噬血細胞綜合征

Lastupdate:February7,2025噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）是一種嚴(yán)重的危及生命的綜合征，以暴發(fā)炎癥（細胞毒性淋巴細胞和巨噬細胞持續(xù)激活）為特征，若不及時且恰當(dāng)?shù)刂委煂?dǎo)致多器官衰竭和死亡。從生物學(xué)而言，HLH使我們更了解免疫系統(tǒng)，若免疫下調(diào)不足可導(dǎo)致的嚴(yán)重后果。從臨床而言，HLH通常是可治的，但很大程度上存在診斷不足，從而導(dǎo)致很多不必要的死亡。HLH綜合征常分為原發(fā)（遺傳）型和繼發(fā)（獲得）型。原發(fā)HLH（最常見的類型為家族性HLH）主要累及兒童，大多數(shù)為嬰兒，而繼發(fā)型更多見于成人。繼發(fā)HLH最常見的誘因是感染、惡性腫瘤和自身免疫??；HLH伴自身免疫誘因也稱為巨噬細胞激活綜合征（MAS-HLH）。應(yīng)用不同的命名容易導(dǎo)致忽略共性，原發(fā)性HLH、繼發(fā)性HLH以及MAS都應(yīng)被稱為HLH?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于家族性HLH的診治很成功。該癥起初不被認(rèn)識且致命，現(xiàn)在在分子水平上得到認(rèn)識并且可治。HLH是過度炎癥的典型表現(xiàn)，血液科、腫瘤科、感染科、兒科、風(fēng)濕科、重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)科、消化科、遺傳病科、免疫科的醫(yī)生都應(yīng)該認(rèn)識這種致命的暴發(fā)炎癥狀態(tài)。任何對于治療無預(yù)期效果的急重癥患者均需考慮HLH，立刻評估3F——發(fā)熱（fever）、血細胞計數(shù)下降（fallingbloodcount）和鐵蛋白升高（raisedferritin）。1年生存率隨病因有很大不同。風(fēng)濕性隊列1年生存率74%，而血液系統(tǒng)惡性腫瘤為21%。證據(jù)顯示HLH發(fā)病率在增加，這種增加可能是因為對疾病認(rèn)知的增加和新治療方法的增加，如CAR-T細胞治療。治療主要是免疫抑制聯(lián)合細胞毒化療，否則大部分患者的死亡不可避免。?歷史1939年，Scott和Robb-Smith描述了1例成人致死疾病，特點是發(fā)熱、消瘦、血細胞減少、肝脾大和噬血細胞增多，他們稱之為組織細胞性髓性網(wǎng)織細胞增多癥，可能是惡性腫瘤伴發(fā)的HLH。1951年，Reese和Levy報道了一對患家族性Letterer-Siwe病的雙胞胎可能是家族性HLH。1979年，1例病毒相關(guān)的噬血細胞綜合征報道。1999年，第一例家族性HLH相關(guān)致病基因報道（PRF1），這是重大突破。現(xiàn)在我們知道家族性HLH是4個特定基因的雙等位基因變異所致，這4個基因是PRF1、UNC13D、STX11和STXBP2，分別編碼穿孔素、Munc13-4、syntaxin-11和syntaxin結(jié)合蛋白2（Munc18-2），分別導(dǎo)致家族性HLH的2型至5型。這些蛋白對于NK細胞和細胞毒T細胞的正常功能是必備的，證實家族性HLH的基礎(chǔ)病因是淋巴細胞的細胞毒性缺陷。?病因原發(fā)性HLH在兒童期發(fā)病，病因是基因突變損害了NK細胞、CD8+細胞毒T細胞和抗原呈遞細胞的交互作用。失調(diào)的細胞增加促炎細胞因子的產(chǎn)量，導(dǎo)致全身巨噬細胞激活，從而導(dǎo)致細胞破壞。原發(fā)性HLH可進一步分為可遺傳基因突變和相伴的臨床綜合征（即：ChediakHigashi綜合征，Griscelli綜合征，X連鎖淋巴增生性疾病等）。不伴有遺傳綜合征者被稱為家族性HLH。繼發(fā)性HLH見于成人（平均年齡大約50歲），病因是對于急性病的反應(yīng)。最常見的誘發(fā)疾病是感染、惡性腫瘤和自身免疫病。大約14%的成年患者存在原發(fā)性HLH基因的等位基因異常。這些等位基因多態(tài)性的意義尚未完全闡明，目前認(rèn)為可能是易患因素。風(fēng)濕性疾病相關(guān)的HLH（Rh-HLH），也稱為巨噬細胞激活綜合征（MAS，這主要是歷史遺留的，而并不是說它有獨特的疾病過程）：多見于SLE、成人Still病、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（又稱為幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎）。偶見于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、混合型結(jié)締組織病、硬皮病、干燥綜合征、皮肌炎、強直性脊柱炎、川崎病。惡性腫瘤相關(guān)的HLH（M-HLH）：約90%為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是：T細胞或NK細胞白血病或淋巴瘤，彌漫大B細胞淋巴瘤，Hodgkin淋巴瘤，血管內(nèi)B細胞淋巴瘤罕見但為常被忽略的HLH驅(qū)動因素；約10%為實體瘤（包括畸胎瘤、乳腺癌）。免疫激活治療或藥物過敏導(dǎo)致的HLH（Rx-HLH）：免疫檢查點抑制劑（如nivolumab、ipilimumab）；基因工程CD8+細胞毒T細胞（作為CAR-T細胞治療的一部分）；有些藥物（如拉莫三嗪）。感染導(dǎo)致的HLH（最常見的是病毒和細胞內(nèi)病原體）：病毒是最常見的感染性病因：其中EBV最常見，但是其與HLH的關(guān)聯(lián)復(fù)雜，EBV感染或再激活可以誘發(fā)HLH，這種病例?？蓹z測到高病毒載量，這種情況建議行原發(fā)性HLH的遺傳學(xué)檢查，HLH可以誘發(fā)EBV再激活，這種病例常病毒載量低，EBV導(dǎo)致淋巴瘤可以誘發(fā)HLH；其他皰疹病毒（CMV、HSV、VZV）；播散性腺病毒；RSV；流感（特別是H1N1），COVID-19；腺病毒；微小病毒B19；HIV；病毒性肝炎（HBV、HCV）。細菌性感染：埃利希氏體病、巴爾通體病、布氏桿菌??；結(jié)核；軍團菌。無形體病，巴貝西蟲病。真菌感染：PJP；組織胞漿菌。寄生蟲（如利什曼原蟲，瘧原蟲，弓形蟲）。伴免疫缺陷的HLH（IC-HLH）：HIV；免疫抑制劑；移植（可伴EBV淋巴增生性疾?。?；各種先天性免疫缺陷（典型在兒童期發(fā)?。?。家族性HLH（F-HLH）：有強基因易感的患者可自發(fā)HLH（沒有任何顯著誘因）；主要見于兒童。藥物相關(guān)的HLH：DRESS綜合征可導(dǎo)致HLH。對于病因應(yīng)考慮做的檢查：胸腹盆CT（評估腫瘤或感染）；HIV血清學(xué)；EBV及CMV血清學(xué)；HBV和HCV血清學(xué)；EBV、CMV、HSV和VZV的血清PCR；COVID、流感及其他呼吸道病毒的鼻咽PCR；血清1,3-beta-D-glucan水平；根據(jù)接觸史評估其他可能感染（無形體病、巴貝西蟲病、PJP、組織胞漿菌病、寄生蟲感染、其他慢性病毒感染）；ANA。?流行病學(xué)不同國家的患病率差別很大。瑞典兒童原發(fā)HLH發(fā)病率估計每五萬個新生兒有1例；與之對照，嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷每38500個新生兒有1例。這兩種疾病可能是人類最常見的遺傳學(xué)快速致死的免疫缺陷。家族性HLH是常染色體隱性遺傳綜合征，因此最常見于血緣較近的地區(qū)。中位發(fā)病年齡3-6個月齡。繼發(fā)性HLH的患病率更難以準(zhǔn)確計算。據(jù)估計，英國2018年每百萬人口有4.2例。2012年至2018年間瑞典惡性腫瘤伴發(fā)的HLH的年發(fā)病率每百萬人至少6.2例，不同地區(qū)的差異可能反映了對于該癥認(rèn)識的差別。全世界范圍內(nèi)繼發(fā)HLH仍然很大程度上沒有得到診斷。準(zhǔn)確的發(fā)病率難以確定，最主要的原因是診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確文獻中沒有觀察到種族發(fā)病差異。兒童男女比例1:1，成人2:1。?病生理原發(fā)HLH的遺傳學(xué)缺陷導(dǎo)致原發(fā)HLH的基因變異頻率隨種族各異，但PRF1、UNC13D和STXBP2最常見。導(dǎo)致家族性HLH的淋巴細胞的細胞毒性缺陷家族性HLH和GS2，免疫反應(yīng)的啟動是正常的；問題在于不能終止反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥細胞的過度激活（即過度炎癥），炎癥細胞因子（包括干擾素gamma、白介素-1beta、白介素-6、白介素-10、白介素-18和腫瘤壞死因子）水平過度升高。干擾素gamma對于原發(fā)和繼發(fā)HLH都發(fā)揮關(guān)鍵作用。血清CXCL-9（一種干擾素gamma誘導(dǎo)的細胞因子，作為干擾素gamma的替代指標(biāo)，檢測CXCL-9是檢查循環(huán)干擾素gamma的優(yōu)選方式）水平也升高。家族性HLH的癥狀體征反映了這種高細胞因子血癥。最終，不能終止過度的免疫反應(yīng)導(dǎo)致過度炎癥和臟器組織破壞的惡性循環(huán)，導(dǎo)致多器官衰竭和死亡。家族性HLH和GS2的基礎(chǔ)細胞缺陷是NK細胞和細胞毒性T細胞的淋巴細胞細胞毒性受損。正常狀態(tài)下，這些細胞通過激活穿孔素-顆粒素細胞死亡通路在免疫突觸內(nèi)誘導(dǎo)程序性細胞死亡（凋亡）殺傷靶細胞（如病毒感染的細胞和腫瘤轉(zhuǎn)化的細胞），這個過程與神經(jīng)突觸神經(jīng)遞質(zhì)的分泌類似。然而，家族性HLH和GS2，這個過程有缺陷，可能是細胞毒性細胞穿孔素產(chǎn)量不足或者含穿孔素的顆粒分泌減少。淋巴細胞細胞毒性缺陷導(dǎo)致抗原特異效應(yīng)T細胞擴張失控，CD9+T細胞不能消除抗原呈遞細胞，細胞毒細胞免疫反應(yīng)下調(diào)缺陷。激活的淋巴細胞分泌大量gamma干擾素，進一步激活巨噬細胞，從而又激活更多T細胞。這種免疫激活的循環(huán)可見于沒有明顯感染刺激時，如在子宮內(nèi)。家族性HLH告訴我們顆粒介導(dǎo)的細胞毒性對于人類免疫調(diào)節(jié)是必需的。導(dǎo)致繼發(fā)HLH的機制繼發(fā)HLH有多種病因。根據(jù)Brisse閾值模型，各種因素（遺傳學(xué)缺陷、背景炎癥、免疫抑制和感染誘因）聯(lián)合達到一個閾值，炎癥失控，暴發(fā)性HLH發(fā)生。繼發(fā)HLH患者可能有遺傳學(xué)變異導(dǎo)致終止免疫反應(yīng)的能力下降但沒有完全喪失。重癥HLH成人患者可能有HLH相關(guān)基因變異。因此，不同的途徑和病因可以導(dǎo)致同樣的過度炎癥的最終結(jié)果，而這是可能難以區(qū)分基礎(chǔ)病因。繼發(fā)HLH和家族型不同，循環(huán)NK細胞和細胞毒性T細胞常減少。EBV和H5N1流感病毒等感染原可以抑制細胞毒性。多數(shù)繼發(fā)HLH的細胞毒性缺陷是一過性的，可逆的。MAS-HLH的病生理機制和其他類型的HLH有所不同。有假說認(rèn)為白介素-18產(chǎn)生過多是MAS-HLH病因機制的特征，以及其前驅(qū)狀態(tài)Still病的特征。?HLH的特征是固有免疫系統(tǒng)失調(diào)，特別是NK細胞和CD8+細胞毒T細胞。在健康人的免疫系統(tǒng)中，NK細胞和CD8+細胞毒T細胞產(chǎn)生兩種溶細胞酶：穿孔素和顆粒酶。這些蛋白打包稱為顆粒，分泌入效應(yīng)器和靶細胞之間的免疫突觸里。穿孔素在靶細胞膜上形成不穩(wěn)定的孔，強力的蛋白水解酶可進入并且滲透變化，導(dǎo)致靶細胞被降解。HLH患者，NK細胞，CD8+細胞毒T細胞和它們的靶細胞交互作用失效而導(dǎo)致炎癥的惡性循環(huán)。越來越多的細胞毒細胞被募集但仍然無法清除集體的病理性抗原，而血循環(huán)的細胞因子大量增加。這種高細胞因子血癥導(dǎo)致巨噬細胞廣泛激活，導(dǎo)致噬血細胞增多和過度炎癥損害器官，這是本病的特征。?病理噬血細胞增多：巨噬細胞吞噬骨髓細胞（紅細胞、血小板或白細胞）。這是巨噬細胞失調(diào)的組織病理學(xué)證據(jù)?？梢娪诟鞣N組織，最常見的活檢組織是骨髓、淋巴結(jié)或肝臟，活檢來源取決于受累器官（如血細胞減少患者的最佳部位可能是骨髓，明顯肝臟異常的患者可能是肝活檢），活檢部位的選擇可能受凝血病的限制（如有凝血病時骨髓活檢可能比肝活檢安全）。組織活檢的診斷價值：不敏感：初期常不能檢出，敏感性兒科患者67%[3]，成人85%[4]，病程中重復(fù)活檢可能會檢出噬血細胞增多；不特異：可見于感染、輸血、自身免疫??；排除其他診斷：對于血細胞減少患者，骨髓活檢可能有助于排除惡性腫瘤或感染（無論是否有噬血細胞增多）。?臨床和實驗室特點家族性HLH家族性HLH的典型表現(xiàn)是兒童（常為嬰兒）全身性感染樣狀態(tài)，伴血細胞減少和肝脾大，伴發(fā)熱性疾病。常見血小板減少、貧血、中性粒細胞減少（相對程度輕）。不一定都有噬血細胞增多，特別是在疾病早期，而且噬血細胞增多也不是HLH特異表現(xiàn)。家族性HLH患者幾乎都有肝脾大、轉(zhuǎn)氨酶和鐵蛋白水平升高。常見高膽紅素血癥（結(jié)合膽紅素為主）、GGT和LDH升高。組織病理學(xué)檢查可見門脈區(qū)浸潤類似慢性持續(xù)性肝炎。DIC、嚴(yán)重急性出血和低纖維蛋白原血癥常見。診斷時，大約三分之一患者有神經(jīng)系統(tǒng)改變，如抽搐、意識下降和腦膜炎體征?？沙霈F(xiàn)共濟失調(diào)和精神運動性遲緩。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，最常見的是共濟失調(diào)或步態(tài)紊亂和抽搐，可能為家族性HLH的首發(fā)表現(xiàn)，特別是較大的兒童和青少年。大約半數(shù)兒童腦脊液淋巴細胞計數(shù)或蛋白輕度增加。MRI常見彌漫性、多灶性白質(zhì)病變和小腦受累。偶見后循環(huán)可逆性腦病綜合征。其他表現(xiàn)有淤點、紫癜、一過性斑丘疹、淋巴結(jié)增大?？捎邪椎鞍缀外c降低，甘油三酯升高?？扇苄园捉樗?2受體alpha（sCD25）水平常顯著升高，和鐵蛋白一起作為監(jiān)測HLH活動的指標(biāo)。GS2常見銀灰色頭發(fā)和睫毛。STXBP2變異常導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉。繼發(fā)HLH各種類型HLH的癥狀和體征非常相似，原發(fā)型和繼發(fā)型常難以鑒別，除了原發(fā)HLH多見于嬰兒，繼發(fā)HLH多見于較大的兒童和成人。繼發(fā)HLH常表現(xiàn)為重癥疾病有全身性感染樣表現(xiàn)但是針對全身性感染的治療無效，這種類型的疾病可能會因為與重癥患者的其他炎癥狀態(tài)特點重疊而難以識別。成人HLH，感染是最常見的誘因（占50%），其次是惡性腫瘤（占28%）和自身免疫病（占12%）。最常見的感染誘因是EB病毒（占25%），細菌（占20%）和CMV（占7%）。惡性腫瘤誘因中最常見的是淋巴瘤（占76%），其次是白血?。?%）。自身免疫誘因里最常見的是SLE和成人Still?。ǚ謩e占39%和21%），其他自身免疫誘因有系統(tǒng)性血管炎和炎癥性腸病。兒童最常見的類型是感染相關(guān)的HLH，其次是自身免疫相關(guān)的HLH（最常見的是系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，大約10%受累，和SLE）。兒童惡性腫瘤相關(guān)性HLH少見。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)繼發(fā)HLH相對于家族性HLH少見，大約10-25%受累。這些患者中大約半數(shù)有MRI異常表現(xiàn)。?病史和體檢HLH和其他全身炎癥疾?。▏?yán)重感染、惡性腫瘤和自身免疫?。┑呐R床有很大的重疊，表現(xiàn)癥狀常常是發(fā)熱、乏力和疲勞等非特異炎癥表現(xiàn)。其他多器官炎癥性疾病常常是HLH的誘發(fā)因素，這進一步模糊了它們之間的區(qū)別。盡管兒科病例可以是基因突變導(dǎo)致的自發(fā)性HLH，但也可以與成人類似的誘發(fā)因素誘導(dǎo)發(fā)病。原發(fā)性HLH最常見的誘因是感染，特別是皰疹病毒科感染，最主要的是EB病毒。成年人最常見的誘因是惡性腫瘤，占45%。體征也多種多樣。可表現(xiàn)為全血細胞減少伴出血、感染或嚴(yán)重貧血表現(xiàn)（心肌梗死、卒中、暈厥），肝脾大和/或廣泛淋巴結(jié)腫大。嚴(yán)重全身炎癥還可以導(dǎo)致意識狀態(tài)改變（包括危及生命的腦膜腦炎），ARDS，急性肝衰竭和急性腎衰竭。?主要臨床和實驗室表現(xiàn)【1】?????????????發(fā)熱：大約95%的患者體溫>38.5度；發(fā)熱常持續(xù)數(shù)周；無發(fā)熱時應(yīng)懷疑HLH的診斷；應(yīng)用退熱藥、CRRT或ECMO可掩蓋發(fā)熱?！?】?????????????脾大和/或肝大：脾大見于70-85%的患者；淋巴結(jié)腫大與HLH無關(guān)，如果明顯淋巴結(jié)腫大應(yīng)考慮合并的基礎(chǔ)疾病，如淋巴瘤、Castleman病、組織胞漿菌病或結(jié)核?！?】?????????????血細胞減少：三系均可受累：常先表現(xiàn)為血小板減少；大約75%的患者至少2系減少，繼發(fā)性HLH患者可能基礎(chǔ)白細胞增多和/或血小板增多在發(fā)生HLH時降低?！?】?????????????鐵蛋白：高鐵蛋白血癥是成人HLH診斷必須條件：鐵蛋白常>2000ug/L；鐵蛋白>6000-10000特異性更高，但敏感性減低；鐵蛋白有預(yù)后價值，水平更高以及不改善提示預(yù)后更差；HLH未經(jīng)治療，鐵蛋白?？焖偕?。CRP和降鈣素原常升高，CRP與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。【5】?????????????肝功能指標(biāo)異常：轉(zhuǎn)氨酶常在疾病早期升高，常隨病情活動而變化，大約85%患者ALT升高，但是無特異性；膽紅素升高常見；可發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭和轉(zhuǎn)氨酶明顯升高?！?】?????????????纖溶亢進：巨噬細胞激活可能會通過分泌鐵蛋白或纖溶酶原觸發(fā)纖溶，導(dǎo)致DIC伴纖溶亢進和低纖維蛋白原水平的出血型表現(xiàn)；D二聚體顯著升高可能是纖溶亢進的早期表現(xiàn)，顯示HLH的發(fā)生；纖維蛋白原水平逐漸降低，因此纖維蛋白原降低和絕對的低纖維蛋白原血癥可能在后期出現(xiàn)；可見INT和APTT延長。?其他臨床表現(xiàn)休克，多器官衰竭：休克可合并毛細血管滲漏和/或心肌炎；可發(fā)生ARDS和AKI；可發(fā)生心機受累（類似心肌炎）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)HLH（約25-50%）：癥狀多種多樣：從輕度譫妄到昏迷，局灶神經(jīng)功能缺損（如共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、顱神經(jīng)麻痹），頭痛、假性腦膜炎，抽搐，可逆性后部腦病綜合征（PRES）；多數(shù)患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)伴隨全身表現(xiàn)，但有些患者可能表現(xiàn)為孤立神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；鑒別診斷有：HLH累及CNS和HLH誘因累及CNS（例如惡性腫瘤或感染侵犯腦部）；腦脊液表現(xiàn)：警惕HLH導(dǎo)致出血型DIC由于纖維蛋白原水平低而增加出血風(fēng)險，在腰椎穿刺前考慮檢測纖維蛋白原水平、凝血檢查和血常規(guī)，基本生化檢查可能有蛋白水平升高和淋巴細胞增多，細胞學(xué)少能發(fā)現(xiàn)嗜血細胞增多，排除其他疾病：腰椎穿刺最主要的作用是排除其他病因（如細菌性腦膜炎，HSV或VZV腦炎）；神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為：多灶白質(zhì)脫髓鞘樣變化，大的邊界不清的融合病變，CNS出血或病變內(nèi)微出血，軟腦膜信號增強；合并神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者應(yīng)考慮早期依托泊甙治療。高甘油三酯血癥：對于重癥患者合并營養(yǎng)攝入不足時高甘油血癥的檢出效能不明（因為長時間空腹可能降低甘油三酯水平）。可溶性CD25（可溶性IL-2受體）：其水平升高可見于HLH、涉及T細胞激活的免疫病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤；其增加HLH診斷的意義可疑，對于重癥患者的敏感性和特異性均不高；可溶性CD25>3900U/mL伴鐵蛋白>1000ug/L提示惡性腫瘤。鐵蛋白：鐵蛋白水平>500ng/mL是HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但是這來源于兒科研究，成人患者通常鐵蛋白水平要高很多（如超過2000ng/mL），應(yīng)用更高的鐵蛋白水平可以稍增加特異性，然而，鐵蛋白明顯升高的原因很多，因此，單純嚴(yán)重高鐵蛋白血癥并不一定是HLH；快速升高的鐵蛋白水平可能更符合HLH的發(fā)生。鐵蛋白明顯升高的原因有：紅細胞疾?。喝苎?，反復(fù)輸血導(dǎo)致鐵超負(fù)荷；腎衰竭（特別是血液透析）；肝?。焊斡不?，急性肝炎（如病毒性、缺血性、酒精性），對乙酰氨基酚過量，血色??；炎癥狀態(tài)：惡性腫瘤（血液系統(tǒng)遠多于實體瘤），感染（特別是可致HLH的感染），移植物抗宿主?。℅VHD），抗磷脂抗體綜合征，風(fēng)濕性疾?。ㄌ貏e是成人Still病），HLH（常繼發(fā)于上述誘發(fā)因素）。?診斷流程第一步，病人狀況不好時是否考慮HLH，應(yīng)用3F：發(fā)熱、血細胞下降和鐵蛋白升高。第二步，考慮可疑HLH時與HLH專家討論。送檢HLH的快速篩查：鐵蛋白、血常規(guī)、纖維蛋白原、電解質(zhì)、腎功能、肝功能檢查、甘油三酯、LDH；肝脾大和淋巴結(jié)腫大的影像學(xué)檢查。計算HLH積分：HLH-2004，HScore。第三步，進一步檢查識別驅(qū)動因素和評估器官受累。?HLH的識別和診斷及時啟動治療對于對于降低死亡率和并發(fā)癥率（尤其是神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥）是最基本的。對于篩查，建議監(jiān)測鐵蛋白水平。然而高鐵蛋白血癥對于成人HLH比兒童特異性差。初始評估和快篩檢查：所有患者詳細采集病史，篩查惡性腫瘤、自身免疫病或自身炎癥性疾病、感染風(fēng)險（包括出國旅行和性生活史）、家族史、免疫接種史。體格檢查應(yīng)包括完整的全身體檢，特別是皮疹、淤青、水腫、淋巴結(jié)腫大、肝脾大、滑膜炎、感染體征和神經(jīng)系統(tǒng)異常。如果懷疑HLH，應(yīng)盡快送檢快篩檢查?？焖賾?yīng)包含血液檢查和影像學(xué)檢查以完成HScore評分，早期篩查并不強制要求骨髓檢查或組織學(xué)檢查?；A(chǔ)血液檢查應(yīng)包含血常規(guī)，腎功能，鐵蛋白，肝功能檢查（包含AST和LDH），甘油三酯和纖維蛋白原。HLH典型的血液檢查結(jié)果表現(xiàn)為鐵蛋白升高，血細胞減少（常首先表現(xiàn)為相對性血小板減少），轉(zhuǎn)氨酶升高，纖維蛋白原低，和甘油三酯升高。其他常見表現(xiàn)有低鈉血癥、低白蛋白血癥、CRP升高和D二聚體升高。臨床需注意血沉和纖維蛋白原在炎癥狀態(tài)可能開始升高，后來下降；而且有些患者可能在疾病早期血細胞降低但仍然在正常范圍內(nèi)。快篩應(yīng)在6-12小時內(nèi)完成，以快速判斷HLH的可能性。如果快篩提示很可能是HLH，就應(yīng)行完整的HLH檢查（組合1，組合2）。應(yīng)請專家會診，但會診不能延誤檢查和治療。理想情況下，應(yīng)由至少有風(fēng)濕科、感染科、血液科組成的多學(xué)科團隊指導(dǎo)檢查和治療。推薦重癥團隊的早期參與。?組合1：可疑不明原因HLH患者考慮進行的檢查血液系統(tǒng)：凝血篩查、血片、血沉、D二聚體、網(wǎng)織紅細胞、骨髓活檢。生化：腎功能、肝功能檢查、LDH、CRP、鐵代謝指標(biāo)、維生素B12或葉酸、肌鈣蛋白、NT-proBNP、尿白蛋白肌酐比值。風(fēng)濕?。貉a體C3和C4、ANA、ANCA、ENA、抗dsDNA抗體。微生物學(xué)：3次血培養(yǎng)（最好在應(yīng)用抗生素前）。病毒學(xué)：血：EBV、CMV、HAV、HBV、HCV、HEV、微小病毒B19、人類T淋巴細胞病毒1等的血清學(xué)檢查；EBV和CMV的PCR。呼吸道病毒咽拭子PCR：甲型和乙型流感、腸病毒、SARS-CoV-2。潰瘍拭子：單純皰疹病毒PCR。免疫學(xué)：可溶性CD25、細胞因子檢測、淋巴細胞亞群和NK細胞活性。影像學(xué)：胸片，PET-CT（或頸胸腹盆增強CT），如果不能馬上做斷層掃描可以先做超聲，心電圖，超聲心動圖。有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征者：腦增強MRI（腰椎穿刺前完成MRI以免腦膜假陽性強化），腰椎穿刺（細胞計數(shù)、腦脊液壓力、葡萄糖、蛋白和寡克隆帶、細菌培養(yǎng)和病毒PCR。部分患者查免疫球蛋白、梅毒血清學(xué)、真菌和結(jié)核培養(yǎng)）?？紤]神經(jīng)生理學(xué)檢查，定向CNS活檢。?組合2：檢查HLH的觸發(fā)因素評估感染：觸發(fā)因素不明者均應(yīng)排查感染，如：寄生蟲（血涂片找瘧原蟲，弓形蟲和利什曼原蟲病血清學(xué)）；梅毒，柯克斯體，布氏桿菌病，地區(qū)性霉菌，立克次體；考慮QuantiFERON檢查（對于活動性肺結(jié)核的診斷并不可靠）；組織活檢感染檢查（結(jié)核和利什曼原蟲?。粰z查免疫抑制的不良反應(yīng)（根據(jù)旅行史，考慮類圓線蟲病和克氏錐蟲病血清學(xué)檢查）；免疫缺陷者的其他檢查（如果有HIV、異基因骨髓移植、CAT治療和實體器官移植，推薦腺病毒、丙型肝炎病毒、單純皰疹病毒、人類皰疹病毒6和微小病毒的PCR?？紤]人類皰疹病毒8PCR，戊型肝炎PCR，隱球菌抗原，beta-D-聚糖[IVIG后可能假陽性]，糞便找蟲卵和寄生蟲）。評估惡性腫瘤：推薦早期活檢。激素可能會掩蓋淋巴瘤。骨髓活檢（涂片，流式細胞術(shù)，細胞遺傳學(xué)），其他活檢（根據(jù)影像學(xué)，淋巴結(jié)，深層皮膚檢查血管內(nèi)或皮膚淋巴瘤，肝或脾，任何PET陽性部位）。評估原發(fā)性HLH：CD107a顆粒釋放測定（如果異常，送遺傳學(xué)分析）；蛋白表達（穿孔素、SH2D1A或XIAP；如果異常，送遺傳學(xué)分析）；流式細胞術(shù)。?可以HLH檢查的時間線立刻：3F；可能需要重復(fù)。前幾小時：送檢HLH快篩血樣；計算HScore。如果確診HLH或高度可疑：考慮患者最合適的診治科室（如ICU）；獲得基線超聲心動圖；檢查HLH的常見原因（組合1）。前24-48小時：完成組合1的檢查；開始組合2的檢查；血液科、風(fēng)濕科、感染科會診，或者多學(xué)科HLH團隊會診；如果有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，加神經(jīng)科。5-10天內(nèi)：如果未發(fā)現(xiàn)明顯原因完成組合2的檢查；深部皮膚活檢或原發(fā)性HLH篩查。?鐵蛋白鐵蛋白是最常用的篩查和監(jiān)測HLH的指標(biāo)，價格不貴而且廣泛開展。高鐵蛋白血癥應(yīng)總是立即考慮HLH作為鑒別診斷。兒科鐵蛋白對于HLH高度敏感和特異，一項研究顯示鐵蛋白濃度大于10000ug/L對于HLH敏感性90%，特異性98%。成人鐵蛋白有臨床意義的水平被認(rèn)為是2000ug/L至10000ug/L。成年人鐵蛋白水平升高還可以見于肝細胞損傷、惡性腫瘤、感染、鐵超負(fù)荷、腎衰竭和成人Still病。一項研究顯示住院患者鐵蛋白超過1000ug/L者檢出HLH的病例不足1%。HLH患者中位最高鐵蛋白水平14242ug/L顯著高于整個隊列的中位最高鐵蛋白水平2467ug/L。另外兩項研究顯示HLH中位鐵蛋白水平為5000-6000ug/L。因此，盡管臨床應(yīng)注意鐵蛋白升高對于HLH并不特異，但是所有懷疑HLH的病例均需要立刻檢查鐵蛋白水平，鐵蛋白升高則增加對HLH的懷疑。HLH的鐵蛋白峰值水平常高于發(fā)病水平，并且可以見到快速上升。因此，如果開始鐵蛋白水平?jīng)]有達到診斷標(biāo)準(zhǔn)，推薦動態(tài)檢測鐵蛋白水平以監(jiān)測趨勢和確立診斷?？扇苄訡D25：即可溶性白介素-2受體，是HLH-2004的診斷指標(biāo)之一，兒科患者97%升高。臨床有意義的升高增加了HLH的診斷可能性，但是也見于其他與T細胞激活相關(guān)的疾病，如風(fēng)濕性疾病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在重癥患者中sCD25的特異性和敏感性似乎不高。近來提出sCD25對于識別惡性腫瘤相關(guān)的HLH有特別作用，sCD25升高（>3900U/mL）且鐵蛋白升高（>1000ug/L）敏感性為84%，特異性為81%，并預(yù)示高死亡率風(fēng)險。很多實驗室沒有常規(guī)開展sCD25檢測，開展的實驗室也可能因回報時間的問題延誤診斷。等待sCD25結(jié)果不應(yīng)該成為延遲治療的原因。細胞因子譜、淋巴細胞分群和NK細胞活性：HLH患者巨噬細胞、NK細胞和細胞毒性T細胞的持續(xù)激活導(dǎo)致產(chǎn)生細胞因子過多，這種細胞因子血癥被認(rèn)為導(dǎo)致了HLH相關(guān)的多器官衰竭和死亡。兒科患者干擾素gamma和白介素-10升高與HLH相關(guān)，并且升高幅度預(yù)示疾病嚴(yán)重性。成人HLH數(shù)據(jù)有限，但發(fā)現(xiàn)有血漿干擾素gamma和腫瘤壞死因子水平升高，血清白介素-1受體拮抗劑、細胞間黏附因子-1、IL-6、IL-12和IL-18水平升高。與其他發(fā)熱性疾病相比，特定特征可能提示特定類型的誘因，但在常規(guī)臨床實踐中并沒有得到驗證。常規(guī)淋巴細胞亞群檢查對于評估淋巴細胞免疫性有價值，特別是CD4細胞計數(shù)減低患者。NK細胞活性減低或消失是HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)之一，與不良預(yù)后相關(guān)。細胞因子譜、淋巴細胞分群和NK細胞活性在很多實驗室沒有開展，這種情況下治療決策不應(yīng)該依賴這些檢查。骨髓活檢的作用：骨髓活檢中存在噬血細胞增多不是診斷HLH的成分條件或必要條件。在HLH-2004研究中，兒科患者82%骨髓涂片中有噬血細胞增多。有些HLH患者的噬血細胞增多是在其他組織（如肝臟）中發(fā)現(xiàn)的。骨髓活檢對于檢查HLH的誘因可能也有用，檢查時應(yīng)注意找惡性腫瘤浸潤，還可以考慮行微生物學(xué)檢查。?診斷標(biāo)準(zhǔn)和積分系統(tǒng)HLH的分類診斷的積分系統(tǒng)常用有2個。在疑診HLH時可能需要動態(tài)計算積分，因為初始積分可能達不到診斷標(biāo)準(zhǔn)。HiHSAC指南[7]認(rèn)為HScore對于成年人來說是最合適的積分系統(tǒng)。?HLH-1994（HLH-94）標(biāo)準(zhǔn)是組織細胞學(xué)會為一項前瞻性臨床試驗提出的。確診必須符合下列5條中的5條：發(fā)熱：血細胞減少（至少2系：血紅蛋白<90g/L，血小板<100G/L，中性粒細胞<1.0G/L）；脾大；高甘油三酯血癥+/-低纖維蛋白原血癥（空腹甘油三酯≥3.0mmol/L，纖維蛋白原≤1.5g/L）；活檢證實噬血細胞增多。HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)，增加了3條實驗室標(biāo)準(zhǔn)。確診要求符合8條中至少5條：鐵蛋白大于500ng/mL；NK細胞活性低或無活性；sIL2Ra水平≥2400U/mL。HLH-2004修訂標(biāo)準(zhǔn)（也稱為HLH-2024診斷標(biāo)準(zhǔn)）建議遺傳學(xué)檢查和淋巴細胞細胞毒性測定作為2種獨立的診斷策略，排除NK細胞活性剩余7條標(biāo)準(zhǔn)的5條作為第三診斷策略。家族性HLH可能一出生就發(fā)生，甚至在子宮內(nèi)就發(fā)生了。而較輕的類型可能臨床表現(xiàn)不特異，從而診斷有挑戰(zhàn)性，可能在青春期或者成人期發(fā)病。并非所有家族性HLH病例都符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，有時HLH治療必需在高度懷疑HLH時就啟動，以免暴發(fā)疾病活動導(dǎo)致器官的不可逆損傷。存在致病性遺傳學(xué)變異對于確診家族性HLH是必需的。然而，淋巴細胞細胞毒性測定常更快得到結(jié)果，可以提示遺傳性HLH病支撐治療決策。流式細胞術(shù)定量檢測細胞毒細胞細胞內(nèi)穿孔素表達缺乏提示PRF1變異。UNC13D、STXBP2、STX11和RAB27A突變可見細胞膜CD107a熒光減低或缺失，提示穿孔素胞吐作用降低或缺陷。繼發(fā)HLH的診斷富有挑戰(zhàn)，沒有確切的診斷檢查，常用HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)。另一種替代或補充的方案是HScore，根據(jù)9個參數(shù)的評分系統(tǒng)：發(fā)熱、器官腫大、基礎(chǔ)免疫抑制、鐵蛋白水平、甘油三酯、纖維蛋白原和AST。HLH可能性積分（HScore）可以用MDCalc網(wǎng)站的在線計算器獲取，評估HLH可能性。積分由9個參數(shù)構(gòu)成，包括3項臨床指標(biāo)：免疫抑制基礎(chǔ)（無0分，有18分），發(fā)熱（<38.4度0分，38.4-39.4度33分，>39.4度49分）和器官腫大（無0分，肝大或脾大23分，肝大且脾大38分）；5項常規(guī)血液指標(biāo)：血細胞減少（1系0分，2系24分，3系34分），鐵蛋白（<2000ng/mL0分，2000-6000ng/mL35分，>6000ng/mL50分），甘油三酯（<1.5mmol/L0分，1.5-4mmol/L44分，>4mmol/L64分），纖維蛋白原（>2.5g/L0分，≤2.5g/L30分），血清AST（<30IU/L0分，≥30IU/L19分），和血細胞減少）；1項組織病理學(xué)指標(biāo)：組織噬血細胞增多（無0分，有35分）。總分337分，HLH可能性從低于1%（<90分）至高于99%（>250分）。2020年一項對于2623例鐵蛋白>500ug/L的重癥患者的隊列研究評估了HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)和HSore的診斷效能，最佳診斷準(zhǔn)確性為HScore積分168分（敏感性100%，特異性94%）和滿足HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)的4條作為診斷標(biāo)準(zhǔn)（敏感性95.0%，特異性93.6%）[5]。將高鐵蛋白血癥標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整到3000ug/L，發(fā)熱調(diào)整為38.2度，敏感性升至97.5%，特異性升至96.1%[5]。然而，結(jié)果必須根據(jù)臨床情況解釋，例如，化療后的血細胞減少或者低血壓肝損傷導(dǎo)致的肝功能異常可能會被錯誤歸因于HLH，這樣就會導(dǎo)致HScore不可靠。如果開始未發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)誘因，那么要繼續(xù)仔細查找，包括啟動治療后的。早期未能發(fā)現(xiàn)的誘因最常見的是惡性腫瘤。有報道sCD25與鐵蛋白的比例升高（≥2.0）為淋巴瘤相關(guān)HLH的陽性預(yù)測值為85%（sCD25：鐵蛋白比例升高合并sCD25水平≥5000u/mL則達96%）。常見誘發(fā)HLH的淋巴瘤亞型有NK細胞T細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細胞非霍奇金淋巴瘤和血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤。不同類型的炎癥有特征性的炎癥因子表現(xiàn)。EBV相關(guān)HLH，干擾素gamma水平明顯升高但白介素-6水平僅輕度升高，而細菌性全身性感染不合并HLH時有高水平白介素-6但干擾素gamma僅輕度升高。T細胞激活表現(xiàn)有助于區(qū)分全身性感染和HLH。極高的白介素-18水平（>25000ng/L）強烈提示Still病和其他自身炎癥性疾病，有很高的MAS-HLH風(fēng)險。?指南[6]推薦符合HLH-2004的4項標(biāo)準(zhǔn)即啟動治療（特別是存在器官功能異常惡化時）。然而，這些診斷標(biāo)準(zhǔn)的部分檢查不能快速取得結(jié)果。當(dāng)患者臨床表現(xiàn)完全達到診斷標(biāo)準(zhǔn)時，可能已經(jīng)進入臨終狀態(tài)，錯過了最佳干預(yù)時機。因此，應(yīng)考慮在達到傳統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)前就啟動治療。?疾病嚴(yán)重程度和特異器官受累的評估嚴(yán)重程度評估初始評估應(yīng)包含嚴(yán)重程度的評估，并考慮升級護理和監(jiān)護的級別?？赡苄枰缙谑杖氡O(jiān)護病房。不良預(yù)后因素有高齡、惡性腫瘤誘發(fā)、鐵蛋白嚴(yán)重升高、更嚴(yán)重的血細胞較少、白蛋白降低、和CNS受累。?可疑CNS受累原發(fā)性HLH和繼發(fā)性HLH都可以累計CNS，這被認(rèn)為是預(yù)后不良因素。多數(shù)研究針對兒童原發(fā)HLH，有三分之一有神經(jīng)系統(tǒng)受累。成人HLH的研究也有類似發(fā)現(xiàn)。快速識別和恰當(dāng)治療HLH的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)對于改善預(yù)后和指導(dǎo)HLH治療非常重要。HLH的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)各異。出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時需要全面神經(jīng)系統(tǒng)檢查。推薦早期神經(jīng)科醫(yī)生介入以定位神經(jīng)功能缺損，指導(dǎo)檢查，指導(dǎo)治療，判斷神經(jīng)系統(tǒng)功能失常的預(yù)后。HLH可表現(xiàn)為孤立的神經(jīng)炎癥性疾病，但更常見的情況是CNS表現(xiàn)為全身表現(xiàn)的一部分。CNS表現(xiàn)還可能是HLH誘因造成的腦或腦膜炎癥，腦增強MRI有助于鑒別這兩種情況，如果有指征可行腦活檢。所有神經(jīng)系統(tǒng)異常的患者都應(yīng)行腰椎穿刺，理想情況下應(yīng)在MRI檢查后做以避免假陽性軟腦膜強化。常規(guī)腦脊液檢查包括腦脊液壓力，細胞計數(shù)，蛋白，葡萄糖，細菌培養(yǎng)，病毒PCR，寡克隆帶。推薦檢查特異病毒譜，如單純皰疹病毒1，單純皰疹病毒2，帶狀皰疹病毒，人類皰疹病毒6，巨細胞病毒，EB病毒，和腸病毒的PCR分析。有指征的話行細胞學(xué)、cytospin、免疫球蛋白、梅毒、結(jié)核和神經(jīng)退行性疾病指標(biāo)等。有報道腦脊液新喋呤對于原發(fā)性HLH是CNS炎癥的指標(biāo)，但是它并不特異，很多CNS感染和自身炎癥疾病中也升高。意識水平波動或減弱、間斷意識混亂、易激惹或躁動、發(fā)作性抽搐等提示腦病。此時，腦MRI可能是正常的，腦脊液可能沒有細胞，蛋白水平正?；蚺R界升高，反應(yīng)血腦屏障通透性改變。HLH患者出現(xiàn)腦病說明全面神經(jīng)功能失常，可能的原因是全身性感染、代謝紊亂、藥物毒性或細胞因子風(fēng)暴。應(yīng)著重于HLH本身的治療，神經(jīng)系統(tǒng)可能會隨著全身狀況改善而恢復(fù)。抽搐可以見于各種病因的腦病。腦電圖可以鑒別腦?。◤浡ǎ┖桶d癇波，可以指導(dǎo)抗癲癇治療。?心血管功能失常對于HLH的心血管功能失常缺乏研究，越來越多的病例報道提示心血管功能失常是造成HLH患者死亡的重要原因之一。、心血管基線檢查應(yīng)包括肌鈣蛋白，NT-proBNP（>1000pg/mL提示心臟不能處理液體負(fù)荷），ECG，和經(jīng)胸超聲心動圖。少量心包積液常見。所有HLH患者應(yīng)每日查肌鈣蛋白，每72小時動態(tài)觀察NT-proBNP和經(jīng)胸超聲心動圖。?HLH誘因的檢查識別HLH的誘因至關(guān)重要；特發(fā)性HLH預(yù)后特別差。組合1包含了確診HLH和常見誘因的檢查。盡量在24-48小時完成這些檢查。組合2是進一步的檢查，應(yīng)在幾天內(nèi)完成，部分檢查僅適用于某些病人群。?評估感染病毒感染是HLH最常見的病因。感染可以直接誘發(fā)HLH，也可以誘發(fā)高危人群（如淋巴瘤或紅斑狼瘡）出現(xiàn)HLH。如果考慮感染，請感染科專家會診。檢查要關(guān)注CT不容易發(fā)現(xiàn)的問題，如皮疹、心臟雜音、口腔或生殖器潰瘍和尿常規(guī)。初步感染篩查應(yīng)包括3次血培養(yǎng)，血清學(xué)（EBV、CMV、甲乙丙戊型肝炎病毒、HIV、人類T淋巴細胞病毒1和2、微小病毒）。呼吸道病毒咽拭子（包括SARS-CoV-2）。臨床需注意應(yīng)用IVIG后供者的抗體可造成結(jié)果的誤讀，推薦在應(yīng)用IVIG前保存好血清。如果懷疑利什曼原蟲病應(yīng)送檢骨髓鏡檢和PCR，抗酸桿菌鏡檢，分枝桿菌培養(yǎng)，結(jié)核分枝桿菌PCR。脾臟活檢可送檢鏡檢、利什曼原蟲PCR和分枝桿菌檢查。肝活檢可送檢結(jié)核培養(yǎng)和PCR。宏基因組次帶測序可能有助于識別感染誘因。?EB病毒原發(fā)EB病毒感染或潛伏EB病毒再激活可以觸發(fā)HLH。這些病例通常可以檢測到高病毒載量。應(yīng)用PCR和血清學(xué)評估EB病毒狀態(tài)很重要。如果檢測到EB病毒，應(yīng)行血清學(xué)鑒別原發(fā)感染與再激活。動態(tài)PCR檢查檢測病毒血癥。如果考慮EB病毒的病毒血癥是導(dǎo)致HLH的主要因素，建議進行原發(fā)性HLH的遺傳學(xué)檢查。EB病毒再激活也可能是其他病因觸發(fā)HLH的旁觀者效應(yīng)。這種情況下通常病毒載量低。EB病毒還可以導(dǎo)致淋巴瘤觸發(fā)HLH。EB病毒導(dǎo)致的淋巴瘤應(yīng)通過血清LDH、CT和活檢排查。?評估惡性腫瘤成年患者應(yīng)高度懷疑惡性腫瘤（特別是淋巴瘤），原因是其相對常見而且預(yù)后差。必須申請斷層影像學(xué)以查找可能的惡性腫瘤、可能的活檢部位以及排除感染病灶?？梢赃x擇PET-CT；但如果沒有條件行PET-CT或者申請PET-CT時間可能延遲，那么就選擇頸胸腹盆CT。可能的情況下，盡量在完成影像學(xué)檢查和組織活檢后再應(yīng)用激素，以免掩蓋淋巴瘤。這種情況下，可考慮阿那白滯素作為一線治療，但是常常在活檢前就需要啟動激素治療；這種情況下，組織學(xué)結(jié)果需要慎重分析，可能需要多次重復(fù)組織活檢以滿足診斷所需。有些開始被診斷為特發(fā)性HLH的患者，在多輪檢查以后發(fā)現(xiàn)實際上是惡性腫瘤相關(guān)性HLH。sCD25可以作為無創(chuàng)的篩查工具。T細胞淋巴瘤是導(dǎo)致HLH最常見的血液系統(tǒng)腫瘤，血管內(nèi)B細胞淋巴瘤是常被忽略的病因。血管內(nèi)B細胞淋巴瘤是一種罕見的結(jié)外彌漫大B細胞淋巴瘤，特點是腫瘤細胞在血管腔內(nèi)增殖。血管內(nèi)B細胞淋巴瘤的表現(xiàn)常不特異而且沒有淋巴瘤腫大而常難以診斷。增加對于本病的認(rèn)識和更早得到診斷生存率46-60%。如果懷疑血管內(nèi)B細胞淋巴瘤，應(yīng)將骨髓涂片和活檢作為一線檢查。如果結(jié)果沒有診斷意義，從大腿、腹部和上臂外觀正常皮膚3個不同的含脂肪的區(qū)域隨機切開深部皮膚活檢（6mm或8mm）。典型的血管內(nèi)B細胞淋巴瘤常位于皮下脂肪組織，因此標(biāo)準(zhǔn)打孔活檢不足以診斷血管內(nèi)B細胞淋巴瘤。?評估自身免疫和自身炎癥性疾病與HLH相關(guān)的風(fēng)濕性疾病最常見的是成人Still病，系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和成人Still病被認(rèn)為是同一疾病譜的部分，特別容易導(dǎo)致HLH；對這一人群IL-18有助于HLH的確診和監(jiān)測。系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎10%患者導(dǎo)致顯性HLH，另外30-40%亞臨床HLH。其他HLH相關(guān)的風(fēng)濕性疾病有結(jié)節(jié)病、川崎病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化、血管炎、干燥綜合征和肌炎。免疫調(diào)節(jié)治療也增加了感染或觸發(fā)HLH的傾向；因此這類患者應(yīng)警惕HLH。可疑風(fēng)濕性疾病的患者應(yīng)請風(fēng)濕科會診。自身抗體檢查應(yīng)包含抗核抗體、ANCA、和ENA抗體，可能還需要補體、抗雙鏈DNA抗體、抗磷脂抗體、肌炎譜和免疫球蛋白。HLH還和其他系統(tǒng)性炎癥性疾病相關(guān)，如炎癥性腸病，鑒別時也應(yīng)該考慮，如果懷疑，應(yīng)盡快檢查。?可疑原發(fā)性HLH的評估歷史上曾認(rèn)為HLH是兒童期發(fā)病，但成人HLH也越來越多發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)缺陷。例如，一項研究中，診斷為HLH的成人患者14%發(fā)現(xiàn)有PRF1、MUNC13-4和STXBP2等基因的致病性突變。這些突變腸導(dǎo)致功能的部分缺陷而非完全喪失。功能的部分缺陷可能解釋了發(fā)作年齡遲；該研究中有2例有遺傳學(xué)缺陷的患者在70歲以后發(fā)生HLH。反復(fù)感染病史、軀體畸形或色素沉著異常、父母近親結(jié)婚、有HLH致病突變或年輕時不明原因死亡家族史，應(yīng)考慮原發(fā)性HLH檢查。繼發(fā)于EBV或CMV而沒有淋巴瘤或其他誘因時也應(yīng)考慮原發(fā)性HLH檢查?？紤]請兒科會診，因為兒科醫(yī)生可能更熟悉遺傳性疾病的臨床表型。檢查原發(fā)性HLH有助于了解HLH復(fù)發(fā)的可能性，評估家庭成員發(fā)生HLH的風(fēng)險，最終，判斷是否需要骨髓移植。原發(fā)性HLH的檢查可以分為四大類。第一類是分析免疫球蛋白水平和T細胞亞群，可以識別其他相關(guān)的免疫缺陷。第二類是流式細胞術(shù)，檢查表面蛋白表達的缺失、存在或減少。這些檢查有助于快速確定疑診原發(fā)性HLH。穿孔素、SH2D1A、XIAP、CD27和CD70等蛋白均與原發(fā)性HLH相關(guān)。如果穿孔素低，有指征進一步檢查PRF1突變。SH2D1A和XIAP突變檢查僅男性患者有指征。如果SH2D1A低，有指征檢查SH2D1A遺傳學(xué)分析以診斷X連鎖淋巴增生綜合征1型。如果XIAP低，有指征檢查XIAP突變和X連鎖淋巴增生綜合征2型。CD27和CD70表達變化罕見，與EBV驅(qū)動的HLH相關(guān)。另一類原發(fā)性HLH檢查是用流式細胞術(shù)檢查T細胞或NK細胞在刺激后脫顆粒的能力。顆粒釋放分析檢測CD107a（也稱為LAMP-1）可能有助于診斷不能原因的成人發(fā)病的HLH。最后，可以行已知易感基因的基因測序或全外顯子測序。除了確定已知可致HLH的基因，目前，已發(fā)現(xiàn)有92個多態(tài)性未分類與HLH相關(guān)但被認(rèn)為有HLH傾向。有時即使功能檢查正常也應(yīng)行遺傳學(xué)檢查，例如HLH被認(rèn)為是免疫缺陷綜合征的一部分時。?HLH的特殊免疫學(xué)檢查T細胞亞群：包括B細胞（CD19+），NK細胞（CD56+），CD4+，CD8+，純真（CD45+，CD27+）和效應(yīng)（CD45+，CD27-）細胞，和記憶（CD45-CD27-）T細胞亞群。有助于檢查原發(fā)性免疫缺陷。蛋白表達的流式細胞術(shù)：穿孔素，SH2D1A（僅男性），XIAP（僅男性），CD27-CD70。有助于快速確認(rèn)疑診原發(fā)性HLH。脫顆?；蝾w粒釋放試驗的功能性流式細胞術(shù)：CD107a。如果低，提示存在原發(fā)性HLH的3-5、GS-2、CH、HP-2型突變之一；異常脫顆粒是HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)之一（NK功能）。次代測序遺傳學(xué)檢查：所有已知HLH基因（目前有92個）。原發(fā)性免疫缺陷NGS譜（TIGeR）包含原發(fā)性免疫缺陷基因。?特殊病人群免疫缺陷患者免疫缺陷患者重癥HLH風(fēng)險增加，這類患者其他病原也可以導(dǎo)致HLH（組合2）。免疫缺陷患者包括長期應(yīng)用免疫抑制劑者，同種異型骨髓移植或?qū)嶓w器官移植受體，有原發(fā)性免疫缺陷病、HIV或惡性腫瘤（特別是應(yīng)用化療）者。免疫缺陷患者還需要篩查的感染有人類皰疹病毒6、丙型肝炎病毒和腺病毒PCR?？伤蜋z樣本檢查人類皰疹病毒8、單純皰疹病毒、微小病毒和戊型肝炎病毒的PCR?？蓹z查隱球菌抗原、beta-D-聚糖、以及糞便找蟲卵和寄生蟲。?CART細胞治療患者越來越多的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者應(yīng)用CART細胞治療。這種治療的急性毒性有細胞因子釋放綜合、神經(jīng)系統(tǒng)功能異常、B細胞再生障礙和嚴(yán)重血細胞減少。遇到目標(biāo)抗原時CART細胞激活導(dǎo)致產(chǎn)生促炎細胞因子（如腫瘤壞死因子和干擾素gamma），從而驅(qū)動更多促炎因子分泌（包括IL-1和IL-6）。這個過程的臨床表現(xiàn)與HLH類似，如發(fā)熱、鐵蛋白升高、LDH升高、凝血紊亂和器官功能失常。CART細胞治療的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（如抽搐）可類似CNSHLH。因此，CART細胞治療驅(qū)動的細胞因子釋放綜合征可能難以與HLH鑒別。估計CATT細胞治療后大約3-5%的患者發(fā)生HLH，這組患者表現(xiàn)出CART細胞的擴張和持續(xù)存在；而且發(fā)生HLH與預(yù)后不良相關(guān)。這種情況下HScore被認(rèn)為不可靠。推薦診斷CART細胞治療相關(guān)HLH的標(biāo)準(zhǔn)是在細胞因子釋放綜合征期鐵蛋白峰值超過10000ug/L，加下列兩項之一：肝腎或肺器官毒性超過3級，骨髓或其他器官噬血細胞增多。在檢查CART細胞治療發(fā)生HLH的誘因時，應(yīng)排除感染誘因，尤其要關(guān)注病毒學(xué)。?治療原則HLH的治療有3個主要方面。首先，過度炎癥必需立即控制以防器官損傷。同時，應(yīng)努力尋找和治療可能的誘發(fā)因素，原發(fā)HLH可能有誘因，繼發(fā)HLH幾乎都有誘因。另外，需要判斷原發(fā)HLH患者能否在造血干細胞移植中獲益需要判斷。?原發(fā)HLH1983年Janka報道家族性HLH中位生存期1-2個月?，F(xiàn)存生存時間最長的家族性HLH患者是1982年確診的。1994年發(fā)布的家族性HLH的第一個國際治療方案（HLH-94方案）有兩個主要部分：及時控制過度炎癥降低早期死亡和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損風(fēng)險，以及通過造血干細胞移植替換有缺陷的免疫系統(tǒng)。移植前治療：HLH-94及后來的HLH-2004方案基于依托泊苷、地塞米松和環(huán)保菌素。這些治療帶來移植前生存率73%（HLH-94）和81%（HLH-2004）。近期國際HLH注冊移植前生存率高達91%。移植后生存率85%，3年生存可能性達到77%。依托泊苷強力選擇性清除活化的T細胞。還促進活化的淋巴細胞凋亡。這導(dǎo)致有效地抑制炎癥因子產(chǎn)量。MAS-HLH患者明顯升高的HMGB1水平被依托泊苷抑制。依托泊苷的副作用有劑量相關(guān)的骨髓抑制（特別是中性粒細胞減少），以及輕微的治療相關(guān)急性髓系白血病分管（<0.5%）。阿侖單抗（alemtuzumab，一種淋巴細胞表達的CD52抗原的單克隆抗體），emapalumab（一種干擾素gamma阻斷抗體），對于先前未治療的原發(fā)HLH患者移植前生存率分別為92%和57%。魯索利替尼（ruxolitinib，一種Janus激酶抑制劑）的臨床試驗結(jié)果也非常有希望。當(dāng)前而言HLH-94和HLH-2004方案仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療。造血干細胞移植：目前移植后生存率可高達85%至100%。?繼發(fā)HLH繼發(fā)HLH的治療根據(jù)基礎(chǔ)病和HLH的嚴(yán)重程度（即不同的治療強度和療程）。除了依托泊苷和糖皮質(zhì)激素，常用藥有白介素-1抑制劑（阿那白滯素），干擾素gamma抑制劑（emapalumab）和jamus激酶抑制劑（魯索利替尼），以及靜脈免疫球蛋白（IVIG）。輕癥的繼發(fā)HLH，糖皮質(zhì)激素加或不加IVIG可能就足夠了，可考慮加用阿那白滯素（2-10mg/kg/d）。成人不常用環(huán)保菌素，除非是MAS-HLH。對于重癥、治療效果不佳或進展的繼發(fā)HLH，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累或瀕臨器官衰竭，常推薦立即加用每周應(yīng)用依托泊甙（根據(jù)年齡調(diào)整劑量，青少年100mg/平方米體表面積，成年75mg/平方米體表面積，老年50mg/平方米體表面積）。療程根據(jù)每周評估治療反應(yīng)決定。感染相關(guān)性HLH：嚴(yán)重EBV感染死亡風(fēng)險在應(yīng)用依托泊甙和糖皮質(zhì)激素后顯著降低。近來建議根據(jù)臨床和實驗室治療決定治療策略。慢性活動性EBV感染是一種進行性致命疾病，特點是器官衰竭、高細胞因子血癥、HLH、淋巴瘤或白血病表現(xiàn)，推薦造血干細胞移植。嚴(yán)重登革熱患者10%發(fā)生繼發(fā)HLH，死亡率高，因此部分病例值得考慮HLH治療。新生兒單純皰疹病毒、腸病毒、HIV病毒相關(guān)的HLH很少需要HLH治療。嚴(yán)重流感相關(guān)性HLH的治療尚未充分研究。嚴(yán)重Covid-19很少引起系統(tǒng)性HLH。細胞內(nèi)感染（如結(jié)核、利什曼原蟲病或立克次體?。┮鸬腍LH通常針對性抗微生物治療有效，一般避免使用HLH-94或HLH-2004方案。對于有全身性感染樣重癥疾病而針對全身性感染的治療無效的患者應(yīng)考慮HLH。在全身性感染相關(guān)性HLH中，針對全身性感染治療基礎(chǔ)上應(yīng)用阿那白滯素可改善生存率。惡性腫瘤相關(guān)性HLH：惡性腫瘤相關(guān)的HLH有兩種形式：“惡性腫瘤誘發(fā)的HLH”（在惡性腫瘤診斷或復(fù)發(fā)時發(fā)現(xiàn)HLH）和“化療過程中的HLH”。后一種情況常為感染誘發(fā)，可能在化療后數(shù)年發(fā)生。惡性腫瘤相關(guān)的HLH是繼發(fā)HLH中預(yù)后最差的，2年生存率20-30%，部分原因是惡性腫瘤本身的預(yù)后差。最常見于年輕人，年輕血液惡性腫瘤患者發(fā)病率大約2.5%。專家共識建議兩步治療方案來治療惡性腫瘤相關(guān)HLH的器官損害。首先，用中等劑量的依托泊甙（75-100mg/平方米）、糖皮質(zhì)激素、可能加用IVIG來針對細胞因子風(fēng)暴和T細胞增殖，然后，當(dāng)器官功能充分改善后，針對腫瘤。阿那白滯素等其他HLH免疫調(diào)節(jié)劑可能也有效，但研究有限。MAS相關(guān)性HLH：MAS是一種風(fēng)濕性疾病和其他自身免疫病的危及生命的過度炎癥并發(fā)癥，分類為繼發(fā)性HLH是因為它與HLH有很多共同的臨床和實驗室特點，因此稱為MAS-HLH。對于系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，MAS-HLH定義為存在發(fā)熱、鐵蛋白水平超過684ug/L和下列征象任意兩項：血小板計數(shù)≤181x109/L，AST>48U/L，空腹甘油三酯水平超過1.76mmol/L，纖維蛋白原水平≤3.6g/L。因其炎癥性質(zhì)，MAS-HLH的纖維蛋白原水平和血小板水平常高于其他類型的HLH。MAS-HLH的死亡率兒童大約5-10%，成人大約10-15%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損傷?？砂l(fā)生嚴(yán)重肺病，但其防治措施不詳。常用一線方案是大劑量糖皮質(zhì)激素治療，如靜脈甲潑尼龍沖擊，30mg/kg/次（最大劑量1000mg/次），每日1次，3-5天，之后口服或靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。可加用環(huán)保菌素，2-7mg/kg/天（谷值100-150ug/L）。白介素-1阻斷治療應(yīng)用越來越多（如阿那白滯素2-10mg/kg/d）。上述治療下仍重癥或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，1次或數(shù)次中劑量依托泊苷（50-100mg/平方米）可能有效。Emapalumab、Janus激酶抑制劑和白介素-6抑制劑有報道作為補救治療有效。移植相關(guān)性HLH和免疫效應(yīng)細胞相關(guān)HLH：繼發(fā)HLH的其他病因還有移植，特別是腎移植和異基因造血干細胞移植，以及新型治療，如CART細胞、雙特異性細胞銜接器、和檢查點抑制劑。HLH伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累和難治性或復(fù)發(fā)性HLH：中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累應(yīng)立即治療；可能的治療有大劑量地塞米松（或甲潑尼龍沖擊）和依托泊苷（根據(jù)疾病嚴(yán)重程度決定劑量）。這些藥物對HLH高度有效，并且容易透過血腦屏障。阿那白滯素也很好地透過血腦屏障，可考慮做為補充藥物。對于原發(fā)性HLH，難治性疾病不應(yīng)該排除在造血干細胞移植外，但半相合供體應(yīng)避免。復(fù)發(fā)的HLH應(yīng)用原誘導(dǎo)緩解方案常有效。?基礎(chǔ)病因治療：最根本的治療可能是找出HLH的病因并予以治療。基礎(chǔ)病因在可能的情況下應(yīng)盡量積極治療，例如：惡性腫瘤可能需要聯(lián)合化療；感染合理應(yīng)用抗生素治療，EBV相關(guān)的HLH應(yīng)用魯索利替尼可能會降低病毒載量；風(fēng)濕性疾病暴發(fā)可能需要激素沖擊或強化免疫抑制方案。免疫抑制：地塞米松，所有患者至少予以10mg/m2體表面積（大約15-20mg/d）；單用考慮40mg/d。繼發(fā)性HLH考慮地塞米松10mg/m2/d聯(lián)合下列藥物之一：阿那白滯素（特別是感染或風(fēng)濕相關(guān)的），魯索利替尼（特別是惡性腫瘤或EBV相關(guān)的），環(huán)孢菌素。家族性HLH考慮中等劑量地塞米松加依托泊甙。這些治療顯然對于嚴(yán)重感染患者有禁忌，因此確定診斷對于啟動治療非常重要。HLH-94方案開始于國際合作研究納入的113例患兒。這個方案聯(lián)合地塞米松、依托泊甙、環(huán)孢菌素A和鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤，然后部分行骨髓移植。該研究3年生存率55%，5年生存率22%，骨髓移植者3年生存率62%，明顯優(yōu)于不采用該方案時死亡幾乎不可避免的狀況。HLH-2004方案納入原發(fā)性和繼發(fā)性HLH患者，對先前的方案做了輕微修改，把環(huán)孢菌素加入初始聯(lián)合治療中，有神經(jīng)系統(tǒng)功能異常者增加鞘內(nèi)注射類固醇激素。研究分析顯示提前應(yīng)用環(huán)孢菌素或鞘內(nèi)注射類固醇激素都沒有進一步改善預(yù)后。治療反應(yīng)的觀察：發(fā)熱曲線；鐵蛋白水平，CRP；D二聚體和纖維蛋白原水平；肝功能指標(biāo)；血細胞減少（血常規(guī)）。?類固醇激素類固醇激素是HLH治療的核心：激素是HLH治療最常用的藥物，大多數(shù)方案都包含不同劑量的激素。激素的用量缺乏確切證據(jù)。地塞米松CNS穿透性好，可能是最佳的激素選擇。激素的相對禁忌癥：未控制的感染，可能需要同時使用中等劑量激素和抗菌藥物；可疑淋巴瘤，激素抑制淋巴瘤導(dǎo)致后續(xù)診斷困難，盡量在啟動治療前完成影像學(xué)檢查和組織活檢（可以暫時先用阿那白滯素），然后有時不可能。中等劑量激素：地塞米松10mg/m2體表面積（約15-20mg/d）。這個劑量可能適用于HLH早期或行將發(fā)生時，但不適合暴發(fā)性HLH。對于重癥病例，中等劑量激素可能需要聯(lián)合阿那白滯素或魯索利替尼。激素沖擊：一般指靜脈甲潑尼龍1000mg/d，共3天，然后較小劑量激素（如2-3mg/kg/d）。潛在指征：風(fēng)濕性疾病導(dǎo)致的HLH（即巨噬細胞激活綜合征）；神經(jīng)系統(tǒng)受累。優(yōu)點是花費低。缺點是超大劑量激素增加侵襲性真菌感染（如曲霉菌）風(fēng)險。?拮抗IL1阿那白滯素的優(yōu)點：一些兒科和成人研究提示阿那白滯素安全有效。阿那白滯素調(diào)節(jié)免疫同時并不產(chǎn)生明顯的免疫抑制，不會干擾腫瘤的檢查，在感染性休克的RCT中阿那白滯素在非常大的劑量（48mg/kg/d）下也是安全的?？傮w而言，指南推薦阿那白滯素作為HLH的二線藥物，排在激素治療后。阿那白滯素的缺點：最主要的缺點是價格昂貴，而治療HLH常常需要大劑量阿那白滯素。在感染觸發(fā)的HLH中的應(yīng)用：一項阿那白滯素治療感染性休克的III期RCT未顯示獲益。然后，合并器官衰竭的患者亞組死亡率下降。對于該研究的回顧性分析發(fā)現(xiàn)有HLH特征的患者亞組死亡率下降。該研究中的阿那白滯素用量為100mg靜脈推注后以1-2mg/kg/hr輸注72小時。對于COVID-19的回顧性研究發(fā)現(xiàn)100mgBID皮下注射不能改變炎癥標(biāo)志物，但5mg/kgBID靜脈用可能有益。在風(fēng)濕性疾病導(dǎo)致的HLH中的應(yīng)用：可能需要高劑量（如4-10mg/kg/d分次給藥）。藥理學(xué)和HLH阿那白滯素劑量：正常腎功能患者阿那白滯素的半衰期是4-6小時，在存在腎衰竭（GFR<30mL/min）時延長至8-10小時。門診治療穩(wěn)定風(fēng)濕性疾病，100mg皮下QD。然而，這個劑量可能遠不足以治療HLH。對于HLH，可能需要增加給藥頻次（如Q12H或Q6H）和給藥劑量（如5-10mg/kg/d），可以皮下或靜脈給藥，但優(yōu)先選擇靜脈給藥。?JAK抑制魯索利替尼：是一種小分子的Janus激酶（JAK1和JAK2）抑制劑，Janus激酶參與大量的細胞因子信號途徑（包括來源于干擾素gamma，IL-6，IL-2和IL-12的信號）。魯索利替尼通常用于MDS的門診維持治療，但是正在向抗炎藥轉(zhuǎn)變。魯索利替尼總體看來非常安全。它可能會增加一些慢性病毒感染（如HBV）和結(jié)核的風(fēng)險。魯索利替尼導(dǎo)致細胞因子功能一過性受損。系列病例提示魯索利替尼對于HLH有效：一項研究報道5例繼發(fā)性HLH患者應(yīng)用15mgBID治療成功；一項研究報道34例難治或復(fù)發(fā)HLH應(yīng)用魯索利替尼作為補救治療，完全緩解率15%，部分緩解率59%；有應(yīng)用魯索利替尼治療HIV相關(guān)EBV導(dǎo)致HLH和組織胞漿菌病導(dǎo)致HLH的報道，提示魯索利替尼可能對于感染患者是安全的。可能的不良事件有血細胞減少和肝毒性。Baricitinib：可降低COVID患者死亡率，證明baricitinib可安全有效地用于重癥患者的治療。用于非COVIDHLH的直接證據(jù)少，有一例病例報道繼發(fā)于Still病的HLH應(yīng)用激素、環(huán)孢菌素和依托泊甙治療失敗后應(yīng)用baricitinib成功，應(yīng)用劑量于COVID相同（4mg/d）?？赡艿牟涣际录修D(zhuǎn)氨酶水平升高，中性粒細胞缺乏和血小板增多。魯索利替尼與baricitinib比較：都是JAK1/JAK2抑制劑，對于HLH可能效果近似。臨床中，考慮：哪種藥物可及；baricitinib從腎臟清除，嚴(yán)重腎衰竭時劑量不易判斷；魯索利替尼經(jīng)肝臟代謝，主要通過CYP3A4，也通過CYP2C19，可能會有藥物相互作用。?鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢菌素，他克莫司）他克莫司通過對鈣調(diào)磷酸酶和MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）通路的作用阻斷T細胞激活和IL-2生成。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療HLH并沒有很強力的證據(jù)。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的優(yōu)點：可以提供細胞因子抑制（從而減少對大劑量激素的需求從而降低激素相關(guān)副作用）；與其他免疫抑制治療（如麥考酚酯、硫唑嘌呤）相比起效快；相對易得。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的缺點：腎損傷風(fēng)險；潛在神經(jīng)系統(tǒng)毒性，包括PRES；治療窗窄，需要密切監(jiān)測血藥濃度（對部分醫(yī)院有挑戰(zhàn)性，取決于實驗室檢測環(huán)孢菌素水平的頻度）。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的指征：主要用于風(fēng)濕性疾病導(dǎo)致的HLH（即巨噬細胞激活綜合征）；藥物誘發(fā)的HLH：環(huán)孢菌素似乎對于DRESS綜合征（和HLH有很大重疊）特別有效；鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可用于其他治療效果差的HLH，CriticalCareMedicine2022年指南推薦應(yīng)用激素治療效果不滿意的患者加用IL-1抑制或環(huán)孢菌素治療。環(huán)孢菌素劑量：2022年EULAR/ACR指南推薦2-7mg/kg/d，分兩次應(yīng)用。CriticalCareMedicine2022年指南推薦從2mg/kg/d，分兩次應(yīng)用開始，目標(biāo)血清水平100-150ng/mL。他克莫司：他克莫司可能可以替代環(huán)孢菌素，對于他克莫司的直接證據(jù)很少，但是它的作用和環(huán)孢菌素極為近似。如果醫(yī)院不能監(jiān)測環(huán)孢菌素水平，可以用他克莫司替代環(huán)孢菌素。2022年EULAR/ACR指南推薦他克莫司劑量為0.1mg/kg/d，分12小時用藥（即0.05mg/kgQ12H），目標(biāo)谷濃度8-20ng/mL。?依托泊甙傳統(tǒng)上，HLH治療的HLH-2004方案有地塞米松和依托泊甙。這些方案是針對兒童由于NK細胞功能缺乏導(dǎo)致的先天性HLH設(shè)計的。依托泊甙的指征：可能最適用于家族性HLH；嚴(yán)重EBV相關(guān)HLH；神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：各種類型HLH可發(fā)生嚴(yán)重CNS受累，此時應(yīng)及時應(yīng)用依托泊甙預(yù)防晚期神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)；HLH其他治療效果不佳。對于特異疾病誘發(fā)的成年HLH患者，依托泊甙的作用不明?？赡苡行А栴}在于阿那白滯素或魯索利替尼可能有相似的效果和毒性小。依托泊甙可能的并發(fā)癥：骨髓移植，后部可逆腦病綜合征（PRES）和繼發(fā)性白血病。由于依托泊甙的毒性，其應(yīng)用需要HLH診斷更明確。如果診斷不明確，在疾病早期應(yīng)用其他治療更合理（如激素，阿那白滯素，魯索利替尼）。?鑒別診斷癥狀缺乏特異性，而且常見于基礎(chǔ)的全身性感染或惡性腫瘤。兒童有提示川崎病或中毒休克綜合征者應(yīng)高度可疑該癥。成年人多器官衰竭伴血細胞減少、凝血病和標(biāo)準(zhǔn)治療無效者應(yīng)高度可疑該癥。鑒別診斷根據(jù)每位患者的具體臨床表現(xiàn)。下列疾病與HLH表現(xiàn)類似：肝??；災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合征（CAPS）；感染性休克；藥疹伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀（DRESS），DRESS和HLH有重疊；風(fēng)濕性疾病暴發(fā)；蜱傳性疾?。ㄈ缛耸攘＜毎麩o形體?。?，也可以誘發(fā)HLH。?預(yù)后惡性腫瘤相關(guān)HLH中位生存時間僅2.8個月，非惡性腫瘤相關(guān)HLH為10.7個月。??參考文獻：1.InternetBookofCriticalCare(IBCC)，June5,20242.StatPearls,LastUpdate:March27,20233.PediatrBloodCancer2015;62:346–3524.Lancet2014;383:1503-1516.5.Hemophagocyticlymphohistocytosisincriticallyillpatients:diagnosticreliabilityofHLH-2004criteriaandHScore.CriticalCare2020;24:2446.Consensus-basedguidelinesfortherecognition,diagnosis,andmanagementofhemophagocyticlymphohistocytosisincriticallyillchildrenandadults.CritCareMed2022;50:860-8727.Diagnosisandinvestigationofsuspectedhaemophagocyticlymphohistiocytosisinadults:2023HyperinflammationandHLHAcrossSpecialityCollaboration(HiHASC)consensusguideline.LancetRheumtol2024;6:e51-e628.Hemopagocyticlymphohistiocytosis.NEJM2025;392:584-598.

本文內(nèi)容主要參考“中國噬血細胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)”噬血細胞綜合征，即噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，是一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞異常激活、增殖和分泌大量炎性細胞因子引起的過度炎癥反應(yīng)綜合征。以發(fā)熱、血細胞減少、肝脾腫大及肝、脾、淋巴結(jié)和骨髓組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要的臨床特征。HLH的發(fā)生與基因背景密切相關(guān)。按照是否存在明確的HLH相關(guān)的基因異常，HLH通?？煞譃椤霸l(fā)性”和“繼發(fā)性”兩類。隨著基因突變鑒定及認(rèn)識的不斷進步，繼發(fā)性和原發(fā)性之間的界限逐漸變得模糊。目前認(rèn)為很多繼發(fā)性HLH也存在一定的基因背景。對于未檢測出目前已知的HLH致病基因，且無法確定繼發(fā)病因的患者，暫時歸類于原因不明HLH，在后續(xù)的治療和隨診過程中仍需不斷尋找原發(fā)病因。1.原發(fā)性HLH：由遺傳性淋巴細胞毒功能受損或炎癥活性相關(guān)基因缺陷導(dǎo)致。遺傳方式主要為性染色體和(或)常染色體隱性遺傳。目前比較確定的缺陷基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3β1、SH2D1A、XIAP、NLRC4、CDC42、MAGT1、ITK、CD27、CD70、CTPS1、RASGRP1等。2.繼發(fā)性HLH：由腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病、感染等多種誘因所致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征，通常沒有已知的HLH致病基因缺陷及家族史。（1）惡性腫瘤相關(guān)HLH，常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相關(guān)HLH最常見，尤以自然殺傷(NK)細胞和T細胞淋巴瘤多見。HLH也可繼發(fā)于少數(shù)實體腫瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎細胞腫瘤等。（2）風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH，又稱巨噬細胞活化綜合征(MAS)：常見于全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人Still病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和壞死性淋巴結(jié)炎等。（3）感染相關(guān)HLH，繼發(fā)性HLH的最常見誘因，包括細菌、真菌、病毒及原蟲感染等，可以為感染觸發(fā)和(或)宿主免疫功能受損時的機會性致病。病毒是感染相關(guān)HLH最常見的誘因，尤以EB病毒感染最常見。（4）其他：器官和造血干細胞移植、嵌合抗原受體T細胞(CAR‐T)免疫治療、妊娠和藥物、遺傳代謝性疾病在誘發(fā)因素的作用下可能發(fā)生HLH。診斷思路（一）發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)征當(dāng)患者出現(xiàn)臨床上無法解釋的持續(xù)發(fā)熱，血細胞減少，伴脾腫大或肝功能異常時應(yīng)當(dāng)懷疑HLH的可能。（二）推進診斷的第一步——血清鐵蛋白≥500μg/L成為HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一建議對疑似HLH病例首先檢測血清鐵蛋白水平，如其顯著升高對HLH診斷具有強烈的提示意義，應(yīng)即刻開展HLH確診相關(guān)的檢測。如果強烈懷疑但是血清鐵蛋白并未明顯升高的患者，應(yīng)注重復(fù)查。（三）確定診斷——遵循HLH‐2004診斷標(biāo)準(zhǔn)完善HLH確診相關(guān)的檢查:（1）空腹TG＞3.0mmol/L是HLH‐2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)之一，但因其影響因素較多，缺乏較好的特異性和敏感性。纖維蛋白原＜1.5g/L時具有診斷意義。（2）噬血現(xiàn)象不是HLH診斷的充要條件。（3）NK細胞活性：降低是指NK細胞殺傷靶細胞的功能下降，不能以NK細胞的比例或數(shù)量減少來代替。（4）sCD25水平升高：國際組織細胞協(xié)會曾定義為sCD25水平≥2400U/ml。據(jù)國內(nèi)協(xié)作組和梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果推薦:sCD25水平≥6400pg/ml可以作為診斷指標(biāo)之一。（5）細胞因子譜：HLH相關(guān)細胞因子譜檢測可以協(xié)助提高診斷HLH的敏感性和特異性。當(dāng)符合HLH‐2004診斷標(biāo)準(zhǔn)8項指標(biāo)中5項及以上時即可診斷HLH，并進一步完善HLH病因的相關(guān)檢查。當(dāng)患者符合4項標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)密切監(jiān)測病情變化，并重復(fù)評估HLH相關(guān)指標(biāo)。當(dāng)患者符合3項及以下標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)監(jiān)測病情變化，必要時重復(fù)評估。（四）病因診斷——尋找引起HLH的病因1.詢問病史和查體：應(yīng)仔細詢問職業(yè)；婚育史(是否有近親婚配)；家族史(家族成員是否有先證者或類似疾病史)；過敏史；有無發(fā)熱、盜汗和體重下降；有無皮疹；或有無淋巴結(jié)腫大等。詳細了解特殊用藥史和旅行史。2.細胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達檢測（1）ΔCD107a：顆粒胞吐?lián)p害（FHL‐3~5，CHS和GS‐2）相關(guān)的基因缺陷導(dǎo)致NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞溶酶體相關(guān)膜糖蛋白CD107a轉(zhuǎn)移到細胞表面的功能受損。流式細胞術(shù)檢測NK細胞和CTL細胞表面ΔCD107a可以快速篩查與脫顆粒途徑有關(guān)的原發(fā)性HLH。（2）原發(fā)性HLH相關(guān)基因的蛋白表達：穿孔素、Munc13‐4、SAP、XIAP和顆粒酶B等HLH缺陷基因相對應(yīng)的蛋白表達量和功能的檢測可作為快速鑒別原發(fā)性HLH的可靠依據(jù)。3.基因測序——診斷原發(fā)性HLH的金標(biāo)準(zhǔn)。基因測序的推薦指征：（1）細胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達檢測存在明確異常的患者；（2）陽性家族史或發(fā)病年齡＜12歲的患者；（3）未找到明確病因的HLH患者；（4）反復(fù)發(fā)作的HLH患者。4.病原學(xué)篩查：完善細菌、真菌、病毒以及原蟲感染等病原學(xué)檢測。EBV感染既可以作為HLH的直接病因，也可以作為誘發(fā)因素與其他類型的HLH合并存在，促進病情的發(fā)展。病原學(xué)NGS檢查可用于協(xié)助診斷感染病因。5.腫瘤性疾病篩查：據(jù)典型病史，結(jié)合PET‐CT等影像學(xué)檢查、病理活檢、骨髓免疫分型和染色體等檢查診斷和鑒別診斷腫瘤相關(guān)HLH。病初有淋巴結(jié)腫大患者盡量在化療前結(jié)合影像學(xué)結(jié)果行淋巴結(jié)活檢術(shù)。1歲以上的患者均應(yīng)行骨髓活檢。6.風(fēng)濕免疫性疾病篩查：完善病史采集、典型癥狀及體征、免疫球蛋白、補體和自身抗體等檢查。風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH區(qū)別于其他類型HLH在于疾病早期多表現(xiàn)為非感染因素的白細胞及血小板升高，C‐反應(yīng)蛋白升高，血沉增快和纖維蛋白原升高。隨著疾病的進展，炎癥指標(biāo)的異常和血細胞的進行性下降是協(xié)助診斷HLH的重要指標(biāo)。7.其他類型的HLH：需結(jié)合病史和繼發(fā)性HLH分子組學(xué)病因篩查等相關(guān)特殊檢查明確。HLH的中西醫(yī)治療：HLH的西醫(yī)治療主要分為兩個階段：首先，誘導(dǎo)緩解治療——主要針對過度的炎癥狀態(tài)以控制HLH活化進展；然后，病因治療——主要糾正潛在的免疫缺陷、控制原發(fā)病，防止HLH復(fù)發(fā)。HLH的中醫(yī)治療根據(jù)其病機特點分析，HLH屬中醫(yī)學(xué)伏邪溫病范疇?；颊哒撚趦?nèi)，病邪乘虛而入，毒邪伏藏。運用衛(wèi)氣營血的理論進行辨證治療，分析溫、熱、濕邪的盛衰主次，以及患者正虛與邪實的消長關(guān)系，據(jù)此遣方用藥方能取得療效。中西醫(yī)在HLH的治療中各有所長，治療過程中注重協(xié)同中西醫(yī)的力量，取長補短，達到“邪去正安”的目的。

病案：某男，57歲。初診：2021年7月17日11時。主訴∶反復(fù)低熱2年余，發(fā)現(xiàn)外周血細胞三系減少半月。現(xiàn)病史∶患者于2019年4月無明顯誘因下開始出現(xiàn)午后發(fā)熱，上午、夜間無發(fā)熱，體溫介于37.5-38℃，持續(xù)10余天，于湛江市中心醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院診治，未能明確病因。2019年發(fā)病兩次，2020年發(fā)病4次，仍未能確診。2021年于南方醫(yī)院確診馬尾綜合癥，因發(fā)熱未能行手術(shù)治療，經(jīng)PET/CT檢查懷疑結(jié)核病，后于廣州市胸科醫(yī)院排除了結(jié)核診斷。2021年7月于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科住院，查驗WBC10.31×109/L，HB74g/L,PLT96×109/L，白蛋白26g/L，LDH899u/L，凝血功能正常，乙肝表面抗原(+)，自身免疫抗體系列正常，Coombs試驗（-），血清鐵蛋白4938.72ng/ml，2021年7月6日骨髓細胞形態(tài)學(xué)∶多個分類不明細胞團，考慮腫瘤細胞侵犯。骨髓流式細胞免疫分型未檢測到明顯急性白血病、非霍奇金淋巴瘤和高危MDS免疫表型。骨髓染色體核型分析正常。增強CT：肝脾輕度彌漫增大，間質(zhì)性肺炎。2021年7月15日復(fù)查骨髓細胞形態(tài)學(xué)∶涂片可見較多噬血細胞，注意噬血細胞綜合征，可見幾個分類不明細胞團。骨髓活檢病理∶未見明確腫瘤細胞。刻下癥見：夜間發(fā)熱，體溫38-39℃，消瘦，面色萎黃，腰酸乏力，夜間腿痛，納可。舌質(zhì)淡白，苔白少，脈沉細。既往史∶馬尾綜合癥，乙肝小三陽。中醫(yī)診斷∶內(nèi)傷發(fā)熱—陰虛火旺證;虛勞—陰血虧虛西醫(yī)診斷∶噬血細胞綜合征。處理過程∶處方∶青蒿（后下）15g地骨皮30g醋鱉甲（先煎）40g秦艽15g知母30g牡丹皮30g生地黃30g冬凌草30g貓爪草30g關(guān)黃柏15g柴胡15g當(dāng)歸15g烏梅30g虎杖15g熟地黃30g紫河車10g玄參（元參）30g炒麥芽20g白花蛇舌草307劑，隔日一劑，水煎內(nèi)服，日2次服用。二診，就診時間∶2021年7月31日09時現(xiàn)病史∶口服上述中藥后，夜間無發(fā)熱，消瘦，面色萎黃，腰酸乏力，腿部刺痛感，納可，舌質(zhì)淡，苔白，脈沉細。肝功∶ALT173U/L，白蛋白31g/L，現(xiàn)口服恩替卡韋片。處方∶1.中藥湯劑：青蒿（后下）10g地骨皮20g醋鱉甲（先煎）30g秦艽10g知母20g牡丹皮15g生地黃15g關(guān)黃柏10g柴胡15g當(dāng)歸15g烏梅15g虎杖15g熟地黃30g紫河車10g玄參（元參）20g炒麥芽20g7劑，隔日一劑，水煎內(nèi)服，日2次服用。2.中成藥及西藥再造生血膠囊1.60gtid口服14天歸脾丸8.00丸tid口服14天葡醛內(nèi)酯片200mgtid口服14天多烯磷脂酰膽堿膠囊2粒tid口服14天2021年8月14日廉江市人民醫(yī)院查驗WBC3.49×109/L，HB110g/L,PLT242×109/L，白蛋白33.6g/L，ALT9.3U/L,LDH899U/L，2021年10月31日B超：肝脾大小正常。三診，就診時間∶2021年11月9日現(xiàn)病史∶8月15日停止中藥治療后一直無發(fā)熱。但近20天來再次出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，體溫最高39℃，胃脹反酸，口干口苦，消瘦，腿部刺痛感，納可，小便黃。肝功∶ALT∶173U/L，白蛋白31g/L，近期血象∶WBC2.2×109/LHb100g/LPLT346109/L，B超提示脾囊腫處理：收入住院病房治療，經(jīng)噬血國際治療方案，誘導(dǎo)化療和鞏固治療，目前病情穩(wěn)定，無復(fù)發(fā)。按：本案患者起病緩慢，反復(fù)、長期午后或夜間發(fā)熱，無明顯惡寒、寒戰(zhàn)，體溫最高39℃，無明顯外感證候和感染中毒癥狀，屬于中醫(yī)“內(nèi)傷發(fā)熱”范疇，且經(jīng)過前期現(xiàn)代醫(yī)學(xué)排查、治療，基本否定了感染性發(fā)熱。隨內(nèi)傷發(fā)熱疾病進展，繼發(fā)了全身性陰精氣血虧損之證，并發(fā)“虛勞”之疾。內(nèi)傷發(fā)熱的基本病因病機在于情志不舒、飲食失調(diào)、勞倦過度、久病傷正導(dǎo)致臟腑功能失衡，陰陽氣血失調(diào)。基本病機可據(jù)虛實分為三端，一者實者也，為氣機阻滯、血瘀內(nèi)停、痰濕郁結(jié)、毒蘊內(nèi)伏，壅遏化熱；二者虛也，為精、氣、血、陰、陽虧虛，氣火陰陽失和所為；三者虛實夾雜，兼有前述虛實兩端見證是也。虛勞之病因病機在于先天不足、重病久病、誤治失治、煩勞過度、飲食不節(jié)，引起機體臟腑虧損、精氣血陰陽虛衰，久虛不復(fù)。根據(jù)患者病史、證候、舌、脈綜合推斷，本案例病因應(yīng)屬于久病失治傷正，熱毒內(nèi)伏，虛實夾雜。辯證方面，根據(jù)午后或夜間發(fā)熱，消瘦，面色萎黃，腰酸乏力，夜間腿痛，舌質(zhì)淡紅，苔白少，脈沉細，考慮為陰血虧虛，陰不配陽，水火失濟，陰火亢盛，熱毒內(nèi)伏而發(fā)熱；陰火熱毒內(nèi)伏，日久傷及精血，血氣不足，遂成虛勞；兩者互為因果，惡性循環(huán)，病勢日進?；谝陨险J(rèn)識，治療上應(yīng)遵《內(nèi)徑》“諸寒之而熱者取之陰”和“甚者獨行，兼者并行”之旨意，滋補陰血治其本，清降火毒治其標(biāo)，如是則重在治本，標(biāo)本兼顧，切斷病勢之惡性循環(huán)。處方取雙鱉甲湯（秦艽鱉甲湯合青蒿鱉甲湯）加減，加玄參、黃柏、虎杖增強清熱涼血，滋陰降火之力，冬凌草、貓抓草、白花蛇舌草清熱解毒瀉火；熟地黃、紫河車補血益氣，滋陰填精；炒麥芽促進消導(dǎo)，加速藥物吸收。服藥后14天，患者陰火熱毒亢盛之證大減，未再發(fā)熱，遂去清熱解毒瀉火之品，減清降火熱之品之劑量，以免大劑苦寒劫陰損血，傷陽敗胃。維持原方補血益氣，滋陰填精之藥，酌加再造生血膠囊及歸脾丸，以求長圖久治，鞏固根本。確如所料，患者隨后虛勞之證得治，血象穩(wěn)定上升，趨于正常。但終因患者在服用一月湯劑后自行停藥，疾病再次復(fù)發(fā)發(fā)熱，隨后收治入院，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療結(jié)合上述中醫(yī)藥治療，目前病情穩(wěn)定未復(fù)發(fā)。由此可見，對于久病之中醫(yī)藥治療，醫(yī)患均不得貿(mào)然停藥，應(yīng)強調(diào)維持治療之必要性，如此才能長治久安。需要探究的是：雙鱉甲湯是否能抑制全身性細胞因子風(fēng)暴？答案是肯定的（該患者短期內(nèi)疾病控制）。是否能長期或根本性抑制全身性細胞因子風(fēng)暴？尚無法回答（患者未堅持較長期服藥，我等醫(yī)生亦未強調(diào)讓患者堅持較長期服藥）。是否能治愈某些噬血細胞綜合征？我期待！

這周門診，2個移植后的噬血寶寶來復(fù)查，恢復(fù)都不錯。 2個寶寶是病友，左邊小男孩是院外移植失敗的，在我們醫(yī)院做的二次移植，成功植入，完全嵌合。右邊的小姑娘是帶著肺部感染來的，當(dāng)時肺部情況很重，我們給了抗感染和肺泡灌洗液后她病情相對穩(wěn)定后讓她進倉了，也是冒著極大的風(fēng)險做的移植，結(jié)果都是挺好的。 門診復(fù)查的時候發(fā)現(xiàn)倆娃娃穿的特喜慶，很可愛，特拍照留念。 男寶寶出倉視頻 女寶寶在倉里的視頻

這幾年臨床上收治了很多嗜血細胞綜合征的患者。這些患者的突出臨床表現(xiàn)就是持續(xù)高熱，肝脾腫大，全血細胞減少及凝血功能異常，消耗非常明顯，甚至很多患者情況急轉(zhuǎn)直下，很快就出現(xiàn)循環(huán)衰竭。 嗜血細胞綜合征是一類原發(fā)或繼發(fā)性免疫異常，導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)綜合征。這種免疫調(diào)節(jié)異常主要是淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞系統(tǒng)異常激活、增殖，分泌大量炎性細胞因子而引起的一系列炎癥反應(yīng)。 嗜血細胞綜合征有原發(fā)性，有繼發(fā)性。原發(fā)性多見于小孩子，我們科收住的是成人，基本都是繼發(fā)性。繼發(fā)性嗜血細胞綜合征，可能是感染相關(guān)（結(jié)核、EB病毒、巨細胞病毒、馬爾尼菲青霉菌、黑熱病、組織胞漿菌病等），可能是風(fēng)濕免疫病相關(guān)（成人STILL、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等），也可以是腫瘤相關(guān)（淋巴瘤最常見，其次是白血?。?。 嗜血細胞綜合征的治療分為兩部，一、控制住嗜血 二、控制住原發(fā)病。根據(jù)我們的臨床實踐，需要先控制嗜血，防治病情進展，才能夠進入下一階段，很多患者因為嗜血沒有控制住，即使查清了原發(fā)?。ū热缌馨土龌蛘呗曰顒有訣B病毒感染），也還是遺憾的離開了我們。 嗜血細胞綜合征臨床表現(xiàn)可以是肝功能明顯異常，甚至肝功能衰竭；嗜血可以發(fā)生在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)，需要引起臨床醫(yī)生的高度重視。 我們科成功診治了多例嗜血細胞綜合征，有的患者使用地塞米松和環(huán)孢素有效，有些患者使用VP16療效不錯，還有一些患者使用CRRT清除炎性細胞因子取得效果。 相信隨著大家對這個疾病的認(rèn)識加深，更多診斷為嗜血細胞綜合征的患者能夠從中“勝利大逃亡”！

4年后，患者女兒給我發(fā)微信：郭大夫，能否把我爸的病例整理出來發(fā)表，以幫助到別的患者？ 我能感受到她的難過、和希望幫助到別人的愛心。那么堅強的患者當(dāng)年咬牙堅持，病情短暫好轉(zhuǎn)后再次惡化，最后遺憾離世。作為主診醫(yī)生，將當(dāng)年患者在北京協(xié)和醫(yī)院感染科住院期間對曲折診治過程整理出來，發(fā)表在中華內(nèi)科雜志2020年12月第59卷第12期。具體見附件，供大家一起學(xué)習(xí)進步，希望能給大家提供一個診治思路。也非常感謝患者和他的家人，陪我們度過的那段難忘的時光。 這是1例以發(fā)熱、皮疹為主要表現(xiàn)的病例，皮疹為多形 性。住院初期主要表現(xiàn)為肺部感染，順著“慢性活動性EBV感染繼發(fā)噬血細胞綜合征診斷明確”這一條主線，正在聯(lián)系 血液科和病理科是否可診斷淋巴瘤的時候，皮膚組織培養(yǎng) 為馬爾尼菲藍狀菌。至此診斷明確:基礎(chǔ)病為慢性活動性EBV感染、繼發(fā)噬血細胞綜合征，在細胞免疫功能低下的基 礎(chǔ)上，出現(xiàn)馬爾尼菲藍狀菌感染。最終診斷為急性白血 病M5。 此例患者由慢性活動性EBV感染進 展為白血病，提示我們在診治過程中需要不斷根據(jù)病情變化調(diào)整臨床診斷。仔細追問患者病史，在入我院前患者曾 接受1周的伏立康唑治療，故真菌感染的提示線索很少，讓 病情更加錯綜復(fù)雜。

噬血細胞綜合征(Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) ，是巨噬細胞激活綜合征的一種危重病，死亡率高（文獻報道約40%），常繼發(fā)于感染（主要為EB病毒感染）或者惡性腫瘤(淋巴瘤等)、自身免疫性疾病、藥物、獲得性免疫缺陷（如移植）等。目前缺乏特異性診斷方法?，F(xiàn)廣泛使用國際組織細胞協(xié)會制定的2004年診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足以下2條之一便可診斷：1.符合HLH的分子診斷PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突變；2.滿足以下5/8條診斷標(biāo)準(zhǔn)①發(fā)熱；②脾大；③血細胞減少（2或3系）：血紅蛋白<90g/L，血小板<100×10/L，中性粒細胞<1.0×10/L；④高甘油三酯血癥≥3.0mmol/L（≥2.65g/L）和（或）低纖維蛋白原血癥≤1.5g/L；⑤骨髓、脾或淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)噬血細胞，而非惡變；⑥NK細胞活性減低或缺乏；⑦鐵蛋白≥500μg/L；⑧可溶性CD25（sIL-2R）≥2400U/mL。治療主要是激素地塞米松加化療藥vp16，效果不好的可以考慮骨髓移植。2020年的nejm報告 emapalumab (ainterferon-γ單克隆抗體) 對原發(fā)性HLH有效。

小張出現(xiàn)了發(fā)熱，到醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)白細胞、紅細胞和血小板都有下降，還伴有脾臟增大，醫(yī)生懷疑他是血液病，在血液科門診檢查后進行了骨髓穿刺，結(jié)果告知他是患的是一種要命的血液病——“噬血細胞綜合征”。聽說血液病大多都需要化療，這可把小張嚇壞了，那么到底啥是噬血細胞綜合征呢？噬血細胞綜合征通俗的講就是機體部分白細胞功能受損，引起另外一些白細胞過度的活化，將自身的紅細胞、血小板等血細胞進行吞噬的過程。這個過程停不下來，患者本身就會不停的發(fā)熱，白細胞、紅細胞和血小板不斷的下降，有些患者還會出現(xiàn)甘油三酯顯著升高、細胞因子的大量表達等等……在骨髓的細胞涂片可以發(fā)現(xiàn)吞噬了自身白細胞、紅細胞或者血小板的吞噬細胞（圖1）。圖1 小張骨髓圖片中的吞噬細胞（瑞氏-吉姆薩染色，1000×）小張聽到此處心頭一緊，心想自己的血細胞快被吞噬了，非常沮喪，也很想知道是啥原因引起了這個“惡性”的血液病呢？向醫(yī)生打聽后小張才知道，這病分為原發(fā)和繼發(fā)兩大類，原發(fā)就是人體染色體基因出現(xiàn)了突變導(dǎo)致的，多見的患者是2歲以下的嬰幼兒；而繼發(fā)的原因主要有感染、風(fēng)濕病和其他腫瘤這三個原因。在感染的因素中，病毒、細菌、支原體、衣原體、立克次體、真菌和寄生蟲都可能引起噬血細胞綜合征。在小張的骨髓細胞涂片中，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了一些不認(rèn)識的結(jié)構(gòu)，建議患者到北京友誼醫(yī)院進一步檢查，在友誼醫(yī)院醫(yī)院檢查時大夫告訴他這些結(jié)構(gòu)是利什曼原蟲的無鞭毛體（圖2），小張患了利什曼??！圖2 小張骨髓圖片中可見利什曼原蟲（A 骨髓圖片中的利什曼原蟲無鞭毛體；B 骨髓經(jīng)NNN培養(yǎng)基培養(yǎng)后可見利什曼原蟲的前鞭毛體）（瑞氏-吉姆薩染色，1000×）那么問題來了，啥是利什曼??？噬血細胞綜合征和利什曼病有啥關(guān)系？利什曼病又稱黑熱病，是由利什曼原蟲引起的人畜共患病，可引起人類皮膚及內(nèi)臟黑熱病。臨床特征主要表現(xiàn)為長期不規(guī)則的發(fā)熱、脾臟腫大、貧血、消瘦、白細胞計數(shù)減少和血清球蛋白的增加，如不予合適的治療，患者大都在得病后1～2年內(nèi)因并發(fā)其他疾病而死亡。圖3 利什曼病患者核磁共振掃描出現(xiàn)肝脾腫大表現(xiàn)有文獻表明，兒童的內(nèi)臟利什曼病患者若未經(jīng)及時診治有41%的患者會出現(xiàn)噬血細胞綜合征。歐洲的一項研究表明，成人噬血細胞綜合征患者中約有 0.77% 患者的誘發(fā)因素是利什曼原蟲的感染。因此，可以說利什曼病是導(dǎo)致噬血細胞綜合征的一個重要因素。那么問題又來了，小張是咋得的利什曼病呢？圖4 傳播利什曼原蟲的中華白蛉（上）和亞歷山大白蛉（下）原來，利什曼病的傳播需要白蛉（比蚊小的一種昆蟲）（圖4）的叮咬，感染的犬只和干燥的環(huán)境。一般來說，自然情況下犬只先感染的利什曼原蟲，白蛉叮咬犬只后利什曼原蟲進入白蛉體內(nèi)，待白蛉再叮咬人的時候，利什曼原蟲就進入人體了（圖5）。至于干燥的環(huán)境，這是因為白蛉主要的棲息地一般比較干燥，這也就是我國的利什曼病主要來自山西、陜西、甘肅、四川（西北藏區(qū)）、內(nèi)蒙古（額濟納旗）和新疆等地的原因了。由于目前感染的白蛉活動范圍的擴大，近年來利什曼病的流行區(qū)域有逐漸擴大的趨勢。圖5利什曼原蟲的生活史示意圖（選自人民衛(wèi)生出版社《人體寄生蟲學(xué)（第八版）》42頁）正是這樣的原因，給小張帶來的巨大的困擾，抽絲剝繭查明真相，針對利什曼原蟲的恰當(dāng)治療后，小張噬血細胞綜合征的癥狀逐漸消失了，各項檢查指標(biāo)也逐漸恢復(fù)了正常，還有一個好消息就是在復(fù)查骨髓細胞學(xué)的時候，再也沒發(fā)現(xiàn)能吃掉自己血細胞的元兇——吞噬細胞。像這樣，每一位疾病患者診治的背后都有一個曲折的故事。有時候每一個故事就像是破案，時而蜿蜒曲折，時而豁然開朗，要想閱讀更多像小張一樣的故事，請參考《首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院——熱帶病病例精解》，了解一個個病例，以及病例背后的故事！參考文獻[1]王昭，王天有.噬血細胞綜合征診治中國專家共識[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2018,98(02):91-95.[2]袁宏，唐紅，張躍新.中國利什曼原蟲感染診斷和治療專家共識[J].中華傳染病雜志,2017,35(09):513-518.[3]王非，黃敏君，田小軍，等. 6例利什曼原蟲感染所致噬血細胞綜合征的臨床特點[J].傳染病信息,2019,32(01):45-48.[4] Mantadakis E, Alexiadou S,Totikidis G, Grapsa A, Chatzimichael A. A Brief Report and Mini-Review of Visceral Leishmaniasis-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children. J Pediatr Hematol Oncol,2020.

近期門診上有些再生障礙性貧血和噬血細胞綜合癥的孩子存在口服環(huán)孢素的一些問題，在此說明幾點：1. 環(huán)孢素（CsA）作為較為強效的免疫抑制劑，在兒童血液及免疫系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用廣泛，包括非重型再生障礙性貧血，噬血細胞綜合癥，免疫性血小板減少癥的二線治療及干細胞移植后的預(yù)防排斥反應(yīng)等等，通過抑制T細胞增殖分化，達到免疫抑制的作用。2. 口服劑型：包括水劑和膠囊，更換時應(yīng)準(zhǔn)確計算劑量，避免血藥濃度過大波動。3. 初始口服劑量為5mg/(kg·d)，服用時需要避開就餐時間，一般推薦在餐前1小時以上或餐后2小時以上服用藥物，避免食物代謝對血藥濃度的影響，因其親脂性較強，故脂溶性食物會影響CsA的生物利用度。4. 開始口服環(huán)孢素2周后監(jiān)測血藥濃度，監(jiān)測血藥濃度須在清晨服藥前進行采血，即為谷濃度，采血之后再服藥，建議外周血谷濃度維持在100-200ug/L，并盡量將峰濃度維持在300-400 ug/L。5. 待療效穩(wěn)定后12個月逐漸開始減量，請遵醫(yī)囑，同時應(yīng)注意監(jiān)測治療相關(guān)的指標(biāo)。6. 不良反應(yīng)：主要包括消化道反應(yīng)、齒齦增生、色素沉著、肝腎功能損害等，在保證療效的同時盡量減輕藥物不良反應(yīng)，可給予相應(yīng)對癥處理，但不應(yīng)自行減停，使血藥濃度驟然下降。7. 用藥期間需定期監(jiān)測其血藥濃度。CsA的血藥濃度受許多因素影響，其中聯(lián)合用藥為主要因素。CsA主要經(jīng)肝臟的CYP3A酶系統(tǒng)代謝，因此其他經(jīng) CYP3A 酶系統(tǒng)代謝的藥物均可與之產(chǎn)生潛在的相互作用。對CYP3A酶活性產(chǎn)生誘導(dǎo)作用的藥物可加快CsA的代謝，降低CsA的血濃度，如抗癲癇藥（卡馬西平、苯巴比妥）；而對CYP3A 酶活性產(chǎn)生抑制作用的藥物則可以減慢 CsA 的代謝，提高 CsA的血濃度，如抗真菌藥（氟康唑、伏立康唑）、H2受體阻斷劑（西米替?。?、性激素類（達那唑）、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素、阿奇霉素）等。8. 同其他免疫抑制劑一樣，在接受環(huán)孢素治療期間和停藥半年內(nèi)，不能夠接種疫苗，待免疫功能恢復(fù)，可逐步接受必要的滅活和減毒疫苗。