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李琦瑋主治醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 血液科 本文內容主要參考“中國噬血細胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)”噬血細胞綜合征，即噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，是一種遺傳性或獲得性免疫調節(jié)功能異常導致的淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞異常激活、增殖和分泌大量炎性細胞因子引起的過度炎癥反應綜合征。以發(fā)熱、血細胞減少、肝脾腫大及肝、脾、淋巴結和骨髓組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要的臨床特征。HLH的發(fā)生與基因背景密切相關。按照是否存在明確的HLH相關的基因異常，HLH通?？煞譃椤霸l(fā)性”和“繼發(fā)性”兩類。隨著基因突變鑒定及認識的不斷進步，繼發(fā)性和原發(fā)性之間的界限逐漸變得模糊。目前認為很多繼發(fā)性HLH也存在一定的基因背景。對于未檢測出目前已知的HLH致病基因，且無法確定繼發(fā)病因的患者，暫時歸類于原因不明HLH，在后續(xù)的治療和隨診過程中仍需不斷尋找原發(fā)病因。1.原發(fā)性HLH：由遺傳性淋巴細胞毒功能受損或炎癥活性相關基因缺陷導致。遺傳方式主要為性染色體和(或)常染色體隱性遺傳。目前比較確定的缺陷基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3β1、SH2D1A、XIAP、NLRC4、CDC42、MAGT1、ITK、CD27、CD70、CTPS1、RASGRP1等。2.繼發(fā)性HLH：由腫瘤、風濕免疫性疾病、感染等多種誘因所致的嚴重炎癥反應綜合征，通常沒有已知的HLH致病基因缺陷及家族史。（1）惡性腫瘤相關HLH，常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相關HLH最常見，尤以自然殺傷(NK)細胞和T細胞淋巴瘤多見。HLH也可繼發(fā)于少數(shù)實體腫瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎細胞腫瘤等。（2）風濕免疫性疾病相關HLH，又稱巨噬細胞活化綜合征(MAS)：常見于全身性青少年特發(fā)性關節(jié)炎、成人Still病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和壞死性淋巴結炎等。（3）感染相關HLH，繼發(fā)性HLH的最常見誘因，包括細菌、真菌、病毒及原蟲感染等，可以為感染觸發(fā)和(或)宿主免疫功能受損時的機會性致病。病毒是感染相關HLH最常見的誘因，尤以EB病毒感染最常見。（4）其他：器官和造血干細胞移植、嵌合抗原受體T細胞(CAR‐T)免疫治療、妊娠和藥物、遺傳代謝性疾病在誘發(fā)因素的作用下可能發(fā)生HLH。診斷思路（一）發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)征當患者出現(xiàn)臨床上無法解釋的持續(xù)發(fā)熱，血細胞減少，伴脾腫大或肝功能異常時應當懷疑HLH的可能。（二）推進診斷的第一步——血清鐵蛋白≥500μg/L成為HLH的診斷標準之一建議對疑似HLH病例首先檢測血清鐵蛋白水平，如其顯著升高對HLH診斷具有強烈的提示意義，應即刻開展HLH確診相關的檢測。如果強烈懷疑但是血清鐵蛋白并未明顯升高的患者，應注重復查。（三）確定診斷——遵循HLH‐2004診斷標準完善HLH確診相關的檢查:（1）空腹TG＞3.0mmol/L是HLH‐2004診斷標準的指標之一，但因其影響因素較多，缺乏較好的特異性和敏感性。纖維蛋白原＜1.5g/L時具有診斷意義。（2）噬血現(xiàn)象不是HLH診斷的充要條件。（3）NK細胞活性：降低是指NK細胞殺傷靶細胞的功能下降，不能以NK細胞的比例或數(shù)量減少來代替。（4）sCD25水平升高：國際組織細胞協(xié)會曾定義為sCD25水平≥2400U/ml。據(jù)國內協(xié)作組和梅奧醫(yī)學中心的研究結果推薦:sCD25水平≥6400pg/ml可以作為診斷指標之一。（5）細胞因子譜：HLH相關細胞因子譜檢測可以協(xié)助提高診斷HLH的敏感性和特異性。當符合HLH‐2004診斷標準8項指標中5項及以上時即可診斷HLH，并進一步完善HLH病因的相關檢查。當患者符合4項標準時，應密切監(jiān)測病情變化，并重復評估HLH相關指標。當患者符合3項及以下標準時，應監(jiān)測病情變化，必要時重復評估。（四）病因診斷——尋找引起HLH的病因1.詢問病史和查體：應仔細詢問職業(yè)；婚育史(是否有近親婚配)；家族史(家族成員是否有先證者或類似疾病史)；過敏史；有無發(fā)熱、盜汗和體重下降；有無皮疹；或有無淋巴結腫大等。詳細了解特殊用藥史和旅行史。2.細胞毒功能檢查和HLH相關基因的蛋白表達檢測（1）ΔCD107a：顆粒胞吐?lián)p害（FHL‐3~5，CHS和GS‐2）相關的基因缺陷導致NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞溶酶體相關膜糖蛋白CD107a轉移到細胞表面的功能受損。流式細胞術檢測NK細胞和CTL細胞表面ΔCD107a可以快速篩查與脫顆粒途徑有關的原發(fā)性HLH。（2）原發(fā)性HLH相關基因的蛋白表達：穿孔素、Munc13‐4、SAP、XIAP和顆粒酶B等HLH缺陷基因相對應的蛋白表達量和功能的檢測可作為快速鑒別原發(fā)性HLH的可靠依據(jù)。3.基因測序——診斷原發(fā)性HLH的金標準?；驕y序的推薦指征：（1）細胞毒功能檢查和HLH相關基因的蛋白表達檢測存在明確異常的患者；（2）陽性家族史或發(fā)病年齡＜12歲的患者；（3）未找到明確病因的HLH患者；（4）反復發(fā)作的HLH患者。4.病原學篩查：完善細菌、真菌、病毒以及原蟲感染等病原學檢測。EBV感染既可以作為HLH的直接病因，也可以作為誘發(fā)因素與其他類型的HLH合并存在，促進病情的發(fā)展。病原學NGS檢查可用于協(xié)助診斷感染病因。5.腫瘤性疾病篩查：據(jù)典型病史，結合PET‐CT等影像學檢查、病理活檢、骨髓免疫分型和染色體等檢查診斷和鑒別診斷腫瘤相關HLH。病初有淋巴結腫大患者盡量在化療前結合影像學結果行淋巴結活檢術。1歲以上的患者均應行骨髓活檢。6.風濕免疫性疾病篩查：完善病史采集、典型癥狀及體征、免疫球蛋白、補體和自身抗體等檢查。風濕免疫性疾病相關HLH區(qū)別于其他類型HLH在于疾病早期多表現(xiàn)為非感染因素的白細胞及血小板升高，C‐反應蛋白升高，血沉增快和纖維蛋白原升高。隨著疾病的進展，炎癥指標的異常和血細胞的進行性下降是協(xié)助診斷HLH的重要指標。7.其他類型的HLH：需結合病史和繼發(fā)性HLH分子組學病因篩查等相關特殊檢查明確。HLH的中西醫(yī)治療：HLH的西醫(yī)治療主要分為兩個階段：首先，誘導緩解治療——主要針對過度的炎癥狀態(tài)以控制HLH活化進展；然后，病因治療——主要糾正潛在的免疫缺陷、控制原發(fā)病，防止HLH復發(fā)。HLH的中醫(yī)治療根據(jù)其病機特點分析，HLH屬中醫(yī)學伏邪溫病范疇?；颊哒撚趦?，病邪乘虛而入，毒邪伏藏。運用衛(wèi)氣營血的理論進行辨證治療，分析溫、熱、濕邪的盛衰主次，以及患者正虛與邪實的消長關系，據(jù)此遣方用藥方能取得療效。中西醫(yī)在HLH的治療中各有所長，治療過程中注重協(xié)同中西醫(yī)的力量，取長補短，達到“邪去正安”的目的。2022年07月29日
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鄧振忠主治醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 腫瘤科 噬血細胞綜合征(Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) ，是巨噬細胞激活綜合征的一種危重病，死亡率高（文獻報道約40%），常繼發(fā)于感染（主要為EB病毒感染）或者惡性腫瘤(淋巴瘤等)、自身免疫性疾病、藥物、獲得性免疫缺陷（如移植）等。目前缺乏特異性診斷方法?，F(xiàn)廣泛使用國際組織細胞協(xié)會制定的2004年診斷標準，滿足以下2條之一便可診斷：1.符合HLH的分子診斷PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突變；2.滿足以下5/8條診斷標準①發(fā)熱；②脾大；③血細胞減少（2或3系）：血紅蛋白<90g/L，血小板<100×10/L，中性粒細胞<1.0×10/L；④高甘油三酯血癥≥3.0mmol/L（≥2.65g/L）和（或）低纖維蛋白原血癥≤1.5g/L；⑤骨髓、脾或淋巴結發(fā)現(xiàn)噬血細胞，而非惡變；⑥NK細胞活性減低或缺乏；⑦鐵蛋白≥500μg/L；⑧可溶性CD25（sIL-2R）≥2400U/mL。治療主要是激素地塞米松加化療藥vp16，效果不好的可以考慮骨髓移植。2020年的nejm報告 emapalumab (ainterferon-γ單克隆抗體) 對原發(fā)性HLH有效。2021年05月08日2369
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 噬血細胞綜合征發(fā)病機制及實驗診斷關鍵詞:噬血細胞綜合征;發(fā)病機制;實驗診斷噬血細胞綜合征(hemophagocyticsyndrome,HPS),又稱噬血細胞淋巴組織細胞增生癥(hemophagocyticlymphohistocytosis,HLH),是一類少見的、死亡率很高的疾病[124]。臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、肝功能異常、全血減少、凝血障礙、高三酰甘油血癥、高細胞因子血癥,有的還伴有嚴重的神經系統(tǒng)癥狀。骨髓、肝、淋巴結等器官內有大量噬血細胞(單核巨噬細胞中可見被吞噬的紅細胞、粒細胞、血小板及淋巴細胞等),并由此得名。HPS主要分二種類型,即原發(fā)性(家族性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥,FHL)和繼發(fā)性(與感染或惡性腫瘤相關)。家族性HPS死亡率極高,如果不給予干細胞移植或骨髓移植等有效治療,患兒一般在發(fā)病2個月內死亡。繼發(fā)性HPS死亡率也高達20%～70%。發(fā)病年齡越小,死亡率越高。1發(fā)病機制目前認為噬血細胞綜合征發(fā)病機制與免疫調節(jié)異常有關[526]。近年發(fā)現(xiàn),細胞毒淋巴細胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)和自然殺傷細胞(naturekiller,NK)除了行使免疫監(jiān)視和免疫防御功能外,還兼有免疫調節(jié)功能。HPS的病理改變如骨髓、肝、脾和淋巴結內大量激活的淋巴細胞、組織細胞和吞噬細胞積聚,造成毀壞性組織器官浸潤和炎性細胞因子大量產生,以及由此引發(fā)的一系列臨床癥狀,都是由于CTL和NK細胞的細胞毒途徑的免疫下調功能障礙所致。CTL和NK細胞的主要效應分子是殺傷顆粒中的穿孔素(perforin)與顆粒酶(granzyme),目前已發(fā)現(xiàn)家族遺傳性HPS的穿孔素基因缺陷。對繼發(fā)性HPS的發(fā)病機理目前認識尚不充分,但也發(fā)現(xiàn)患者激活的T淋巴細胞(主要為CD8+細胞)積聚,NK細胞功能下降。1.1家族性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥FHL最初報道于1952年[7]。這是一種罕見的疾病,在瑞典其發(fā)病率為百萬分之一,其他國家的發(fā)病率尚有待研究。多年前研究者就認識到FHL是常染色體隱性遺傳病,1999年發(fā)現(xiàn)了與FHL相關的二個位點,分別在染色體9q21.3222和染色體10q21222[829]。繼而發(fā)現(xiàn)染色體10q21222位點是編碼免疫效應分子穿孔素的基因[10]。8例無血緣關系的10q21222連鎖FHL患者中,在穿孔素基因外顯子2和外顯子3檢出9個獨立的突變。4例病人的純合子超前終止碼將產生一個截短的無功能的穿孔素蛋白。另4名患者的無義突變可能影響穿孔素的合成、穩(wěn)定性或功能,因為FHL患者的T細胞不表達或極少表達穿孔素。1.2繼發(fā)性噬血細胞綜合征繼發(fā)性HPS可繼發(fā)于多種病原體感染[122]。兒童HPS病例半數(shù)以上與EB病毒(EBV)感染有關。迄今文獻報道的引起HPS的病毒還有:巨細胞病毒、單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、麻疹病毒、腺病毒Ⅱ型、流感病毒A、乙型肝炎病毒、登革熱病毒、柯薩奇病毒A9、風疹病毒、人類免疫缺陷病毒和人類微小病毒B219。已知誘發(fā)HPS的病原體還有細菌(腸道革蘭陰性桿菌、嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、布魯菌,分枝桿菌),真菌(組織胞漿菌、念珠菌、隱球菌,毛孢子菌),立克次體(鸚鵡熱、恙蟲病),支原體和寄生蟲(利什曼原蟲)等。HPS也可繼發(fā)于惡性腫瘤和自身免疫病,一些先天性免疫缺陷也可表現(xiàn)HPS。感染、腫瘤、自身免疫病為何會誘發(fā)HPS,其細胞和分子水平的發(fā)病機制,迄今尚不清楚。2診斷標準國內很多醫(yī)院診斷HPS系采用日本HistiocyteSocietyFHL研究組制定的診斷標準。2.11991年標準[11]發(fā)熱持續(xù)7d以上,峰值≥38.5℃;脾腫大,肋下≥3cm;全血減少,累及外周血3個細胞系的2個以上,排除骨髓發(fā)育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細胞<1.0×109/L;高三酰甘油血癥和/或低纖維蛋白原血癥,TG≥2.0mmol/L或該年齡組正常值+3S,纖維蛋白原≤1.5g/L或該年齡組正常值-3S。骨髓或脾或淋巴結內噬血細胞增多。無惡性疾病的證據(jù)。診斷HPS需要符合以上全部指標,FHL診斷需在診斷HPS的基礎上加上家族史。2.2修訂標準1997年對上述標準進行了修訂[122],診斷HPS的新標準如下:(1)高熱超過1周,體溫≥38.5℃。(2)不明原因的進行性全血減少,影響至少2個外周血細胞系,排除骨髓發(fā)育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細胞<1.0×109/L。(3)高鐵蛋白血癥和高LD血癥(鐵蛋白高于或等于同年齡組正常值均值+3S,一般≥1000ng/ml,LD高于或等于同年齡組正常值均值+3S,一般≥1000U/L)。(4)骨髓或脾或淋巴結內噬血細胞增多。成熟及未成熟大顆粒淋巴細胞增多。3典型病例作者所在的南京軍區(qū)南京總醫(yī)院和南京市兒童醫(yī)院每年各收治成年和小兒HPS數(shù)例,近期我們對一個幼兒病例進行了較全面的實驗室檢查,報告如下。3.1病史患兒男性,1歲9個月,因持續(xù)發(fā)熱2月余而入院。患兒父母健康,有一同胞姐姐4歲,健康。無遺傳性疾病家族史。3.2體檢患兒體溫持續(xù)波動于38℃～40℃,肝肋下3～4cm,脾肋下2～3cm,質軟。淺表淋巴結腫大。臨床檢驗雜志2004年第22卷第1期ChineseJournalofClinicalLaboratoryScience,2004,Vol122,No1153X作者簡介:李芳秋,1956年生,女,教授,理學博士,博士后工作站聯(lián)系導師,主要從事分子免疫學、微生物學研究。?1995-2005TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.3.3骨髓檢查結果骨髓有核細胞增生明顯活躍,粒系占63%,紅系占27%,粒:紅比例2.3∶1。粒系增生活躍,中幼粒、分葉核比例高,形態(tài)無明顯異常改變。紅系增生活躍,中、晚幼紅細胞比例偏高,可見中幼紅細胞核分裂,成熟紅細胞大小不一,部分中空淡染。巨核細胞增生活躍,分析100個其中粒巨60%,產板巨28%,裸核巨12%。血小板散在,常小簇出現(xiàn),中簇少見。骨髓細胞涂片見噬血細胞87個/片,該類細胞體積大,核1～2個,偏位,胞質中可見被吞噬的紅細胞、血小板及有核紅細胞、淋巴細胞、粒細胞等(見圖1)。網(wǎng)狀細胞常見。圖1噬血細胞綜合征患兒骨髓象3.4血液常規(guī)檢查結果白細胞總數(shù)0.5×109/L,中性粒細胞0.36×109/L,單核細胞0.04×109/L,紅細胞2.35×1012/L,Hb54g/L,血小板32×109/L,血片分類大致正常。3.5血液生化檢查結果總蛋白48.9g/L,白蛋白31.0g/L,球蛋白17.9g/L,谷草轉氨酶170U/L,堿性磷酸酶387U/L,谷酰轉肽酶250U/L,乳酸脫氫酶1273U/L,膽堿脂酶3.7KU/L,CK2MB34U/L,葡萄糖5.5mmol/L,尿素4.1mmol/L,肌酐25μmol/L,尿酸197μmol/L,膽固醇3.64mmol/L,三酰甘油3.0mmol/L,纖維蛋白原1.0g/L,鐵蛋白>3876ng/ml,總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素均正常。3.6病毒抗體檢查檢測了單純皰疹病毒I型、Ⅱ型和巨細胞病毒IgM抗體,風疹病毒IgM和IgG抗體。結果單純皰疹病毒Ⅱ型IgM抗體陽性,其余陰性。3.7細胞因子測定IL26132.1pg/ml(參考值<12.4pg/ml),IL210156.8pg/ml(參考值<6.325pg/ml)。3.8淋巴細胞亞群測定流式細胞術顯示全面減少,CD4+細胞12.5%(參考值60%),CD8+細胞20.6%(參考值30%),CD4/CD8=0.61(正常>1.5)。3.9外周血淋巴細胞穿孔素表達用免疫組化法[12]檢測患兒外周血淋巴細胞穿孔素表達,結果顯示表達穿孔素的細胞為30.5%,與同年齡組正常兒童無差異。3.10治療與轉歸長春新堿0.7mg靜脈給藥1次,足葉乙甙50mg靜脈滴注,qd,3d,強的松5mg口服,tid,7d。一個療程結束,病情反而加重,自動出院,二周后死亡。4討論本__________文報告的病例具有典型HPS特征。診斷要點如下:高熱2月余,體溫波動在38℃～40℃之間;肝脾腫大;全血減少,影響3個外周血細胞系;高三酰甘油血癥、低纖維蛋白原血癥、高鐵蛋白血癥和高LD血癥;骨髓噬血細胞增多。本例還表現(xiàn)HPS的其他特征:高細胞因子血癥,多臟器功能損傷。本例未發(fā)現(xiàn)家族史,外周血淋巴細胞穿孔素表達正常,排除家族性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥。實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)細菌感染征象。病毒抗體檢查發(fā)現(xiàn)單純皰疹Ⅱ型病毒IgM抗體陽性,據(jù)此推測本例HPS可能繼發(fā)于單純皰疹Ⅱ型病毒感染。HPS本質上屬于良性疾病,但因其病因多樣,臨床表現(xiàn)和病理改變與一些惡性疾病如惡性組織細胞增生癥(malignanthistiocytosis,MH)相似,加之我國對該病的研究較少,很多基層醫(yī)務人員對HPS缺乏了解,經常造成誤診和漏診,貽誤治療時機和最佳治療方案的采用,導致死亡率居高不下。對HPS的診斷,很大程度上依賴于實驗室檢查,檢驗人員要對該病有充分認識。對血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)全血減少、凝血功能障礙及肝功能異常者,要建議做骨髓檢查。要正確識別骨髓涂片中的噬血細胞,并根據(jù)其中組織細胞的成熟度、噬血的活躍程度鑒別HPS和MH。并進一步深入研究HPS的發(fā)病機制,尋找更特異的診斷指標。雖然各種類型的HPS臨床特征相似,但原發(fā)疾病不同其治療方案和轉歸各異[3]。FHL最好盡早給予骨髓移植或干細胞移植,而繼發(fā)性HPS則應首先針對原發(fā)疾病進行治療。因此,臨床診斷HPS時必須重視原發(fā)疾病和病因學檢查。2011年03月20日4058
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