糖尿病腎病

臨床應(yīng)用「非奈利酮」務(wù)必知曉的幾個問題糖尿病是慢性腎臟?。–KD）的主要危險因素。新型非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑「非奈利酮」，已被證實對糖尿病合并CKD患者具有明確的腎臟及心血管保護(hù)作用，長期使用可顯著降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平，且對血鉀影響較小。近日，《非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國專家共識（2023版）》于《中華糖尿病雜志》和《中華腎臟病雜志》同期發(fā)表，為非奈利酮的臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)建議。本文匯總10大要點，以饗讀者。?問題一：對于糖尿病合并CKD患者，非奈利酮能帶來哪些獲益？?FIDELIO-DKD研究證實，非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者腎臟復(fù)合終點風(fēng)險18%，降低心血管復(fù)合終點風(fēng)險14%，用藥4個月降低UACR達(dá)31%；?FIGARO-DKD研究證實，非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者心血管復(fù)合終點風(fēng)險13%；?亞洲地區(qū)患者使用非奈利酮腎心獲益高于總體人群。根據(jù)FIDELIO-DKD研究，中國患者使用非奈利酮降低腎臟復(fù)合終點風(fēng)險41%，降低心血管復(fù)合終點風(fēng)險25%，中國人群數(shù)據(jù)顯示腎心獲益高于總體人群。?問題二：非奈利酮的使用，需密切關(guān)注“血鉀、eGFR”兩項指標(biāo)非奈利酮的使用，需密切關(guān)注血鉀和eGFR這兩項指標(biāo)。?1.非奈利酮的起始劑量《共識》指出，非奈利酮的起始劑量需綜合eGFR和血鉀水平判定。??血鉀>5.0mmol/L或eGFR<25ml·min-1·（1.73m2）-1：不推薦使用非奈利酮。?血鉀≤5.0mmol/L：當(dāng)eGFR≥60ml·min-1·（1.73m2）-1時，推薦20mg/d標(biāo)準(zhǔn)劑量；當(dāng)25ml·min-1·（1.73m2）-1≤eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1時，推薦10mg/d起始。?2.用藥后監(jiān)測與劑量調(diào)整患者在接受非奈利酮起始治療4周內(nèi)，應(yīng)及時監(jiān)測血鉀與eGFR水平：??如果血鉀≤4.8mmol/L且eGFR與上次檢測相比降低≤30%，可增加劑量至20mg/d或維持20mg/d劑量；?若血鉀為4.8~5.5mmol/L或eGFR與上次檢測相比降低>30%，應(yīng)維持10或20mg/d的當(dāng)前劑量；?若血鉀>5.5mmol/L，應(yīng)暫停非奈利酮治療，待血鉀降至≤5.0mmol/L，再行考慮重新開始治療，劑量為10mg/d。?知識拓展劑量調(diào)整后的4周內(nèi)，也應(yīng)進(jìn)行血鉀與eGFR水平監(jiān)測。整個治療期間需持續(xù)規(guī)律性監(jiān)測血鉀及eGFR水平（最長每4個月監(jiān)測1次）以指導(dǎo)劑量調(diào)整，若患者eGFR≥15ml/min/1.73m^2可維持治療，若進(jìn)展至終末期腎病，即eGFR<15ml/min/1.73m^2，應(yīng)停用非奈利酮。問題三：非奈利酮適合哪些患者？《共識》推薦，非奈利酮適合于以下兩類患者：??糖尿病合并CKD伴UACR≥30mg/g人群：使用非奈利酮以降低遠(yuǎn)期腎心不良事件進(jìn)展風(fēng)險；?糖尿病合并CKD伴動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高風(fēng)險人群：使用非奈利酮降低心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險。?知識拓展老年人群使用非奈利酮無需調(diào)整劑量；孕婦/哺乳期、兒童及青少年患者暫不推薦。問題四：關(guān)注用藥期間的血鉀管理非奈利酮治療相較傳統(tǒng)MRA半衰期更短，腎心分布平衡，表現(xiàn)出更低的高鉀血癥發(fā)生率。但由于糖尿病合并CKD患者是高鉀血癥的高危人群，患者應(yīng)用非奈利酮治療時仍應(yīng)密切關(guān)注血鉀水平；同時，與其他升高血鉀的藥物聯(lián)用時需密切監(jiān)測血鉀。?知識拓展糖尿病合并CKD患者應(yīng)用非奈利酮時應(yīng)密切關(guān)注血鉀水平，若考慮非奈利酮與RASi和（或）SGLT2i同時啟動，需謹(jǐn)慎評估血鉀與eGFR水平。對于高鉀血癥風(fēng)險較高者，仍建議采取預(yù)防性飲食措施，采取低鉀飲食，減少高鉀食物（如草莓、香蕉、牛油果、南瓜、紅薯、胡蘿卜、玉米、豆類、肉類和堅果等）的攝入。問題五：用藥早期，可能出現(xiàn)eGFR一過性下降非奈利酮與RASi和SGLT2i相似，會在用藥起始階段快速影響腎小球血流動力學(xué)，因而在治療早期均可出現(xiàn)eGFR較明顯的下降，多集中在起始治療的1個月內(nèi)。知識拓展對于基線eGFR<30ml/min/1.73m^2的患者，建議謹(jǐn)慎選擇是否服用非奈利酮或增加治療早期eGFR監(jiān)測頻次。問題六：關(guān)注用藥期間的血壓變化非奈利酮對糖尿病合并CKD患者的血壓影響約為3mmHg。考慮到糖尿病合并CKD患者多合并高血壓，非奈利酮與其他降血壓藥物聯(lián)合使用時會增加低血壓風(fēng)險，聯(lián)合治療時需注意監(jiān)測血壓，防止暈倒、暈厥的發(fā)生。?問題七：哪些患者不建議/禁止使用非奈利酮？?對非奈利酮活性成分或任何輔料過敏的患者，禁用該藥物；?原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（又稱Addison?。┗颊呓?；?重度肝損傷患者不建議使用非奈利酮，可能會增加非奈利酮的暴露。?問題八：不建議非奈利酮與哪些藥物聯(lián)用？由于非奈利酮主要通過CYP3A4代謝，故不建議與CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用，包括：??CYP3A4強效誘導(dǎo)劑，如利福平、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、圣約翰草；?CYP3A4中效誘導(dǎo)劑，如依非韋倫；?CYP3A4中效抑制劑，如紅霉素、維拉帕米、氟伏沙明；?CYP3A4弱效抑制劑，如氨氯地平。?此外，非奈利酮也不應(yīng)與保鉀利尿劑（如阿米洛利、氨苯喋啶）和其他鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（如依普利酮、艾沙利酮、螺內(nèi)酯、坎利酮）聯(lián)用。?問題九：用藥期間，禁止飲用葡萄柚汁非奈利酮主要通過CYP3A4代謝，因葡萄柚具有CYP3A4活性抑制作用，在非奈利酮治療期間不應(yīng)食用葡萄柚或飲用葡萄柚汁。問題十：非奈利酮的聯(lián)合用藥??腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASi）：非奈利酮可與RASi聯(lián)用，對于已使用RASi治療仍存在蛋白尿患者，聯(lián)合非奈利酮可降低CKD進(jìn)展風(fēng)險，改善心血管結(jié)局；對于臨床上不能使用、不能耐受RASi的患者，可使用非奈利酮以降低CKD進(jìn)展及心血管不良事件風(fēng)險。??鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）：非奈利酮可與SGLT2i聯(lián)用，兩者聯(lián)用可進(jìn)一步降低蛋白尿，延緩CKD進(jìn)展，降低心血管風(fēng)險，減少高鉀血癥發(fā)生。??胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）：非奈利酮與GLP-1RA聯(lián)用，在減少心血管事件發(fā)生風(fēng)險方面可能存在互補作用。??胰島素：非奈利酮與胰島素聯(lián)用無需調(diào)整劑量，與抗高血壓藥物聯(lián)用時需注意其對血壓的影響。參考資料：《非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國專家共識（2023版）》專家組.非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國專家共識（2023版）[J].中華糖尿病雜志,2023,15(10):907-916.

糖尿病腎病是怎么分期的？今天一位小伙子咨詢我，他是糖尿病腎病，尿中有微量蛋白，腎功能正常，當(dāng)?shù)匾患裔t(yī)院的醫(yī)生說他是糖尿病腎病3期，而另一家醫(yī)院的醫(yī)生又說他是糖尿病腎病1期，他有點懵，問我糖尿病腎病是怎么分期的，兩個醫(yī)生誰說的對？估計許多糖尿病友甚至個別醫(yī)生可能都有這樣的疑惑，我今天給大家說清楚。傳統(tǒng)的教科書，對糖尿病腎病的分期一直沿用Mogensen分期法，將糖尿病腎病分成5期：?1期：高濾過期，腎臟增大，腎小球濾過率增高；?2期：濾過率正常期，腎小球濾過率正常；?3期：微量蛋白尿期，出現(xiàn)微量蛋白尿；?4期：大量蛋白尿期，出現(xiàn)大量蛋白尿；?5期：腎衰竭期，腎功能下降，腎衰竭。如果按照這個分期標(biāo)準(zhǔn)，這位糖尿病友出現(xiàn)了尿微量蛋白，的確是糖尿病腎病3期。但是，這個分期標(biāo)準(zhǔn)是1983年Mogensen對1型糖尿病做的分期，有時代局限性，也不適合2型糖尿病人。2002年，KDOQI（腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南）提出了根據(jù)腎小球濾過率水平對慢性腎臟病進(jìn)行分期，也分成5期：?1期：腎小球濾過率90ml/min以上；?2期：腎小球濾過率89~60ml/min；?3期：腎小球濾過率59~30ml/min；?4期：腎小球濾過率29~15ml/min；?5期：15ml/min以下，或者已經(jīng)透析。ADA（美國糖尿病協(xié)會指南）推薦對糖尿病腎病的分期也參考此標(biāo)準(zhǔn)。2012年KDIGO（改善全球腎臟病預(yù)后組織）發(fā)布的慢性腎臟病評估與管理臨床實踐指南，推出了根據(jù)病因-腎小球濾過率-白蛋白尿進(jìn)行分期的標(biāo)準(zhǔn)，也就是除了根據(jù)腎小球濾過率分期外，根據(jù)尿蛋白水平，每一期還進(jìn)行危險分級。見圖，該標(biāo)準(zhǔn)更適合臨床事件。我國近幾年發(fā)布的指南，對糖尿病腎病也都是按照這個分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期的。如果按照這個分期標(biāo)準(zhǔn)，這位糖尿病友就是糖尿病腎病1期。來源醫(yī)脈通內(nèi)分泌科

達(dá)格列凈是治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的常用藥之一，其不僅僅可以降低血糖，同時對于心臟、腎臟等多個臟器也有明顯的保護(hù)作用，但是治療不同疾病時用藥方案不同，建議在專科醫(yī)生的指導(dǎo)下科學(xué)服用。1、2型糖尿病。臨床研究表明達(dá)格列凈的降糖效果與二甲雙胍類似，而且對飲食和運動控制的不佳的2型糖尿病患者降糖效果較好，無論是單用或者聯(lián)合其他降糖藥，達(dá)格列凈具可以快速調(diào)控血糖水平，非常適合機體不能耐受二甲雙胍或者其他降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者使用。2、糖尿病腎病。除了降糖以外，保護(hù)腎臟功能是達(dá)格列凈的另一種獨特治療效果，臨床研究表明對于輕中度的糖尿病腎病患者通過規(guī)律口服達(dá)格列凈可以有效改善腎臟功能，提高腎小球濾過率，降低肌酐、尿素氮、蛋白尿等多種指標(biāo)，從而在降低血糖的同時保護(hù)腎臟，非常適合繼發(fā)糖尿病腎病的患者。3、糖尿病合并心血管疾病。大量的臨床試驗表明達(dá)格列凈對心血管具有保護(hù)作用，特別是對于合并有腎性高血壓的患者具有明顯的改善效果，其不僅僅可以降低血糖，同時可以減輕高血糖對于心血管的損傷，維護(hù)心血管的正常功能，因此對于糖尿病合并心血管疾病的患者而言也是非常合適的一種降糖藥。

糖尿病患者出現(xiàn)蛋白尿，需要考慮到三種情況，第一種情況是糖尿病腎臟病；第二種情況是糖尿病合并其他腎臟病，如IgA腎?。坏谌N情況是糖尿病腎臟病合并其他腎臟病，如膜性腎病。臨床中如果出現(xiàn)如下幾種情況時，我們考慮糖尿病合并其他腎臟?。孩偬悄虿〔〕瘫容^短；②無糖尿病視網(wǎng)膜病變；③出現(xiàn)腎性血尿；④蛋白尿突然增多，甚至出現(xiàn)腎病綜合征；⑤合并頑固性高血壓；⑥患者腎功能急性進(jìn)展，腎小球濾過率迅速下降；⑦存在其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征，如皮疹、皮膚紫癜、關(guān)節(jié)痛；⑧腎臟超聲異常，如單腎萎縮。⑨在使用沙坦或普利類降壓藥治療2～3個月內(nèi)腎小球濾過率下降超過30%。存在這幾種情況之一，我們考慮糖尿病合并其他腎臟病。所以說糖尿病患者出現(xiàn)蛋白尿，我們需要綜合考慮，不能想當(dāng)然認(rèn)為就是糖尿病腎臟病。鑒別困難時，我們可以做腎臟穿刺，明確病理診斷。

糖尿病是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病之一，2017年我國18歲以上的人群中DM患病率為12.8%。如血糖早期不能很好的控制，后期很可能出現(xiàn)很多慢性并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足等致死致殘性并發(fā)癥。常常在門診，遇到糖友們說“醫(yī)生，我尿尿有沫子，很多，我是不是腎臟出問題了？”“醫(yī)生，我腿腫了，是不是得腎病了？”那么今天針對糖友們的問題，我來談?wù)勌悄虿∧I病，什么是糖尿病腎?。咳绾卧缙诎l(fā)現(xiàn)？什么是糖尿病腎??？糖尿病腎病是一種由糖尿病引起的慢性腎臟病，臨床特征為持續(xù)性白蛋白尿排泄增加，和（或）腎小球濾過率進(jìn)行性下降，最終發(fā)展為終末期腎臟疾病。早期表現(xiàn)為尿中出現(xiàn)微量白蛋白，病友多無明顯癥狀，逐漸出現(xiàn)腎功能損害、高血壓、水腫，最后病情進(jìn)展至晚期，出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭、尿毒癥，需透析治療。糖尿病腎病已成為我國中老年人發(fā)生腎功能衰竭的首要病因。而且糖尿病及慢性腎臟病均顯著增加心血管事件風(fēng)險，嚴(yán)重威脅糖友的健康和生命。在臨床上糖尿病腎病是如何分期的呢？高濾過期，腎臟的主要表現(xiàn)為腎小球高濾過，腎的體積增大；尿微量白蛋白為陰性。早期糖尿病腎病期，以持續(xù)性微量白蛋白尿為特征。尿白蛋白排泄率（UAER）為20~200μg/min或30~300mg/24h?；颊吣I小球濾過率正常或輕度下降。此期部分患者可逆轉(zhuǎn)。臨床糖尿病腎病期，以臨床顯性蛋白尿為特征，尿常規(guī)或尿沉渣蛋白尿陽性，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）＞300mg/g，UAER＞200μg/min或＞300mg/24h。部分可表現(xiàn)為“糖尿病腎臟疾病三聯(lián)征”，即大量蛋白尿、高血壓、水腫。腎小球濾過率呈較明顯下降趨勢。此期多不可逆轉(zhuǎn)。腎功能衰竭期。腎小球濾過率＜15ml·min-1·(1.73m2)-1，常有終末期腎病相關(guān)臨床表現(xiàn)。需要腎臟替代治療。對于早期糖尿病腎病，如果病友采取定期篩查，早期干預(yù)，盡早治療的話，可逆轉(zhuǎn)和部分逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展。所以，患了糖尿病腎病，積極的干預(yù)和治療是非常重要的。那么，有哪些方法可以早期識別糖尿病腎病呢？糖尿病腎病有哪些早期信號呢？信號一：微量白蛋白尿是腎臟開始損傷的標(biāo)志，糖友在確診糖尿病后每年應(yīng)做腎臟損傷的篩查。最基本的檢查是腎功能和尿微量白蛋白檢查。另外，尿常規(guī)雖然可以發(fā)現(xiàn)明顯的蛋白尿，但是會遺漏微量白蛋白尿。所以，早期發(fā)現(xiàn)腎臟損傷的檢查方法有以下三種：1.尿微量白蛋白(UMA)：20~200mg/L；2.尿白蛋白/肌酐比值(UACR)：30-300μg/mg；3.尿白蛋白排泄率(AER)：20-200μg/min(30-300mg/d)。信號二是腰酸腳腫，尿泡沫多。糖尿病腎病早期多數(shù)病友沒有癥狀，部分病友可出現(xiàn)腰酸腳腫，尿泡沫多的癥狀。信號三是水腫。因為在腎臟出現(xiàn)損傷情況下，大量蛋白從尿中排出，導(dǎo)致低蛋白血癥，此時液體會從血管滲出到蛋白相對偏高的組織間隙，從而引起水腫。

從糖尿病到糖尿病腎病從微量白蛋白尿到尿毒癥這是一個持續(xù)的不斷進(jìn)展的過程糖尿病和尿毒癥有著強大的淵源一旦發(fā)生嚴(yán)重糖尿病腎病就有可能發(fā)展成尿毒癥有關(guān)專家指出，糖尿病患者的腎臟受損的幾率與風(fēng)險要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非糖尿病患者。糖尿病的腎損傷往往在無聲無息中發(fā)生，癥狀不易察覺。若早期不加以控制，任由腎功能不可逆地減退，到了中晚期發(fā)展成糖尿病腎病，治療難度將大大提高。一般情況下，符合以下4點，臨床上就考慮為糖尿病腎病久不控制的糖尿病，一般5-10年就會出現(xiàn)并發(fā)癥，糖尿病腎病是糖尿病常見而又棘手的并發(fā)癥。一般情況下，符合下列4點條件，臨床上就考慮為糖尿病腎?。?年以上的糖尿病史；出現(xiàn)尿微量蛋白。此時，尿常規(guī)檢查可能正常，一定要檢查尿微量蛋白或者尿蛋白肌酐比值；同時合并糖尿病視網(wǎng)膜病變；排除其它原因的腎臟病。值得注意的是：自2016年開始，糖尿病已經(jīng)超過原發(fā)性腎小球腎炎而躍居成為我國慢性腎臟病的第一病因。糖友出現(xiàn)糖尿病腎病的主要原因：血糖控制不佳！糖尿病腎病是明顯高血糖導(dǎo)致的腎臟損害，病變可累及全腎，包括腎小球、腎小管、腎間質(zhì)、腎血管等。糖尿病患者出現(xiàn)糖尿病腎病的主要原因是：血糖控制不佳，長期的高血糖損害微血管，從而影響腎臟功能出現(xiàn)病變。當(dāng)然除了高血糖，可能還會有其他因素如：血脂紊亂可損傷腎小球，加重蛋白尿；高血壓時，腎臟血管阻力升高，腎臟血流量下降，造成腎小球內(nèi)高壓；腎小球高壓的存在又會促進(jìn)腎小球硬化，引起蛋白尿；高蛋白飲食可以明顯增加腎小球血流量，從而加劇腎臟損害，加重蛋白尿。?