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2024年05月01日
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付錦華主任醫(yī)師 北京嘉禾婦兒醫(yī)院 婦科 復發(fā)性流產(chǎn)，病因錯綜復雜，其中遺傳因素是重要原因之一，臨床常用染色體核型分析檢測作為遺傳因素的篩查，被臨床醫(yī)生視為染色體疾病診斷的“金標準”。但我們在工作中遇到出現(xiàn)多次胎停，而夫婦雙方染色體核型正常，我們該如何給予合理咨詢和備孕指導呢？下面分享一個病例患者李女士第一次，2014年自然懷孕，孕6+周可見胎芽胎心，胎停后行清宮術；第二次，2016年自然懷孕，孕6+周可見胎芽胎心，胎停后行清宮術；隨后于2016年在外院完善了基礎篩查，其中夫妻常規(guī)染色體（320條帶）為46，XX/46,XY,男方染色體報告如下：第三次，2018年7月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宮術。孕后曾在某三甲醫(yī)院治療用藥：肝素、ASA、CSF。胚染：5號染色體5q35.2-q35.3處缺失4.29Mb區(qū)域；第四次，2019年8月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宮術。孕后曾在某三甲醫(yī)院治療用藥：肝素、ASA、CSF、IVIG，未行胚染檢查；第五次，2022年3月自然懷孕，孕19周因羊水穿刺CNVs診斷：5號染色體4.32Mb缺失，致病性；20號染色體5.70Mb重復，可能致病性，孕25+周行引產(chǎn)術。報告如下：回顧病史高度懷疑夫妻雙方染色體存在平衡易位風險。夫婦雙方進行了“高分辨率染色體核型分析”，明確男方染色體核型分析：46,XY,t(5;20)(q35.2;p12.3)。結(jié)果如下：回看兩次胚染結(jié)果，專門針對5號、20號染色體仔細檢查，建議行FISH進一步檢查。結(jié)果如下：檢測結(jié)果顯示女方未見異常，而男方為5號染色體長臂與20號染色體短臂相互易位，明確男方染色體平衡易位攜帶，指導李女士行PGT助孕。2023年8月、10月取卵2次共獲得21枚囊胚，級別非常優(yōu)秀，但經(jīng)過PGT篩查，獲得3枚可移植胚胎（1枚正常胚胎，2枚5號和20號染色體異位攜帶者胚胎）。染色體平衡易位是指染色體的片段發(fā)生位置改變，但遺傳物質(zhì)總量沒有發(fā)生改變的情況。因遺傳物質(zhì)其總量無變化，大多數(shù)無臨床表型，但平衡易位攜帶者的生殖細胞在減數(shù)分裂過程中往往會形成不正常配子，從而導致非平衡易位，造成胚胎染色體異常，出現(xiàn)反復流產(chǎn)、死胎或生育畸形胎兒。染色體平衡易位是常見的染色體結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生率約為1‰-2‰。理論上來說，兩條平衡易位攜帶者的生殖細胞在減數(shù)分裂過程中會形成18種不同類型的配子，與正常核型配子結(jié)合可形成18種合子，其中1種為完全正常，1種為平衡易位攜帶者，其余16種均為部分三體、單體或單體合并三體型等。除完全正常和平衡易位攜帶者可正常發(fā)育外，其余類型合子均會導致流產(chǎn)、死胎等不良妊娠結(jié)局。易位攜帶核型的子代到了育齡期，將面臨和親代同樣的生育困擾。所以，患者李女士是不幸的，但又是幸運的，能夠篩選出3枚可移植胚胎。熒光原位雜交fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISHFISH技術是一種重要的非放射性原位雜交技術，出現(xiàn)于20世紀70年代末的遺傳學實驗技術。根據(jù)堿基互補配對原則，通過特殊手段使帶有熒光物質(zhì)的探針與目標DNA接合，最后用熒光顯微鏡即可直接觀察目標DNA所在的位置。FISH優(yōu)點能夠檢測染色體結(jié)構(gòu)變異，可以較容易地檢測出缺失、附加或替換的染色體。能夠用于識別染色體重組、斷裂點分布、鑒別染色體外核物質(zhì)的起源?？蓹z出亞端?；蛉旧w其他部位（如已知微缺失綜合征部位）的異常。一直以來，染色體核型分析技術被認為是確診染色體畸變的“金標準”，也是診斷染色體疾病的一線首選方法，但其檢測周期長、分辨率較低，無法檢出5Mb以下的基因組拷貝數(shù)變異（CNVs）。對于過小片段（小于3-5Mb)的染色體平衡易位，可以通過FISH檢測進行驗證，彌補了染色體核型檢測技術的壁壘。FISH缺點無法對整個基因組進行篩查，該技術要建立在已知的核型或芯片分析基礎上分析，是一項靶位點限制性技術。所以，對于未知的染色體異常，F(xiàn)ISH技術則無能為力。醫(yī)學檢驗，沒有十全十美的檢測技術，針對胚胎出現(xiàn)的染色體異常的結(jié)果，針對性進行遺傳相關檢測，進一步分析，以彌補“金標準”的不足之處，指導科學備孕。通過李女士的病例，我們建議復發(fā)性流產(chǎn)病友，重視遺傳咨詢，夫婦染色體核型正常，胚胎染色體異常的情況，真的很常見！文獻參考：[1]吳新秀,李維芬,楊學煌等.?熒光原位雜交技術在不良孕產(chǎn)史患者診斷中的臨床意義?[J].?黑龍江醫(yī)學,2016,40(05):408-409.[2]程世斌,朱韶華,賈春暘等.?一家系3例染色體平衡易位的遺傳學分析?[J].?中國優(yōu)生與遺傳雜志,2023,31(09):1899-1902.DOI:10.13404/j.cnki.cjbhh.2023.09.015[3]袁振亞,袁牧,黃曉潔等.?平衡易位攜帶者61個胚胎植入前遺傳學檢測周期的結(jié)局分析?[J].?中國衛(wèi)生標準管理,2022,13(21):40-45.[4]熒光原位雜交技術（fluorescentinsituhybridization,FISH）上海市胚胎源性疾病重點實驗室?生殖遺傳科?2019-05-172024年04月16日370
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李國華副主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 我們再回答最后一個問題啊，剖腹產(chǎn)一胎二胎，12周內(nèi)胎停后查出來抗核抗體是1:1280哦，你這個低度有點高的，SSB陽性，早期的干燥癥或者是未分化結(jié)締組織病。 如何備孕，也就是說你是一胎沒問題，二胎的時候又胎停了嘛，然后查出來這種自身免疫性的疾病，這個首先去風濕科看，首先風濕因為你的抗體的滴度是比較高的，嗯，一般來說是先需要去用一些基礎的用藥，就是羥氯喹，羥氯喹有分樂或者有賽能一個國產(chǎn)一個進口的都可以，然后呢，要結(jié)合你的，比如說你的血沉的情況，然后呢，你有沒有其他的癥狀，比如說有人眼干，口干，然后脫發(fā)，然后皮疹，關節(jié)痛等等。 最好是占你的免疫的自身指標，吃個兩三個月以后，所有的指標都正常了，或者風濕科覺得你的風濕科的這個癥狀不典型，不需要去吃藥。 那你就前面，因為你低度高嘛，前面吃三個月就可以考慮去備孕，一般來說備孕以后的話，是備孕期間就需要吃阿司匹，就像前面的女孩子問的那個備孕的時候就要吃阿司匹林，就是月經(jīng)一就要吃阿司匹林，那么肝素要不要打，要結(jié)合你其他的凝血的情況，因為你剛才說是二胎12周內(nèi)汀嘛，那么這12胎定到底是胚芽多大，當時是胚胎染色體好不好？ 基因是否正常？2024年02月28日55
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余娜副主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 做了完整的孕前檢查，為什么還是胎停了？ 大家好，我是婦產(chǎn)科于娜醫(yī)生，我們身邊有好些人呢，認認真真的做了全套的孕前檢查，也好好備孕了，但還是胎停了，于是就很懷疑孕前檢查的項目到底夠不夠呢？那其實普通的孕前檢查就是針對計劃要懷孕的普通人群的，主要是檢查呢是否適合懷孕啊，通過咨詢或者檢查看是否存在一些遺傳性的疾病，是否存在一些感染性或者內(nèi)分泌問題，而并沒有針對流產(chǎn)的因素進行篩查，畢竟偶發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率呢，僅僅15%左右，所以大部分的人通過普通的孕前檢查就可以懷孕，正常分娩。 但是對于發(fā)生過流產(chǎn)或者胎停的女性來說，如果備孕前只做普通的孕前檢查往往是不夠的，建議呢，要針對自身因素展開啊，一些其他方面的篩查，比如說遺傳，免疫，代謝，內(nèi)分泌等等，這些檢查呢，應該是個體化的，備孕前呢，可以到我們深圳免疫科來咨詢檢查。2024年01月27日88
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李國華副主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 有人說你主31歲，兩次A一點，該怎么理H？ 嗯，你應該說怎么調(diào)理能提高你的卵巢功能，提高你下次減少下次胎停的這樣的一個風險，而不是提高你的AMH，因為AMH其實它不是一個絕對的一個數(shù)值，它有時候也會有一點波動的，但是你31歲。 嗯，確實這個值是不高，因為只有1.06嘛。 那么分兩個問題講。 分兩個問題，就是你有胎停的問題，有D問題，你現(xiàn)在要解決的問題是要懷孕，要順利的生產(chǎn)，生一個健康的寶，對吧？那么我首先是要查胎平的原因，這是第一點，第二點你的am值比較低，那么其實或者說你的卵巢功在走下坡路，或者比你的同齡人走下坡路找的比較快。 那么我們該能用哪些藥來改善卵巢的功能？因為A一旦低，或者說卵巢功能下降的話，可能會影響到你的黃體功能。 那么我們在備孕的這種這段時間，可以用一些改善黃體功能藥物，比如說呃，用一些孕酮。 嗯，還有一個就是針對這種am差的，我們就改善卵，讓他的卵泡發(fā)育的好一點，比如吃點E輔酶QD是可以的。 盡快的查明胎的原因，盡快的去懷孕。 這個是最重要的，而不是說你吃了藥以后看這個am值的指標，這個意義是不大的。2023年11月29日64
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2023年10月26日47
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溫倫輝主治醫(yī)師 麗水市人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科 最近在臨床上碰到好幾個胚胎停育的病例，那么今天我們來聊一下關于胚胎停育的那些事。首先什么叫胚胎停育呢？即胚胎停止發(fā)育，通常是指在孕期進行B超檢查發(fā)現(xiàn)胎囊不再長大或無胎心的現(xiàn)象。胚胎停育有很多人沒什么癥狀，做B超才發(fā)現(xiàn)，有的也可能早孕反應還沒來得及消失，直接就有腹痛、或者陰道流血，甚至胚胎自然排出。那么臨床上醫(yī)生是如何診斷胚胎停育的呢？一般來說胚胎停育需要通過婦科超聲結(jié)合血HCG、孕酮的結(jié)果來診斷。胚胎停育的超聲診斷標準包括以下幾點：①頭臀長度至少為7mm，無心跳。②平均孕囊直徑至少25mm，無胚胎。③超聲檢查沒有卵黃囊的孕囊，2周后仍然沒有發(fā)現(xiàn)心臟搏動的胚芽。④超聲檢查有卵黃囊的孕囊，至少11天后沒有發(fā)現(xiàn)有心臟搏動的胚胎。超聲檢查滿足以上任何一個標準的情況，即可診斷胚胎停育。??導致胚胎停育的常見原因有哪些？首先是胚胎因素，胚胎或胎兒染色體異常是早期流產(chǎn)最常見的原因，約占50%-60%，中期妊娠流產(chǎn)約占1/3，晚期妊娠胎兒丟失僅占5%。其次是母體因素，其中又包含以下六方面的因素：（1）全身性疾病：比如備孕期間或者懷孕期間，孕婦有嚴重感染、高熱疾病、嚴重貧血或心衰、血栓性疾病等，均可以導致胚胎停育。（2）生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常：子宮就是胚胎生長發(fā)育的地方，如果這個地方空間太小或者結(jié)構(gòu)不正常，都有可能影響胚胎的發(fā)育。比如子宮發(fā)育不良、雙子宮、雙角子宮、縱隔子宮等；再比如有粘膜下肌瘤、子宮腺肌病、宮腔黏連等。（3）內(nèi)分泌異常：比如黃體功能不全、高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退等，都是比較常見的導致胚胎停育的內(nèi)分泌問題。所以我們備孕前，最好先在月經(jīng)的第2-3天早上空腹檢查一下性激素，先了解一下自身的卵巢功能，其中包括雌二醇、孕酮、泌乳素、促卵泡生成素、促黃體生成素、睪酮等，排卵后第7～12天檢測孕激素水平。此外，還應檢測甲狀腺功能及空腹血糖，必要時行糖耐量試驗。（4）免疫因素：包括自身免疫功能異常和同種免疫功能異常。自身免疫因素是母體產(chǎn)生自身抗體導致的，常見的有抗磷脂抗體、甲狀腺抗體。同種免疫因素是母體免疫系統(tǒng)對胎兒抗原發(fā)生了免疫識別，造成免疫不耐受，對胎兒進行免疫攻擊。目前比較常見的情況——“血栓前狀態(tài)”，這種是由于母體中促凝物質(zhì)成分升高，或抑制凝血物質(zhì)濃度降低所導致的一種血液易凝狀態(tài)。在這種狀態(tài)下，血栓極其容易產(chǎn)生，當血栓引起蛻膜血管及胎盤血管梗塞，可造成胚胎缺血死亡。（5）體重過重：孕婦備孕期間或者懷孕期間，如果體重指數(shù)較高，容易引發(fā)高血壓、糖尿病之類的代謝性疾病，而這些疾病，有可能影響內(nèi)分泌功能。（6）營養(yǎng)因素：葉酸和維生素等營養(yǎng)缺乏也可以導致胎兒畸形發(fā)生流產(chǎn)，一般建議懷孕前3個月，即還在備孕期間夫妻雙方均補充葉酸。第三是環(huán)境因素：過多接觸放射線，職業(yè)接觸高鉛環(huán)境，孕早期每周從事電腦操作超過20小時，工作環(huán)境中噪聲＞85dB，緊張壓力大均會增加流產(chǎn)風險。第四是父親因素：男方精子質(zhì)量也有可能導致胚胎停育。??遇到胚胎停育我們需要如何處理呢？對于孕周<12周者，可行刮宮術，由于胚胎停育后，組織會機化，與子宮壁黏連，導致刮宮困難，如果一次不能刮凈，于5-7天后再次刮宮，或者先選用藥物流產(chǎn)，如果第三天未能排出或排出過程中出血量大，則需要進行清宮。孕周≥12周者，一般需要住院處理。對于出現(xiàn)胚胎停育的女性來說，如果想進一步查找病因，主要考慮因素應為胚胎停育的次數(shù)。如果只是一次胚胎停育，大多數(shù)都是偶發(fā)，本身流產(chǎn)是大自然優(yōu)勝劣汰的結(jié)果，第二次懷孕時要密切觀察。如果是兩次及以上的胚胎停育，就要引起重視了。盡可能全面檢查，包括免疫、內(nèi)分泌、遺傳基因以及精液檢查等，對第二次胚胎停育的流產(chǎn)物可以進行染色體培養(yǎng)或者高通量等基因檢查。而反復胚胎停育，免疫因素可能性大，孕婦可以在免疫專科及婦產(chǎn)科專家的指導下，應盡可能明確原因，指導下次懷孕。懷孕過程固然不容易，但無論懷孕的結(jié)局是怎樣，媽媽都應該放松心態(tài)，避免焦慮緊張，積極配合醫(yī)生尋找原因，爭取早日迎接下一次寶寶的到來。2023年10月24日323
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