yes/no）及年齡（＜65/≥65）進(jìn)行分層。放療均采用常規(guī)劑量分割方式，質(zhì)子放療組應(yīng)用質(zhì)子調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)（PBT組）給予50.4 CGE/28 Fx劑量；光子放療組使用光子調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)（IMPT組）給予50.4 Gy/28 Fx劑量。主要研究終點(diǎn)為T(mén)TB和PFS；次要研究終點(diǎn)為總生存（OS）和生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）。研究結(jié)果2012年4月~2019年11月，共計(jì)145例患者進(jìn)入隨機(jī)分組，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為44.1個(gè)月。質(zhì)子放療組（73例）較光子放療組（72例）顯著降低TTB[IMRT 39.9（95% DI：26.2-54.9）比PBT 17.4 (95%DI:10.5-25.0)]。在嚴(yán)重毒性反應(yīng)方面，IMRT組有3例5級(jí)毒性反應(yīng)，而PBT組無(wú)5級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生。另外，質(zhì)子放療組和光子放療組的PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（中位PFS 28.5m比18.1m, P=0.58）。次要研究終點(diǎn)OS和QoL，質(zhì)子放療組和光子放療組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論與常規(guī)光子相比，質(zhì)子放療可以顯著降低食管癌患者的TTB，同時(shí)兩組患者在PFS，OS及QoL方面均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。筆者點(diǎn)評(píng)與常規(guī)光子放療相比，盡管質(zhì)子放療在理論上具有放射物理學(xué)和生物學(xué)兩方面的優(yōu)勢(shì)，但這些理論優(yōu)勢(shì)能否轉(zhuǎn)化為臨床獲益，目前仍缺乏高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究證據(jù)支持。這項(xiàng)比較光子放療和質(zhì)子放療在食管癌中療效和毒性反應(yīng)的頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)了質(zhì)子放療較常規(guī)光子放療可顯著降低TTB，同時(shí)兩組患者的OS和PFS無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。基于此項(xiàng)臨床研究結(jié)果，目前該研究組正在開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性臨床Ⅲ期研究（NRG-GI006），比較質(zhì)子放療和光子放療的療效和毒副反應(yīng)差異，這將為食管癌質(zhì)子治療提供更加可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。作者 | 祁偉祥 高云生 陳佳藝（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）2019年10月26日2180
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 食管癌新輔助治療研究進(jìn)展在我國(guó)，手術(shù)仍是治療食管癌的主要手段，但局部晚期食管癌患者的預(yù)后不盡人意，ⅡA～Ⅲ期食管鱗癌患者接受單純手術(shù)治療后的5年生存率僅為20.64%～34%，多數(shù)患者在術(shù)后3年內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)。中晚期食管癌單純手術(shù)治療的不良預(yù)后促使醫(yī)生們探索在治療方案中加入放療、化療或放化療，但目前的證據(jù)顯示，術(shù)后化療或放療均未改善患者預(yù)后，亦無(wú)足夠的證據(jù)證明術(shù)前放療有效。而新輔助治療，包括術(shù)前放化療和術(shù)前化療，尤其是前者有望提高食管癌患者預(yù)后。本文擬對(duì)食管癌新輔助治療近年的研究進(jìn)展作一介紹。 新輔助治療的優(yōu)勢(shì) ·腫瘤血運(yùn)完整，有利于保持靶病灶局部化療藥物強(qiáng)度和氧濃度； ·術(shù)前患者耐受性較好，新輔助治療較輔助治療更易完成； ·可降低腫瘤期別，提高R0切除率； ·早期消滅亞臨床遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶； ·減少術(shù)中腫瘤種植轉(zhuǎn)移； ·術(shù)前放化療具有互相增敏的協(xié)同作用； ·可作為腫瘤對(duì)化療藥物體內(nèi)敏感性的評(píng)價(jià)。 新輔助治療的爭(zhēng)議 對(duì)于新輔助治療過(guò)程中有患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有學(xué)者歸咎于新輔助治療延誤了手術(shù)時(shí)機(jī)，導(dǎo)致疾病進(jìn)展；也有學(xué)者認(rèn)為，新輔助治療的2~3個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，即使先采取手術(shù)局部治療，其預(yù)后可能也不佳，而新輔助治療過(guò)程中的觀(guān)察也能發(fā)現(xiàn)這部分患者，使其避免手術(shù)的創(chuàng)傷。 新輔助治療療效的評(píng)價(jià) 病理完全緩解（pCR）率與安全性是影響和評(píng)價(jià)新輔助治療療效的兩個(gè)關(guān)鍵因素。pCR是評(píng)價(jià)食管癌綜合治療最為確切的獨(dú)立預(yù)后因子，獲pCR患者的術(shù)后5年生存率可達(dá)到40%~60%。安全性主要是指放療、化療毒性及圍術(shù)期死亡率，安全性的保證是改善預(yù)后的關(guān)鍵。 新輔助治療原則 根據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)食管癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)2011 年編輯出版的《中國(guó)食管癌規(guī)范化診治指南》建議，食管癌新輔助治療原則如下： 新輔助化療進(jìn)展 上世紀(jì)80年代，以順鉑、5-Fu為基礎(chǔ)的術(shù)前聯(lián)合化療方案開(kāi)始應(yīng)用，之后順鉑+5-Fu聯(lián)合化療成為治療食管癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，有效率約40%~58%。術(shù)前化療一般為2~3個(gè)療程，pCR率為2.5%~5%，術(shù)前化療與手術(shù)的間歇期為2~4周。 2011年，舍奎斯特（Sjoquist）等的薈萃分析納入1982-1995年的10項(xiàng)隨機(jī)研究（共1981例患者），比較了新輔助化療聯(lián)合手術(shù)與單純手術(shù)的療效，其中7項(xiàng)研究入組鱗癌患者，1項(xiàng)研究入組腺癌，另外2項(xiàng)研究鱗癌、腺癌患者均入組。該研究選擇2年生存率進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，術(shù)前化療可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.87， P＝0.005）。進(jìn)一步分層分析顯示，術(shù)前化療可降低腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.83， P＝0.01），但未能降低鱗癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。該研究提示，術(shù)前化療對(duì)食管腺癌的療效更為確切。術(shù)前化療毒副作用較小，患者易耐受，但與術(shù)前放化療相比，其有效率與pCR率均較低，因此，近年來(lái)較少見(jiàn)有關(guān)術(shù)前化療的Ⅲ期臨床研究，更多的研究關(guān)注術(shù)前放化療的療效。 上世紀(jì)90年代末，隨著紫杉醇、多西他賽、伊立替康、奈達(dá)鉑等新一代化療藥物的研發(fā)，這些藥物也開(kāi)始應(yīng)用于食管癌的新輔助化療。波利（Polee）等的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)入組50例食管癌患者（47例鱗癌，3例腺癌），其中ⅡA期1例，ⅡB期16例，Ⅲ期21例，12例分期不詳，應(yīng)用紫杉醇＋順鉑新輔助化療方案治療， 3個(gè)療程化療后有效者再接受3個(gè)療程化療，繼之手術(shù)。結(jié)果顯示，化療有效率為59%，中位生存時(shí)間（MST）為20個(gè)月，1年、3年生存率分別為68%、30%。 新輔助放化療進(jìn)展 近年來(lái)，食管癌的術(shù)前放化療越來(lái)越受關(guān)注。從治療后pCR率方面評(píng)價(jià)，術(shù)前放化療的療效優(yōu)于術(shù)前化療，現(xiàn)有的研究表明，術(shù)前放化療的pCR率可達(dá)20%~35%。 “薈萃分析：術(shù)前放化療可降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.78， P＜0.0001），2年生存率提高8.7%” 上述Sjoquist等的薈萃分析也比較了新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)與單純手術(shù)的療效，納入了12項(xiàng)隨機(jī)研究（共1854例患者），其中7項(xiàng)研究入組鱗癌患者，1項(xiàng)研究入組腺癌，另外4項(xiàng)研究鱗癌、腺癌患者均入組。 結(jié)果表明，術(shù)前放化療可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.78， P＜0.0001），2年生存率提高8.7%。進(jìn)一步分層分析顯示，術(shù)前放化療既可降低腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.75，P＝0.02），也能降低鱗癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.80，P＝0.004）。若應(yīng)用3年或5年生存率進(jìn)行評(píng)價(jià)，術(shù)前放化療的優(yōu)勢(shì)可能更為明顯。 然而，目前對(duì)術(shù)前放化療療效的評(píng)價(jià)，分析依據(jù)主要來(lái)源于上世紀(jì)90年代的臨床研究，僅反映當(dāng)時(shí)的診治水平，普遍存在以下問(wèn)題：術(shù)前分期不準(zhǔn)確，缺乏食管超聲內(nèi)鏡、胸腹CT、正電子發(fā)射體層攝影（PET）-CT等有效手段；入組條件未限制分期，新輔助治療可能對(duì)局部晚期食管癌的作用更大；化療方案多為順鉑、5-Fu等傳統(tǒng)藥物, 放射技術(shù)多為常規(guī)照射，各研究間放療劑量各異；各研究間手術(shù)方式不同，缺乏對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)清掃的重視。 隨著檢查手段、化療藥物、放療技術(shù)、外科技術(shù)的發(fā)展，亟待新的高質(zhì)量臨床研究進(jìn)一步明確術(shù)前放化療的作用。 “CROSS研究：術(shù)前放化療組的中位生存期顯著優(yōu)于單純手術(shù)組（49個(gè)月對(duì)26個(gè)月）” 2008年，荷蘭學(xué)者啟動(dòng)的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究（CROSS研究）對(duì)術(shù)前放化療聯(lián)合手術(shù)與單純手術(shù)治療食管癌和食管胃交界癌的療效進(jìn)行了對(duì)比。中期報(bào)告顯示，已隨機(jī)入組363例T2~3N0~1M0期患者，其中腺癌273例，鱗癌86例，術(shù)前放化療組采用紫杉醇＋卡鉑每周方案化療，同期放療（總劑量41.4 Gy）。 結(jié)果表明，術(shù)前放化療組pCR率為32.6%，R0切除率為92.3%，而單純手術(shù)組僅為64.9%，術(shù)前放化療組的中位生存期顯著優(yōu)于單純手術(shù)組（49個(gè)月對(duì)26個(gè)月），1、2、3年生存率亦優(yōu)于單純手術(shù)組（分別為82%對(duì)70%、67%對(duì)52%、59%對(duì)48%）。該研究的遠(yuǎn)期結(jié)果令人期待。 “國(guó)內(nèi)Ⅲ期研究：術(shù)前放化療的有效率高達(dá)90.7%，術(shù)后pCR率為29.6%” 目前，國(guó)內(nèi)中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院?jiǎn)?dòng)了一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，合作中心包括上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院、汕頭大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、臺(tái)州市人民醫(yī)院、上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、天津市腫瘤醫(yī)院、四川省腫瘤醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院。該研究共入組123例患者，隨機(jī)分為長(zhǎng)春瑞濱＋順鉑方案化療同期放療（40 Gy）的術(shù)前放化療組（54例）和單純手術(shù)組（69例）。 2011年報(bào)告的中期分析主要評(píng)價(jià)了術(shù)前放化療聯(lián)合手術(shù)的近期療效與安全性。結(jié)果顯示，術(shù)前放化療聯(lián)合手術(shù)的近期療效十分確切，術(shù)前放化療的有效率[部分緩解（PR）和完全緩解（CR）]高達(dá)90.7%，R0切除率亦高于單純手術(shù)組（96.0%對(duì)85.5%，P=0.015），術(shù)后pCR率為29.6%，術(shù)前放化療可明顯降期，并能提高根治性切除率。生存分析顯示，術(shù)前放化療有延長(zhǎng)患者總生存與無(wú)瘤生存的趨勢(shì)，隨著該研究的進(jìn)一步開(kāi)展，有望獲得陽(yáng)性結(jié)果。該結(jié)果亦證實(shí)了術(shù)前放化療方案的安全性，該方案并沒(méi)有增加試驗(yàn)組圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生，目前全組患者均沒(méi)有出現(xiàn)治療期間死亡病例。 “運(yùn)用新輔助治療提高局部晚期食管癌預(yù)后，關(guān)鍵在于提高pCR率與控制圍術(shù)期死亡率” 綜上所述，術(shù)前放化療聯(lián)合手術(shù)的治療模式有望提高局部晚期食管癌的預(yù)后。若假設(shè)術(shù)前放化療組與單純手術(shù)組各為100例局部晚期食管鱗癌患者，術(shù)前放化療的pCR率約為30%，pCR患者的5年生存率假設(shè)為50%，而非pCR患者與單純手術(shù)的患者5年生存率均為30%，則通過(guò)推算可以發(fā)現(xiàn)，5年后，術(shù)前放化療組生存患者為36例，單純手術(shù)組生存患者為30例，前者5年生存率較單純手術(shù)組增加20%。 值得注意的是圍術(shù)期的死亡率，既往的研究由于術(shù)前放化療組患者圍術(shù)期死亡率過(guò)高，抵消了其生存獲益。因此，運(yùn)用新輔助治療提高局部晚期食管癌預(yù)后，關(guān)鍵在于提高pCR率與控制圍術(shù)期死亡率2012年06月03日3067
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