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余娜副主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 大家好，上一期呢講到了哪些人需要評(píng)估胰島素，那如果評(píng)估出來(lái)確實(shí)存在胰島素抵抗，那就需要相應(yīng)的治療了，目前治療呢主要還是三方面，生活方式干預(yù)，吃藥，還有就是手術(shù)。 這3種治療方法呢，不會(huì)說(shuō)啊，選擇其中一種去進(jìn)行，而是所有的胰島素抵抗呢，都應(yīng)該要進(jìn)行，首先要進(jìn)行生活方式的干預(yù)啊，生活方式干預(yù)不行，再考慮吃藥，吃藥不行再進(jìn)行手術(shù)，生活方式的干預(yù)呢，最重要的是吃的要健康，還要加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，那其他呢，還有包括消除緊張情緒，戒煙限酒。 良好的睡眠，還要補(bǔ)充適當(dāng)?shù)木S生素、礦物質(zhì)和一些營(yíng)養(yǎng)元素，那么接下來(lái)短視頻呢，我會(huì)針對(duì)以上這些生活方式的方方面面進(jìn)行推薦、建議，還有解釋?zhuān)诖?/a>2024年04月17日
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孫香蘭主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 內(nèi)分泌科 胰島素是什么？胰島素是我們?nèi)梭w啊胰腺酶的細(xì)胞分泌的，當(dāng)我們吃東西的時(shí)候啊，我們體內(nèi)血液中的葡萄糖就開(kāi)始上升，那當(dāng)血糖升高的時(shí)候呢，我們胰腺的胰島白的細(xì)胞就會(huì)釋放出來(lái)胰島素，那這個(gè)時(shí)候胰島素就會(huì)協(xié)助葡萄糖進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，我們正常人每天24小時(shí)，時(shí)時(shí)刻刻都是有胰島素分泌的，即使你是在空腹的狀態(tài)下，每個(gè)小時(shí)也能夠分泌0.5到一個(gè)單位的胰島素，然而呢，我們每次吃飯之后呢，哎，由于你血液中的葡萄糖水平是升高的，那么胰島素也會(huì)迅速分泌升高，把血糖逐漸降到一個(gè)正常水平，那么隨著血糖的下降呢，胰島素的分泌也逐漸下降到了一個(gè)正常的水平，所以說(shuō)啊，胰島素對(duì)血糖的調(diào)解作用是非常非常重要的，那反過(guò)來(lái)呢，胰島素罷工呢，血糖也就高起來(lái)了，那我們想一想，胰島素為什么要罷工呢？他為啥不想干活，想休息呢？那第一個(gè)原因啊，就是遺傳這種基因呢。 那就使得我們的胰島素啊，可能存在了一定的缺陷，也就是說(shuō)啊，他天生脾氣就不好，那一遇到事兒就喜歡鬧脾氣，不愛(ài)干活，那這種基因上的缺陷我們是改變不了的，那第二個(gè)原因呢，就是環(huán)境的因素，比如說(shuō)啊，你吃飯也沒(méi)有節(jié)制，暴飲暴食，經(jīng)常高油啊高糖的飲食，還經(jīng)常久坐不動(dòng)，抽煙喝酒，熬夜，半夜還加2024年03月28日177
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 服用二甲雙胍會(huì)引起維生素B12缺乏嗎？二甲雙胍是2型糖尿病的經(jīng)典用藥，臨床應(yīng)用廣泛。短期使用，除外非常罕見(jiàn)的乳酸酸中毒，安全性良好；長(zhǎng)期來(lái)看，二甲雙胍的使用與維生素B12缺乏癥關(guān)系密切?？紤]到維生素B12缺乏帶來(lái)的健康危害，臨床應(yīng)予以重視?；谧钚挛墨I(xiàn)，本文匯總有關(guān)二甲雙胍與維生素B12缺乏的10個(gè)問(wèn)題。問(wèn)題一：哪些癥狀，提示維生素B12缺乏？維生素B12是一種水溶性維生素，可由魚(yú)類(lèi)、肉類(lèi)、乳制品以及谷物中獲得，其對(duì)神經(jīng)功能、造血和脫氧核糖核酸（DNA）合成至關(guān)重要。當(dāng)體內(nèi)維生素B12水平過(guò)低時(shí)，患者可能會(huì)出現(xiàn)明顯的血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：?血液系統(tǒng)癥狀：因缺乏B12而貧血的患者可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的疲勞和面色蒼白等；?神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：共濟(jì)失調(diào)、周?chē)窠?jīng)病變和癡呆等。造成維生素B12缺乏的可能原因有很多，如克羅恩病、攝入不足、酗酒，以及某些藥物的使用，如質(zhì)子泵抑制劑和二甲雙胍。問(wèn)題二：為什么二甲雙胍會(huì)引起維生素B12缺乏？1969年1969年有報(bào)道稱(chēng)，使用二甲雙胍的患者在短至3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)維生素B12吸收不良。1971年有研究顯示，71名使用二甲雙胍的患者中有21名出現(xiàn)維生素B12吸收不良。1973年Schilling試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，46%的苯乙雙胍患者存在維生素B12吸收不良。在動(dòng)物研究中，皮下注射雙胍類(lèi)藥物（二甲雙胍和苯甲雙胍）都會(huì)導(dǎo)致維生素B12的吸收不良。1980年第一例相關(guān)巨幼細(xì)胞性貧血病例被報(bào)道。食物中的維生素B12常與蛋白結(jié)合而存在，在胃酸與胃蛋白酶的作用下，使得維生素B12游離并與來(lái)自唾液的親鈷蛋白結(jié)合存在。在十二指腸，親鈷蛋白-B12復(fù)合物經(jīng)胰蛋白酶的水解作用游離出B12。游離的B12需要與胃黏膜分泌的內(nèi)因子緊密結(jié)合生成IF-B12復(fù)合物，才能被回腸吸收。目前認(rèn)為，二甲雙胍引起維生素B12缺乏的可能機(jī)制包括：1.二甲雙胍可抑制胃壁細(xì)胞分泌IF，從而影響維生素IF-B12復(fù)合物的形成；2.使用二甲雙胍會(huì)抑制患者小腸蠕動(dòng)，刺激細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，導(dǎo)致維生素IF-B12復(fù)合物與細(xì)菌結(jié)合，繼而抑制回腸末端對(duì)維生素IF-B12復(fù)合物的吸收；3.二甲雙胍可使膽汁酸代謝和重吸收發(fā)生改變，從而導(dǎo)致維生素B12的肝腸循環(huán)受損；4.二甲雙胍的使用可能會(huì)干擾IF-B12復(fù)合物與回腸末端上皮細(xì)胞Cubilin受體的鈣依賴(lài)性結(jié)合以及Cubilin受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。問(wèn)題三：如何診斷維生素B12缺乏癥？對(duì)于長(zhǎng)期使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，尤其是出現(xiàn)貧血或周?chē)窠?jīng)病變的患者，應(yīng)考慮定期檢測(cè)維生素B12水平：?維生素B12水平＞221pg/ml：可認(rèn)為維生素B12水平正常，排除B12缺乏癥；?維生素B12水平＜148pg/ml：可診斷維生素B12缺乏癥；?維生素B12水平處于148~221pg/ml：需要進(jìn)一步對(duì)特異性和敏感性更高的血清甲基丙二酸（常用標(biāo)準(zhǔn)為＞750nmol/L）、總同型半胱氨酸（常用標(biāo)準(zhǔn)為＞15μmol/L）或人全反鈷胺素（常用標(biāo)準(zhǔn)為＜21~45pmol/L）等生物標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，以確認(rèn)是否存在維生素B12缺乏。需要指出的是，維生素B12缺乏癥的診斷切點(diǎn)在不同的指南中有所不同，部分指南共識(shí)建議以維生素B12水平300pg/mL作為切點(diǎn)。問(wèn)題四：二甲雙胍用藥多久，容易出現(xiàn)維生素B12缺乏？?既往研究提示，二甲雙胍以劑量和治療持續(xù)時(shí)間依賴(lài)的方式導(dǎo)致維生素B12缺乏，但通常在使用二甲雙胍4~5年后才會(huì)出現(xiàn)維生素B12缺乏癥。這是因?yàn)?，肝臟中維生素B12的平均儲(chǔ)藏量為2500PICO，在大多數(shù)情況下，至少使用二甲雙胍數(shù)年才會(huì)耗盡這些儲(chǔ)備。問(wèn)題五：二甲雙胍的用藥劑量與維生素B12缺乏有關(guān)嗎？?研究顯示，二甲雙胍的用藥劑量越大，維生素B12缺乏的可能性越大。在至少用藥六個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，與二甲雙胍≤1000mg/d的劑量相比：??1000~1500mg/d的患者：維生素B12缺乏的風(fēng)險(xiǎn)增加了72%（p=0.8）；?1500~2000mg/d的患者：維生素B12缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了334%（p=0.001）；?＞2000mg/d的患者：維生素B12缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了867%（p=0.01）。問(wèn)題六：哪些因素會(huì)加速維生素B12的流失？?研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑和秋水仙堿的使用、胃腸道疾病、接受過(guò)減肥手術(shù)治療、年齡＞65歲和罹患與紅細(xì)胞高周轉(zhuǎn)率相關(guān)的血液疾病，可能會(huì)加速肝臟維生素B12的儲(chǔ)備流失，這些患者應(yīng)更早地監(jiān)測(cè)維生素B12水平。問(wèn)題七：治療維生素B12缺乏，口服藥怎么選？?中國(guó)2型糖尿病防治指南推薦，長(zhǎng)期使用二甲雙胍者可每年測(cè)定1次血清維生素B12水平，如缺乏應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12，亞洲主要使用甲鈷胺。?研究表明，維生素B12補(bǔ)充劑可以有效緩解二甲雙胍引起的維生素B12缺乏癥。由于肌內(nèi)注射的成本、便利性和疼痛等問(wèn)題，近年來(lái)，口服方式越來(lái)越受推崇。盡管口服維生素B12補(bǔ)充劑的吸收僅為肌肉注射的0.5%~4%，但有證據(jù)表明，兩種方式均能糾正二甲雙胍使用引起的維生素B12缺乏。?需要注意的是，對(duì)于已知維生素B12吸收不良或嚴(yán)重缺乏的患者，盡管可以口服大劑量維生素B12補(bǔ)充劑，但大多數(shù)專(zhuān)家建議先采用肌內(nèi)注射方式進(jìn)行治療，因?yàn)槎纂p胍可通過(guò)不同的機(jī)制來(lái)干擾小腸中的維生素B12的吸收。問(wèn)題八：治療維生素B12缺乏的注射治療策略？?英國(guó)血液學(xué)會(huì)指南建議，對(duì)于無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的維生素B12缺乏患者：??可每周3次、連續(xù)2周肌內(nèi)注射鈷胺素（1000μg）；?如存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，則應(yīng)延長(zhǎng)至3周或直到臨床癥狀好轉(zhuǎn)，隨后可將注射頻率逐漸減少至每周1次、持續(xù)1個(gè)月；?如存在不可逆的原因，則可每月1次長(zhǎng)期注射。?問(wèn)題九：維生素B12缺乏，為什么要補(bǔ)葉酸？?研究顯示，維生素B12、葉酸與二甲雙胍聯(lián)合治療不僅有助于糾正葉酸及維生素B12吸收障礙、預(yù)防血清同型半胱氨酸升高、降低血糖指標(biāo)，還有助于減少糖尿病對(duì)周?chē)窠?jīng)、腎臟及微血管的損害。問(wèn)題十：維生素B12缺乏，為什么要補(bǔ)鈣？除聯(lián)合葉酸外，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)口服鈣劑可幫助緩解二甲雙胍導(dǎo)致的維生素B12吸收障礙；并且，甲鈷胺聯(lián)合口服鈣劑治療二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏效果更佳。來(lái)源醫(yī)脈通內(nèi)分泌科2024年03月17日163
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洪靖主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 內(nèi)分泌科 萊優(yōu)石和萊德石都是甘精胰島素，但它們的規(guī)格和濃度不太相同。萊優(yōu)石是1.5ml的，含甘胰島素450單位，而萊酸時(shí)是3ml的，含肝胰島素300單位。來(lái)油時(shí)濃度更高一些，同等劑量皮下注射后，來(lái)油時(shí)接觸皮下組質(zhì)更少，要彌散更慢些，作用時(shí)間更長(zhǎng)，作用平緩，低血糖更少。這兩種肝精酵素等量替換就可以。另外，來(lái)油時(shí)啟用后可保存6種，而來(lái)的時(shí)是4種。這兩種溢奶同胞的甘精島素，你一定要搞清楚各自的特點(diǎn)。2024年02月19日61
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荊菁副主任醫(yī)師 青島市市立醫(yī)院 內(nèi)分泌科 您的血糖挺高的，需要用藥物來(lái)治療，大夫啊，是藥三分毒，而且我還聽(tīng)說(shuō)二甲雙胍傷肝傷腎，我不想吃藥，這個(gè)場(chǎng)景呢，在臨床上非常多見(jiàn)，很多糖友呢，寧愿血糖高也不吃降糖藥物，因?yàn)閾?dān)心咱降糖藥物傷肝傷腎，但是我要告訴您的，只要您是從正規(guī)的渠道獲得的降糖藥物，它都不會(huì)是傷肝傷腎的，并且咱還有很多的降糖藥物，它不僅可以降糖，還有一個(gè)心腎保護(hù)的作用。人現(xiàn)在壽命的提高與醫(yī)學(xué)的進(jìn)步是密不可分的，您現(xiàn)在吃的降糖藥物就是代表了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，所以說(shuō)我們要科學(xué)的降糖，消除一些沒(méi)有必要的誤區(qū)，然后來(lái)享受現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。2024年02月03日47
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李明洲主任醫(yī)師 北京醫(yī)院 心內(nèi)科 各位朋友，高血壓如果合并糖尿病，如何選擇降血壓藥物？這兩種疾病經(jīng)常合并存在，那么如果合并糖尿病，我們高血壓選藥的時(shí)候應(yīng)該注意什么呢？糖尿病的慢性并發(fā)癥主要是3個(gè)，一個(gè)是糖尿病腎病，一個(gè)是糖尿病的心臟。 疾病，再一個(gè)就是糖尿病的周?chē)窠?jīng)病變，那么我們?cè)诤喜⑻悄虿〉母哐獕夯颊咴谶x擇降血壓藥的時(shí)候。 要考慮到對(duì)長(zhǎng)期的腎、心等等的并發(fā)癥能有一定的呃優(yōu)勢(shì)。 我們作為優(yōu)先的選擇，在選擇降血壓藥的時(shí)候，優(yōu)先選擇。 普利類(lèi)或者是沙坦類(lèi)藥物，也就是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素2受體結(jié)腸劑。 普利類(lèi)藥物我們大家都比較熟悉，有依那普利、苯扎普利、培多普利等等的一些普利，沙坦類(lèi)藥物呢，有氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦等等很多沙坦，合并糖尿病的高血壓患者優(yōu)先選擇這兩類(lèi)藥物，當(dāng)然這兩類(lèi)藥物選一類(lèi)就可以，這兩類(lèi)藥物一般不合并同時(shí)使用，在使用了。 這兩類(lèi)當(dāng)中的任何一類(lèi)藥物之后，如果已經(jīng)劑量比較足，而血壓仍然沒(méi)有達(dá)到目標(biāo)值，這種時(shí)候我們需要聯(lián)合用藥，就是普利類(lèi)和沙坦類(lèi)藥的基礎(chǔ)之上，再聯(lián)合使用另外一類(lèi)藥物。 比較長(zhǎng)，合并的藥物是。 地平類(lèi)藥物，也就是鈣離子計(jì)算2024年02月01日83
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陳家興醫(yī)師 商丘市第五人民醫(yī)院 中醫(yī)外科 長(zhǎng)期吃二甲雙胍，真正的副作用是這兩個(gè)，出現(xiàn)這8種情況，趕緊把二甲雙胍停掉，很多糖友一直擔(dān)心二甲雙胍的傷肝傷腎，還有其他副作用，是真的嗎？糖友需要觀眾的副作用其實(shí)只有兩個(gè)，第一，胃腸道反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適等。第二，缺乏維生素B12，長(zhǎng)期服用二甲雙胍，腸道對(duì)維生素B12的吸收能力會(huì)下降，會(huì)引起惡性貧血、神經(jīng)損傷等疾病風(fēng)險(xiǎn)。出現(xiàn)副作用也不一定非要停藥，但是出現(xiàn)以下這8種情況要盡快找醫(yī)生，可能需要停掉二甲雙胍，一、嚴(yán)重的腎功能不全。二、出現(xiàn)脫水、休克等急性疾病。三、心力衰竭、呼吸衰竭，近期發(fā)作的心肌梗死和休克。4、嚴(yán)重感染和外傷、外科大手術(shù)等，臨床上有低血壓和缺氧。5、急性代謝性酸中毒。 包括酮癥酸中毒、乳酸性酸中毒，6、肝功能不全、急性酒精中毒，酗酒，7、維生素B12葉酸缺乏未糾正的糖友。 8對(duì)該藥中任何成分過(guò)敏的患者，糖友們覺(jué)得有用，抓緊轉(zhuǎn)發(fā)點(diǎn)贊收藏。2024年01月31日59
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賀亞輝副主任醫(yī)師 衡陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院 針灸推拿科 經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)電刺激對(duì)糖尿病的降糖機(jī)制：調(diào)節(jié)褪黑素含量→改善胰島素抵抗引用格式：張煜鄭姮,辛陳,張紫璇等.褪黑素介導(dǎo)的經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)電刺激降糖效應(yīng)機(jī)制[J].針刺研究,2023,48(8):812-817.糖尿病2型糖尿?。═2DM）為糖尿病（DM）的主要臨床分型，目前臨床治療T2DM的常用藥物多存在低血糖、胃腸不耐受、維生素B12缺乏等不良反應(yīng)。本課題組前期研究顯示，由迷走神經(jīng)刺激（VNS）發(fā)展而來(lái)的經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)電刺激（taVNS）具有顯著的降糖效應(yīng)，且該方法可顯著降低糖耐量受損患者空腹血糖，改善胰島素抵抗（IR）狀態(tài)，是一種安全有效、不良反應(yīng)小的非藥物療法。另有研究顯示，低水平褪黑素（MLT）與T2DM的發(fā)病密切相關(guān)，調(diào)節(jié)MLT水平可改善IR狀態(tài)進(jìn)而降低T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。前期研究表明，taVNS可顯著改善Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠糖代謝異常狀態(tài)，但該降糖效應(yīng)是否通過(guò)調(diào)節(jié)MLT含量介導(dǎo)尚不明確。本研究旨在觀察taVNS對(duì)ZDF模型大鼠血漿MLT含量及肝臟、骨骼肌、胰腺胰島素受體表達(dá)的影響，探討taVNS降糖效應(yīng)的可能機(jī)制。目的：觀察經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)電刺激（taVNS）對(duì)Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠血漿褪黑素（MLT）含量及肝臟、骨骼肌、胰腺胰島素受體表達(dá)的影響，探討taVNS的降糖機(jī)制。方法：30只ZDF雄性大鼠隨機(jī)分為模型組、經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)電刺激組（taVNS組）、假taVNS組，每組10只，另以10只同種系雄性Zucker瘦型大鼠作為空白對(duì)照組。ZDF大鼠采用高脂飼料喂養(yǎng)誘導(dǎo)2型糖尿病大鼠模型。taVNS組使用電針儀刺激大鼠雙側(cè)耳甲腔，假taVNS組刺激部位與taVNS組相同，但不通電。以上干預(yù)均每日1次，30min/次，連續(xù)6周。每周測(cè)量1次各組大鼠空腹血糖（FBG）；ELISA法檢測(cè)大鼠血漿MLT含量；Westernblot法檢測(cè)大鼠肝臟、骨骼肌、胰腺組織中胰島素受體表達(dá)水平。結(jié)果：與空白對(duì)照組比較，模型組大鼠FBG升高（P<0.01），血漿MLT含量降低（P<0.01），胰腺組織中胰島素受體表達(dá)水平降低（P<0.01）。與模型組比較，taVNS組大鼠FBG降低（P<0.05，P<0.01），血漿MLT含量升高（P<0.01），肝臟、骨骼肌、胰腺組織中胰島素受體表達(dá)水平均升高（P<0.05，P<0.01，P<0.001）。與taVNS組比較，假taVNS組大鼠FBG升高（P<0.05，P<0.01），血漿MLT含量降低（P<0.01），骨骼肌和胰腺組織中胰島素受體表達(dá)水平均降低（P<0.01，P<0.001）。結(jié)論：taVNS可能是通過(guò)調(diào)節(jié)MLT含量，改善胰島素抵抗，最終實(shí)現(xiàn)其降糖效應(yīng)。taVNS對(duì)血糖的調(diào)節(jié)作用臨床治療T2DM多選用耳甲區(qū)耳穴（如肺、脾、腎等），這些穴位多具有降血糖的功效。通過(guò)taVNS刺激耳甲區(qū)，可刺激上述穴位來(lái)健脾調(diào)氣、滋補(bǔ)腎陰。耳穴內(nèi)臟區(qū)即耳甲區(qū)處于迷走神經(jīng)耳支支配區(qū)域，是哺乳動(dòng)物體表唯一有迷走神經(jīng)分布的部位，電刺激該區(qū)的迷走神經(jīng)末梢，電沖動(dòng)經(jīng)假單極神經(jīng)元傳入孤束核中的雙極神經(jīng)元后，與迷走神經(jīng)背核聯(lián)系，激活腦干和邊緣系統(tǒng)副交感中樞。由副交感中樞發(fā)出的下行電沖動(dòng)，經(jīng)下丘腦中的雙極神經(jīng)元中繼，通過(guò)較短的膽堿能纖維上達(dá)松果體；較長(zhǎng)的神經(jīng)纖維下達(dá)肝臟、胰腺等器官旁節(jié)和壁內(nèi)節(jié)，換元后支配外周靶器官。基于此環(huán)路潛在效應(yīng)，本團(tuán)隊(duì)前期提出taVNS方法，以自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)為核心，“穴位-外周神經(jīng)-腦網(wǎng)絡(luò)-機(jī)體功能整體調(diào)節(jié)”為指引，對(duì)其降糖效應(yīng)開(kāi)展了系列的基礎(chǔ)與臨床研究。本團(tuán)隊(duì)前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，taVNS不僅能顯著升高ZDF大鼠血清胰島素含量，低強(qiáng)度的taVNS還能顯著降低大鼠FBG，且具有明顯的時(shí)間窗效應(yīng)，而高強(qiáng)度taVNS作用不明顯；臨床研究顯示，taVNS可明顯降低糖耐量受損患者空腹血糖及糖化血紅蛋白，并改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，為taVNS調(diào)節(jié)血糖提供有力的臨床證據(jù)。本研究選用的ZDF大鼠是一種自發(fā)性T2DM動(dòng)物模型，廣泛應(yīng)用于T2DM及其并發(fā)癥的研究，ZL大鼠作為其同種系的對(duì)照組，多用于進(jìn)行T2DM機(jī)制的對(duì)比性研究。taVNS通過(guò)MLT能系統(tǒng)調(diào)節(jié)血糖MLT是一種由松果體合成并分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化應(yīng)激損傷及調(diào)控血糖代謝等多種功能，其水平呈現(xiàn)晝低夜高的節(jié)律性。相關(guān)研究表明T2DM可導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物MLT分泌減少，本實(shí)驗(yàn)中ZDF大鼠在造模成功后血漿MLT含量降低，結(jié)果與上述文獻(xiàn)一致。褪黑素受體（MT）1和MT2屬于膜受體，廣泛表達(dá)于神經(jīng)、消化、免疫和生殖等多個(gè)系統(tǒng)。在胰腺中，MT1和MT2分別表達(dá)于胰島β細(xì)胞和α細(xì)胞；MLT可通過(guò)與MT1關(guān)聯(lián)的環(huán)磷酸腺苷信號(hào)通路、與MT2關(guān)聯(lián)的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷信號(hào)通路分別調(diào)控胰島素的分泌。葡萄糖可觸發(fā)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，MLT通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌及干擾胰島晝夜分泌節(jié)律促進(jìn)這一進(jìn)程。有研究顯示，大鼠胰腺內(nèi)有內(nèi)在節(jié)律振蕩器，行使調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞釋放MLT的日夜周期節(jié)律的功能。另有研究顯示，MLT可改善ZDF大鼠IR，具有抗糖作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，taVNS可升高ZDF大鼠血漿MLT的含量，從而改善機(jī)體血糖升高的狀態(tài)。肝臟、骨骼肌、胰腺參與降糖肝臟、骨骼肌及胰腺上有胰島素受體分布，其功能為協(xié)助機(jī)體參與降糖，當(dāng)機(jī)體處于T2DM病理狀態(tài)時(shí)，肝臟、骨骼肌及胰腺對(duì)胰島素敏感程度降低。有研究顯示，MLT對(duì)T2DM模型大鼠肝臟、骨骼肌及胰腺具有保護(hù)作用。故本研究觀察ZDF大鼠肝臟、骨骼肌及胰腺組織中胰島素受體表達(dá)，探究taVNS是否通過(guò)改善靶器官胰島素受體表達(dá)發(fā)揮其降糖效應(yīng)。肝臟主要通過(guò)肝糖原的合成、分解及糖異生作用實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖的調(diào)節(jié)。當(dāng)T2DM發(fā)生時(shí)，機(jī)體自身的糖代謝紊亂，肝臟對(duì)葡萄糖的儲(chǔ)存能力減弱，導(dǎo)致機(jī)體血糖升高。MLT能夠增強(qiáng)肝臟對(duì)葡萄糖的吸收，從而降低血糖。糖原代謝的另一重要參與部位是骨骼肌，在體內(nèi)血糖含量過(guò)高時(shí)，骨骼肌在胰島素的作用下將葡萄糖以肌糖原的形式儲(chǔ)存，可避免血糖含量升高。機(jī)體在胰島素缺乏時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)骨骼肌受損，病理狀態(tài)下骨骼肌對(duì)葡萄糖攝取、存儲(chǔ)能力下降，降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，引起IR。研究顯示，MLT可抑制細(xì)胞凋亡，減輕炎性反應(yīng)，改善骨骼肌愈合狀態(tài)與減少骨骼肌疾病。IR是由多種因素導(dǎo)致機(jī)體胰島素分泌減少或者敏感性降低，從而影響葡萄糖攝取效率，并且代償性分泌胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥。T2DM中的糖毒性、脂毒性、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等因素會(huì)誘發(fā)胰島的慢性炎性反應(yīng)，胰腺內(nèi)長(zhǎng)期的炎性反應(yīng)亦會(huì)加劇上述因素對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷。因此，胰島β細(xì)胞的數(shù)量減少、形態(tài)改變對(duì)T2DM的發(fā)生、發(fā)展起到重要作用。研究表明MLT具有抗炎與抗氧化的作用，可減輕胰腺細(xì)胞氧化應(yīng)激水平，從而保護(hù)胰腺β細(xì)胞。另有研究顯示，MLT可減緩高糖條件下細(xì)胞衰老加速、凋亡增加、細(xì)胞周期停滯和葡萄糖刺激的胰島素分泌受損，增加內(nèi)源性抗氧化防御，減輕由糖毒性和糖脂毒性引起的胰腺β細(xì)胞早衰，延長(zhǎng)β細(xì)胞壽命。本實(shí)驗(yàn)Westernblot結(jié)果顯示，與模型組比較，taVNS可顯著上調(diào)ZDF大鼠肝臟、骨骼肌及胰腺組織中胰島素受體表達(dá)，提示taVNS可能通過(guò)改善靶器官胰島素受體表達(dá)發(fā)揮其降糖效應(yīng)。雖然與空白對(duì)照組相比，模型組大鼠肝臟和骨骼肌胰島素受體表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有一定的降低趨勢(shì)，表明胰島素受體在靶器官的表達(dá)呈現(xiàn)一定程度的受損，這可能與樣本量偏少或觀察時(shí)間較短有關(guān)。此外，ZDF大鼠后期腹部脂肪含量較高，松散的胰腺組織多有脂肪伴生，導(dǎo)致胰腺M(fèi)LT相關(guān)受體檢測(cè)難度加大，這是本研究的不足之處。2024年01月30日144
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2024年01月27日70
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羅偉副主任醫(yī)師 越城區(qū)人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 經(jīng)常有患者咨詢(xún)：“大夫，大家都是糖尿病，為什么別人能吃藥，卻讓我打胰島素？”“大夫，聽(tīng)其他病友說(shuō)XXX藥效果不錯(cuò)，是否我也能用？”……諸如此類(lèi)的問(wèn)題還有很多。我們說(shuō)，降糖藥物有很多種類(lèi)（包括雙胍類(lèi)、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、胰島素等），各類(lèi)降糖藥物的藥理特性、適應(yīng)證及禁忌癥都不一樣，另外，每個(gè)患者的病情也各不相同，醫(yī)生必須在熟知各類(lèi)降糖藥物特性的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的具體情況，個(gè)體化地選擇用藥。那么，在臨床選擇降糖藥物時(shí)，需要考慮哪些因素呢？一、胰島功能胰島功能狀況是選擇降糖藥物的重要參考依據(jù)。如果患者胰島功能已完全或近乎衰竭（如1型糖尿病或處于病程晚期的2型糖尿?。?，則必須終生接受胰島素治療，口服降糖藥只能選擇不依賴(lài)自身胰島功能的降糖藥物，如α-糖苷酶抑制劑、SGLT-2抑制劑、二甲雙胍等等，而胰島素促泌劑（包括磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)）等這些依賴(lài)胰島功能的降糖藥物則屬禁忌。如果糖尿病患者尚保留部分胰島功能（注：大部分2型糖尿病患者都屬于這種情況），原則上，各類(lèi)降糖藥物均可選用。二、體型胖瘦理想體重（千克）=身高（厘米）-105，實(shí)際體重超過(guò)理想體重10%，屬于超重，實(shí)際體重超過(guò)理想體重20%，屬于肥胖。實(shí)際體重低于理想體重10%，屬于消瘦。超重及肥胖的糖尿病患者，宜首選GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT-2抑制劑、雙胍類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑等具有減重作用的降糖藥物；體型消瘦的糖尿病患者應(yīng)該優(yōu)先選擇胰島素及胰島素促分泌劑（包括磺脲類(lèi)藥物、格列奈類(lèi)等），因?yàn)檫@些降糖藥物可使體重增加，有助于消瘦的糖尿病患者恢復(fù)正常體重。三、血糖譜特點(diǎn)1）如果患者以餐后血糖升高為主，應(yīng)選擇DPP-IV抑制劑、a-糖苷酶抑制劑、格列奈類(lèi)、短效磺脲類(lèi)藥物（如格列吡嗪片、格列喹酮片）等以控制餐后血糖見(jiàn)長(zhǎng)的降糖藥物。2）如果患者以空腹血糖升高為主，應(yīng)優(yōu)先選擇二甲雙胍緩釋片、SGLT-2抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)藥物、長(zhǎng)效磺脲類(lèi)藥物（如格列美脲、格列齊特緩釋片等）、中長(zhǎng)效胰島素等以控制空腹血糖見(jiàn)長(zhǎng)的降糖藥物。3）如果患者空腹及餐后血糖均高，可采取兩種作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)用，如“DPP-IV抑制劑+SGLT-2抑制劑”、“DPP-IV抑制劑+雙胍類(lèi)”、“格列奈類(lèi)+雙胍類(lèi)”、“a-糖苷酶抑制劑+雙胍類(lèi)”、“a-糖苷酶抑制劑+SGLT-2抑制劑””等，此外，預(yù)混胰島素、雙胰島素（如德古門(mén)冬雙胰島素）以及每周打一次的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑（如司美格魯肽）也是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。四、是否有心腎并發(fā)癥或合并癥？“心血管疾病”和“糖尿病腎病”是糖尿病患者最常見(jiàn)的兩大慢性并發(fā)癥，對(duì)于合并心血管疾病、心功能不全、慢性腎臟疾?。–KD）或具有較高心血管風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者，應(yīng)當(dāng)首選對(duì)心臟和腎臟具有確切保護(hù)作用的降糖藥物，如GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT-2抑制劑等。五、肝腎功能狀況肝腎功能不全患者在選擇降糖藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選擇從肝臟代謝少、腎臟排泄少的降糖藥。1）肝功能不全的患者，若只是輕中度功能異常，則幾乎所有的降糖藥物均可正常服用；若肝功能?chē)?yán)重異常，只有利格列汀、利司那肽、度拉糖肽以及胰島素，仍可安全使用。2）腎功能不全的患者，若GFR≥60ml/min時(shí)，臨床常用的降糖藥均可正常使用；若GFR＜60ml/min時(shí)，多數(shù)降糖藥物需減量或禁用，可全程使用的藥物只有利格列汀、瑞格列奈及胰島素制劑。六、年齡大小由于老年患者對(duì)低血糖感知差，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高、危害大，為安全起見(jiàn)，盡量不要選用降糖效力強(qiáng)大、容易引起低血糖的降糖藥物（如格列本脲等），而應(yīng)選擇降糖溫和、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小的降糖藥物，如DPP-IV抑制劑、SGLT-2抑制劑、雙胍類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑等等。目前，兒童糖尿病仍以胰島素治療為主，二甲雙胍是目前唯一被國(guó)內(nèi)外一致批準(zhǔn)的可用于兒童（≥10歲）2型糖尿病治療的口服降糖藥。新近，恩格列凈被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療兒童2型糖尿病（≥10歲）。七、耐受性及依從性由于個(gè)體差異的關(guān)系，不同患者對(duì)藥物的耐受程度也不同，同樣都是服用α-糖苷酶抑制劑，有的患者服用后沒(méi)有明顯的胃腸道反應(yīng)，而有的患者服用后會(huì)出現(xiàn)明顯腹脹、排氣、甚至腹瀉等消化道癥狀。另外，老年人記憶力普遍減退，容易漏服藥物；還有些糖尿病患者經(jīng)常出差，進(jìn)餐不規(guī)律，對(duì)于以上這些患者，更適合選擇每天一次的長(zhǎng)效制劑(如SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑、格列美脲等)，治療的依從性更好。八、價(jià)格因素選藥還要考慮價(jià)格因素，對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件不太好的糖尿病患者為了以確保其能夠維持長(zhǎng)期治療，藥品的價(jià)格以及是否能夠醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)都是醫(yī)生需要認(rèn)真考慮的。由此可知，臨床在選擇降糖藥物時(shí)，不能光看降糖效果，還要看藥物的安全性（包括低血糖風(fēng)險(xiǎn)、胃腸道反應(yīng)、對(duì)體重的影響等等），是否有降糖之外的額外獲益（主要指心腎保護(hù)作用），除此之外，治療依從性以及價(jià)格因素也是選擇藥物時(shí)需要考慮的重要因2024年01月18日156
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