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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述死胎是指孕齡20w以上的胎兒死亡，國內(nèi)的平均數(shù)據(jù)是1%-4%間。發(fā)生死胎的原因非常多，搞清楚死胎的原因，可以主動去避免這些因素，防止死胎的發(fā)生。發(fā)生死胎，需要及時檢查、搞清楚病因，以便在下次懷孕時提前做好準(zhǔn)備。有些死胎是概率問題，但也有很多死胎是系統(tǒng)問題。據(jù)統(tǒng)計曾經(jīng)發(fā)生過死胎的孕婦，以后懷孕再發(fā)生死胎的概率會升高，次數(shù)越多風(fēng)險越高。所以做胚胎和父母的全面檢查，對于下次懷孕不再死胎、生個健康寶寶有幫助。二、產(chǎn)科因素死胎的風(fēng)險因素很多，與早孕期流產(chǎn)（10周內(nèi)）主要因?yàn)檫z傳原因（染色體異常）所引起的不同，20w以后的死胎死產(chǎn)中，遺傳的比例要低一些（但依然>10%），產(chǎn)科方面的原因占了較大比例。風(fēng)險因素包括孕婦初次生育、高齡、肥胖、既往糖尿病、慢性高血壓、吸煙、飲酒、輔助生殖、多胎妊娠、胎兒為男性、既往流產(chǎn)死胎病史，以及未婚等都有影響。傳統(tǒng)知識認(rèn)為，初次生育風(fēng)險大、抽煙、喝酒對胚胎好，這都符合實(shí)際情況。不過故老相傳的孕婦要多吃猛吃的情況，已經(jīng)不那么合適了，肥胖、糖尿病、高血壓都是導(dǎo)致死胎的不利因素。至于雙胞胎、生男孩這種傳統(tǒng)上比較受歡迎的情況，是有代價的，需要引起注意。另外，很多孕婦的疾病、還有孕期合并癥等都很可能影響懷孕的狀態(tài)，導(dǎo)致死胎；所以及時、全面的孕期檢查是非常必要。容易引起死胎的疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎疾病、甲狀腺疾病、妊娠膽汁淤積及抗磷脂綜合征(APS，一種與死產(chǎn)相關(guān)的獲得性血栓形成傾向)疾病等，都是要產(chǎn)科醫(yī)生去搞清楚原因及時干預(yù)的。二、染色體和遺傳異常染色體核型異常在死胎中大約占6%-13%。如果胎兒有結(jié)構(gòu)異?；蛏L受限時，染色體異常率可以升高到20%。死胎中，實(shí)際發(fā)生染色體異常的比例會高得多。因?yàn)榘l(fā)生死胎以后，至少一半以上的染色體培養(yǎng)會失敗，所以提前進(jìn)行穿刺產(chǎn)前診斷，或者取死胎組織檢測或進(jìn)行基因分析，可以明顯提高檢出率?；蛐酒–MA）對于所有死產(chǎn)，診斷率比染色體檢查增加不止一倍，達(dá)到41.9%，如果有胎兒畸形的話，則能增加到53.8%。如果再加上基因測序的話，這個數(shù)字還高；不過WES檢測和分析難度大，所以基因芯片依然是死胎的首選檢測方案。假如遇到骨骼發(fā)育不良或懷疑存在單基因病時，需優(yōu)先考慮WES檢查。另外限制性胎盤嵌合（胎兒染色體正常，胎盤中一部分細(xì)胞異常）也與死產(chǎn)風(fēng)險增加有關(guān)，但平常關(guān)注比較少，做起來麻煩一些，要查清死胎原因的話，建議不要遺漏。三、胎兒生長受限（FGR）胎兒體重越低，死胎風(fēng)險越大；<10個百分位時，死胎累積風(fēng)險約為1.5%；低于5個百分位時，風(fēng)險增加至2.5%；如果更低風(fēng)險更大。胎兒生長受限與一些胎兒非整倍體、胎兒感染、母親吸煙、高血壓、自身免疫性疾病、肥胖和糖尿病有關(guān)。四、胎盤早剝在5%-10%的死胎，是因?yàn)樘ケP早剝引起的，如果早產(chǎn)發(fā)生早剝或涉及較大的胎盤表面積，更容易造成死胎。如果有出血等情況，要引起重視。五、臍帶不良事件臍帶異常約占死產(chǎn)的10%，發(fā)生原因包括血管前置、臍帶套圈、卡壓、閉塞和胎兒缺氧、脫垂或血栓狹窄等。評價時需謹(jǐn)慎，單獨(dú)的臍帶繞頸，通常是主要原因。六、感染在發(fā)達(dá)國家，感染與大約10%-20%的死產(chǎn)有關(guān)，我國家則更高。傳染性疾病可以通過多個方式導(dǎo)致死產(chǎn)，包括直接感染胎兒、感染胎盤導(dǎo)致胎盤功能障礙、孕產(chǎn)婦嚴(yán)重身體疾病影響妊娠或刺激母胎導(dǎo)致自發(fā)性早產(chǎn)等。引起胎盤、胎兒感染的病原體，通常來自于陰道、腸道，也可能是血源性傳播的病原體。病毒感染包括巨細(xì)胞病毒、細(xì)小病毒和寨卡病毒。孕婦血清免疫指標(biāo)（TORCH）與胎兒胎盤感染的相關(guān)性不大；一些胎兒嚴(yán)重感染的病例，IgM也不高，檢測意義不大。七、死產(chǎn)后再次妊娠的孕期管理（一）孕前或初次產(chǎn)檢1.詳細(xì)的醫(yī)療和產(chǎn)科病史。2.先前死產(chǎn)的評估和檢查結(jié)果。3.確定復(fù)發(fā)風(fēng)險。4.戒煙。5.肥胖女性的體重減輕（僅限孕前）。6.如果有家庭遺傳病，則進(jìn)行遺傳咨詢。7.糖尿病篩查。8.獲得性血栓形成傾向測試：狼瘡抗凝物以及抗心磷脂和β2-糖蛋白抗體的IgG和IgM。（二）針對性處理及安慰1.孕前三個月超聲檢查；早唐篩查、NT或NIPT（無創(chuàng)DNA）；針對性治療及安慰。2.孕中期?超聲檢查；中唐篩查或AFP（甲胎蛋白）；針對性處理及安慰。3.晚孕期?28周后胎兒生長受限的超聲篩查；產(chǎn)前胎兒監(jiān)測始于妊娠32周或比之前的死產(chǎn)早1-2周；針對性處理及安慰。4.分娩?計劃在妊娠39+0/7周或根據(jù)其他母體或胎兒合并癥情況進(jìn)行分娩。在患者嚴(yán)重焦慮的情況下，如果傾向于進(jìn)行早產(chǎn)（37+0/7周至38+6/7周），以防止死胎復(fù)發(fā)。根據(jù)章博講遺傳資料編輯2022年07月21日
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張向南醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院(青島) 婦科 1.首先了解死胎的高危因素 1.1母體因素 1.1.1 母體背景因素 母體的背景因素，如年齡、受孕方式、產(chǎn)次、不良生活習(xí)慣等都是死胎的危險因素。其中母體生育年齡小于15歲或大于35歲為死胎的獨(dú)立危險因素，即使在控制了高血壓、糖尿病、前置胎盤和多胎妊娠等其他高危因素后，母體高齡仍然是死產(chǎn)的獨(dú)立危險因素［3-5］。體外受精（in vitro fertilization，IVF）受孕也與死產(chǎn)風(fēng)險增加（2～3倍）有關(guān)［6-8］。除年齡及受孕方式外，初產(chǎn)婦、產(chǎn)次≥3次、經(jīng)濟(jì)水平低、吸煙及藥物濫用等也是死胎的高危因素［9-10］。 1.1.2 既往死胎史或其他不良妊娠史 與未發(fā)生過死胎的孕婦相比，既往有死胎史的孕婦，再次妊娠時死胎的發(fā)生風(fēng)險增加（OR=4.83，95%CI 3.77～6.18）［11］。既往有早產(chǎn)、胎兒生長受限或子癇前期等不良妊娠史的孕婦，再次妊娠時死胎的風(fēng)險增加［12］，如有小于胎齡兒（SGA）生育史，尤其是分娩孕周小于32周時，再次妊娠死胎的發(fā)生風(fēng)險明顯增加（OR=8.0，95%CI 4.7～13.7）［13］。 1.1.3 母體慢性合并癥或妊娠并發(fā)癥 高血壓和糖尿病是2種最常見的妊娠合并癥［14-15］。妊娠合并孕前糖尿病時死胎風(fēng)險增加2倍，糖尿病孕婦發(fā)生死胎的機(jī)制主要為胎兒高血糖及高胰島素血癥引起的缺氧和酸中毒，以及母體血管病變導(dǎo)致的胎盤灌注不良。妊娠合并慢性高血壓時，圍產(chǎn)兒死亡率增加2～4倍，主要與早產(chǎn)及胎兒生長受限相關(guān)。除此之外，抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、腎臟疾病、未控制的甲狀腺疾病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥都與死胎有關(guān)。 1.1.4 肥胖（BMI＞30） 肥胖是死胎的獨(dú)立危險因素之一。在肥胖婦女中，隨著母體BMI或孕周的增加，死胎風(fēng)險逐漸增加［16-17］。 1.2 胎兒因素 1.2.1 多胎妊娠 雙胎妊娠死胎的發(fā)生率是單胎妊娠的2.5倍，分別為1.407%和0.565%［18］，且隨著孕周的增大而逐漸增加，尤其是在單絨毛膜雙胎中。三胎及三胎以上妊娠中死胎的發(fā)生率更高（3.1%）［19］。多胎妊娠中死胎發(fā)生風(fēng)險增高與胎兒染色體異常、結(jié)構(gòu)異常以及單絨毛膜多胎特有的雙胎輸血綜合征等特殊并發(fā)癥相關(guān)［18，20］。 1.2.2 胎兒性別 有研究對3000多萬名新生兒的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)死胎在男性和女性胎兒中的發(fā)生率分別為0.623%和0.574%（RR=1.10，95%CI 1.07～1.13）［21］。男性胎兒是死胎的危險因素之一，但其機(jī)制目前尚不明確。 1.2.3 過期妊娠 與足月妊娠相比，當(dāng)孕周≥42周時死胎風(fēng)險增加2倍，孕周≥43周時死胎風(fēng)險增加4倍，孕周≥44周時死胎風(fēng)險增加5～7倍［22］。 2死胎的預(yù)測模型 2.1 母體病史篩查 與死胎相關(guān)的母體病史包括孕婦年齡、BMI、種族、受孕方式、吸煙、既往死胎史、母體慢性合并癥如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、抗磷脂綜合征（APS）、糖尿病等。2016年Yerlikaya等［23］通過前瞻性隊(duì)列收集了113 415例單胎妊娠孕婦，其中孕24周后的死胎396例、活產(chǎn)113 019例，采用孕婦體重、人種、輔助生殖技術(shù)與否、吸煙、既往死胎史、母體合并癥包括SLE、APS和糖尿病等建立死胎預(yù)測模型，當(dāng)假陽性率（false positive rate，F(xiàn)PR）為10%時，對孕24周后死胎的檢出率為29%，曲線下面積（areas under curve，AUC）為0.642；預(yù)測孕32周前胎盤功能受損所致的死胎，其檢出率（靈敏度）相對更高，為38%。Trudell等［24］應(yīng)用母體年齡、種族、初產(chǎn)婦、BMI、吸煙、慢性高血壓、孕前糖尿病等病史建立了≥32周死胎的預(yù)測模型。Payne等［25］對并發(fā)妊娠期高血壓的人群應(yīng)用母體年齡、妊娠期高血壓疾病的體征數(shù)目、蛋白尿是否陽性建立死胎預(yù)測模型，靈敏度為48.6%，特異度為86.6%。 2.2 超聲指標(biāo)篩查 用于預(yù)測死胎的超聲指標(biāo)包括孕婦子宮動脈搏動指數(shù)（UtA-PI），子宮動脈切跡，胎兒靜脈導(dǎo)管搏動指數(shù)（DV-PI），胎兒生長評估（EFW）、腦/胎盤比（CPR）等。Khalil等［26］應(yīng)用孕26周后的超聲指標(biāo)（包括CPR、UtA-PI、EFW）建立死胎預(yù)測模型，其靈敏度和特異度分別為66.7%和92.1%（AUC為0.88）。 2.3 聯(lián)合篩查 2.3.1 母體病史聯(lián)合超聲指標(biāo) 母體病史聯(lián)合孕11～13周的UtA-PI及DV-PI預(yù)測24周后胎盤因素導(dǎo)致的死胎時，靈敏度48%（FPR為10%）［27］。當(dāng)母體病史結(jié)合孕19～24周的超聲胎兒生長、UtA-PI時，對32周前胎盤因素所致死胎的檢出率可高達(dá)88%（FPR為10%）［28］，母體病史聯(lián)合孕22～24周超聲UtA-PI、子宮動脈切跡預(yù)測死胎時，對32周前死胎的靈敏度54%，特異度95%（AUC為0.89）［29］，但該模型對32周后死胎的預(yù)測價值并不高。? 2.3.2 母體病史、超聲指標(biāo)聯(lián)合血清生化因子 有研究將早孕期母血妊娠相關(guān)蛋白A（PAPP-A）或中孕期母血胎盤生長因子（PlGF），聯(lián)合母體病史及超聲多普勒血流用于死胎的預(yù)測模型中。Akolekar等［30］采用母體病史、早孕期（11～13+6周）頸項(xiàng)透明層（NT）及DV-PI聯(lián)合PAPP-A建立死胎的預(yù)測模型，當(dāng)FPR為10%時，該模型對孕24周后死胎的檢出率為35%（AUC為0.676）。早孕期（11～13+6周）母體病史、超聲DV-PI和UtA-PI聯(lián)合PAPP-A時，對死胎預(yù)測價值更高，尤其是孕32周前胎盤受損所致的死胎，F(xiàn)PR為10%時，靈敏度為64%（AUC為0.870）［31］。早孕期（11～13+6周）母體病史、超聲DV-PI、UtA-PI聯(lián)合PlGF，對預(yù)測32周前胎盤因素所致死胎的靈敏度可達(dá)71%（FPR為10%），AUC為0.900［27］。應(yīng)用中孕期（19～24周）母體病史、胎兒生長評估（超聲測量下胎兒頭圍及腹圍的Z值）、UtA-PI聯(lián)合PlGF預(yù)測胎盤因素所致死胎時，其對孕32周前死胎的預(yù)測價值顯著高于孕37周后，靈敏度分別為97%和61%（FPR為10%）［32］。 3死胎高危人群的管理 3.1 對可控風(fēng)險因素的管理 肥胖婦女孕前減重、戒煙、戒酒、避免暴露于有毒有害物質(zhì)等［33］，可降低死胎的發(fā)生率。 3.2 對母體內(nèi)科合并癥或產(chǎn)科并發(fā)癥的管理 對糖尿病、高血壓、抗磷脂綜合征等母體疾病的恰當(dāng)管理，可減少死胎的發(fā)生，改善妊娠結(jié)局。孕期可通過藥物嘗試改善胎盤功能及炎性反應(yīng)。對于有子癇前期高危因素的孕婦，可使用小劑量阿司匹林以降低死胎的發(fā)生風(fēng)險。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)孕16周前每日服用阿司匹林劑量≥100mg，可降低圍產(chǎn)兒死亡風(fēng)險（RR 0.47，95%CI 0.25～0.88）［34］，可能受益于阿司匹林對早期胎盤發(fā)育和功能的影響。但這些研究并不是針對阿司匹林是否能夠降低死胎風(fēng)險這一問題而設(shè)立，因此，對于不存在子癇前期高危因素的孕婦，并不常規(guī)推薦使用阿司匹林來預(yù)防死胎［35］，該藥物在死胎預(yù)防中的有效性仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。 3.3 孕期監(jiān)測 產(chǎn)前監(jiān)測的目的是降低死胎的發(fā)生風(fēng)險。對死胎高危人群的產(chǎn)前監(jiān)測包括胎動計數(shù)，無應(yīng)激試驗(yàn)（NST）以及生物物理評分、羊水量、多普勒血流超聲評估。 胎動計數(shù)是孕婦評估胎兒宮內(nèi)狀況最簡單有效的方法，胎動頻率的改變有助于識別發(fā)生死胎的高危人群，有研究對孕28周后的死胎組（291例）和妊娠匹配對照組（733例）在發(fā)生死胎前2周的胎動進(jìn)行分析，胎動減少與死胎風(fēng)險增加相關(guān)（aOR=4.51，95%CI 2.38～8.55）［36］。NST反應(yīng)型對1周內(nèi)發(fā)生死胎的陰性預(yù)測值為99.8%～100%［37］。BPP正常時1周內(nèi)發(fā)生死胎的風(fēng)險為0.8/1000［38］；改良版BPP的假陰性率極低，NST有反應(yīng)型且最大羊水池深度≥2cm時為正常，可作為胎兒酸堿狀態(tài)的短期指標(biāo)［39］。由于NST及BPP有著較高的假陽性率，需綜合評估孕周、母體或胎兒疾病的嚴(yán)重程度等因素后決定進(jìn)一步的處治方案。 超聲多普勒血流在胎盤功能不良介導(dǎo)的FGR的評估中具有重要作用，其中臍動脈血流評估最為常用，在產(chǎn)前評估中增加臍動脈多普勒測量，可使圍產(chǎn)兒死亡率下降29%［40-41］。除臍動脈外，胎兒大腦中動脈及靜脈導(dǎo)管多普勒血流也對預(yù)測胎盤功能不全導(dǎo)致的圍產(chǎn)兒死亡具有一定價值［42-43］。在臨床工作中，如臍動脈血流阻力增高，甚至出現(xiàn)舒張末期血流缺失或反向，則建議轉(zhuǎn)診至有FGR監(jiān)護(hù)和診治經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心進(jìn)一步評估。 3.4 適時分娩 死胎的風(fēng)險在妊娠后期逐漸增加。有研究表明（系統(tǒng)綜述包含了13項(xiàng)研究，1500萬例妊娠，超過17 800例死胎），在嚴(yán)格定義的低風(fēng)險單胎妊娠中，孕37周時死胎發(fā)生率為0.11/1000（95%CI 0.07～0.15），而孕42周時死胎發(fā)生率為3.18/1000（95%CI 1.84～4.35）［44-45］。但與孕39～40+6周分娩的新生兒相比，足月早期（孕37～38+6周）分娩的新生兒病率相對較高，因此，在決定是否計劃性引產(chǎn)以避免足月死胎時，應(yīng)綜合考慮相應(yīng)孕周下繼續(xù)妊娠與終止妊娠的胎兒死亡率、新生兒病率和死亡率等數(shù)據(jù)。 3.5 對既往死胎史孕婦再次妊娠的管理 應(yīng)盡可能明確前次妊娠發(fā)生死胎的原因，如為遺傳學(xué)異常導(dǎo)致的死胎，應(yīng)經(jīng)過正規(guī)的遺傳咨詢以便對下一胎進(jìn)行生育指導(dǎo)。對于子癇前期引起的胎兒死亡再次妊娠時可預(yù)防性給予小劑量阿司匹林。如果前次死胎原因不明且此次妊娠無母胎并發(fā)癥時，應(yīng)避免在39周前終止妊娠［46］；對于存在高危因素的孕婦，在權(quán)衡終止妊娠與繼續(xù)妊娠帶來的胎兒/新生兒風(fēng)險后，個性化制定分娩時機(jī)2022年02月14日463
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