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葉山東主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 內(nèi)分泌科 糖原累積癥Ia 型的治療祝 捷 綜述 葉山東 審校【摘要】糖原累積癥Ia型（GSD Ia）是最常見的糖原累積癥類型。這種遺傳性內(nèi)分泌代謝疾病的病因是G6PC基因突變導致的葡萄糖-6-磷酸酶活性異常?；颊叩呐R床表現(xiàn)因起病年齡，病情進展速率和嚴重性而存在差異。近年來GSD Ia的研究取得了一些新進展?；驒z測開始應(yīng)用于GSD Ia的臨床診斷。改良型的玉米淀粉已經(jīng)在歐洲和美國應(yīng)用于GSD Ia患者的飲食治療?；蛑委煹娘L險和受益仍然需要更多的研究來進行評估。【關(guān)鍵詞】糖原累積癥Ⅰa 型；葡萄糖-6-磷酸酶；治療Treatment of glycogen storage disease Ia Zhu Jie【Abstract】Glycogen Storage Disease Ia（GSD Ia）is the most common type of the glycogen storage diseases. This genetic disease is caused by deficient activity of the enzyme glucose-6-phosphatase. Mutations in the G6PC gene result in GSD Ia. Clinical manifestations of GSD Ia vary in severity, rate of progression and age of onset. Recently, substantial progress has been made in GSD Ia research areas. Molecular genetic testing can be used for confirming the diagnosis. A modified cornstarch is available in the United States and Europe for dietary therapy. The risks and benefits of gene therapy in GSD Ia remain to be addressed by long-term experiments.【Key words】Glycogen storage disease type Ia; Glucose-6-phosphatase; Treatment糖原累積癥（GSD）Ia型是一種罕見病，病因是葡萄糖-6-磷酸酶活性不足，導致糖原和脂肪在肝臟、腎臟和腸黏膜的過度累積。GSD Ia患者的典型癥狀是在嬰兒期，當喂食間隔時間延長到3-4h時，出現(xiàn)低血糖發(fā)作。在白種人、德裔猶太人、拉美裔和亞裔中均已發(fā)現(xiàn)本病的基因突變,總體發(fā)生率約1/100 000。本病在德裔猶太人中發(fā)生率較高（1/20,000）。其診斷主要依靠無創(chuàng)的基因測序技術(shù)和肝臟穿刺病理檢查。近年來，GSD Ia的臨床治療取得了一些新進展，對成年期患者慢性并發(fā)癥的管理有了新認識，本文就此作一綜述。1 飲食治療生玉米淀粉自20世紀80年代早期就開始應(yīng)用于GSD I的治療。在何種年齡段開始生玉米淀粉治療沒有達成共識，有建議在6個月到1歲之間就引入生玉米淀粉治療。生玉米淀粉的消化需要淀粉酶，但2歲之前，淀粉酶不存在或不完全存在。生玉米淀粉的不良反應(yīng)包括肛門排氣增多、腹脹、腹瀉，在某些情況下，不適癥狀可能在開始治療2周后緩解{{1}}。因此，逐漸開始增加生玉米淀粉的用量直至達到目標用量，有助于提高患者的耐受性。一種改良型的玉米淀粉（Glycosade），2011年已經(jīng)在歐洲和美國應(yīng)用于GSD Ia患者的治療{{2}}。其用法為每晚睡前服用1次，較傳統(tǒng)的生玉米淀粉更有效的防止夜間低血糖的發(fā)生。注意要用涼白開水調(diào)制生玉米淀粉，用熱水時淀粉容易被淀粉酶水解，使其分解、吸收、排泄增快，不利于維持恒定的血糖水平{{3}}。目前最新的GSD I診療指南建議生玉米淀粉用量為：幼兒，1.6 g生玉米淀粉每公斤體重（理想體重），每3-4h 1次；年齡較大的兒童、青少年和成年，1.7-2.5g生玉米淀粉每公斤體重（理想體重），每4-5h 1次（有些情況下可延長為6h）{{4}}。2成年患者慢性并發(fā)癥的治療盡管堅持飲食療法，某些GSD Ia患者仍然會發(fā)生慢性并發(fā)癥包括生長遲緩、肝腫大、間歇性低血糖發(fā)作、高乳酸血癥、高脂血癥、痛風與高尿酸血癥、蛋白尿、腎結(jié)石、進展性腎病、骨質(zhì)疏松、出血傾向等。2.1肝臟相關(guān)并發(fā)癥 對于GSD Ia患者最值得關(guān)注的是反復發(fā)生的肝臟腺瘤，伴隨發(fā)生肝細胞癌的風險顯著增高。有國內(nèi)研究報道肝臟腺瘤多在青春期左右隨診發(fā)現(xiàn){{5}}。國外研究發(fā)現(xiàn)一些有肝臟腺瘤的GSD Ia患者，6號染色體存在異常，表現(xiàn)為6p的獲得同時伴有6q的缺失{{6]-[7}}。2個位于6號染色體長臂的候選抑癌基因：胰島素樣生長因子2受體基因和大腫瘤抑制基因1表達下降超過50%，提示這些基因的缺失與肝臟腫瘤的早期發(fā)生可能有關(guān)。此外，慢性炎性反應(yīng)可能與肝臟腫瘤的發(fā)生有關(guān)，在G6Pase（-/-）小鼠中發(fā)現(xiàn)了亞臨床的中性粒細胞代謝異常{{8}}。而且，有研究指出在GSD Ia患者的肝臟存在持續(xù)性的炎性反應(yīng)，伴有中性粒細胞浸潤和白細胞介素8水平升高{{9}}。2.2腎臟相關(guān)并發(fā)癥 成年GSD Ia患者的腎素-血管緊張素活性增強，腎臟高濾過，進而造成進展性的腎功能衰竭{{10}}。對動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，在2周齡的G6Pase（-/-）小鼠腎臟中血管緊張素原水平升高。隨后，在高周齡的G6Pase（-/-）小鼠中發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)化生長因子β和結(jié)締組織生長因子水平升高，同時合并血管緊張素原的表達增加，該研究還發(fā)現(xiàn)G6Pase（-/-）小鼠腎病的發(fā)生與血管緊張素原的表達增加有關(guān)，甚至可以不合并蛋白尿{{11}}。腎素-血管緊張素系統(tǒng)在GSD Ia患者發(fā)生腎功能不全的過程中起關(guān)鍵作用。低劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）如卡托普利和賴諾普利可以有效控制微量白蛋白尿。在低劑量下，這類藥物可以改善腎臟灌注。在一項包括95例GSD I患者的研究中，使用ACEI可以顯著改善患者的腎小球高濾過狀態(tài)，延緩腎臟由高濾過向微量白蛋白尿進展{{12}}。但是在該研究中，ACEI不能阻止由微量白蛋白尿期向大量白蛋白尿期和腎臟衰竭期進展。2.3高脂血癥GSD Ia患者的高脂血癥治療可以使用調(diào)脂藥物如3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA還原酶抑制劑和貝特類藥物。調(diào)脂藥物聯(lián)合ACEI和維生素E有助于延緩GSD Ia患者腎臟病變的進展{{13}}。一項研究顯示與對照組相比，在GSD Ia患者中應(yīng)用3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA還原酶抑制劑的潛在益處是可以增加患者甘油三酯的合成{{14}}。降低甘油三酯可減少代謝控制不良的患者發(fā)生胰腺炎的風險，但對于降脂藥物的推薦目前仍沒有達成共識。2.4高尿酸血癥高尿酸血癥在代謝控制良好的GSD Ia患者可以得到改善，何時開始使用治療高尿酸血癥的藥物目前沒有達成共識。然而在某些情況下，持續(xù)的高尿酸血癥可導致痛風發(fā)作、痛風石和產(chǎn)生腎結(jié)石?？煽紤]使用藥物如別嘌呤醇及非布司他以降低尿酸水平。秋水仙堿可用于患者痛風急性發(fā)作的治療。在使用其他藥物均失敗的情況下，可考慮使用更新型的藥物，如普瑞凱希（pegloticase）。2.5出血傾向GSD I患者的凝血功能缺陷是由于獲得性血小板功能障礙伴出血時間延長，血小板黏附和聚集異常。部分GSD I患者具有類血管性血友病樣表現(xiàn)，血管性血友病因子(von Willebrand Factor, vWF)功能異常和（或）vWF抗原水平下降。出血表現(xiàn)包括鼻出血、皮下出血、月經(jīng)過多、外科手術(shù)時出血過多{{15}}。因此在手術(shù)或成年女性分娩前，應(yīng)將自己的病情告訴醫(yī)師{{16}}。雖然飲食干預可以改善出血傾向，但出血傾向的確切病因仍不清楚。患者血小板功能障礙的規(guī)范性治療包括使用抗纖溶藥物和1-脫氨基-8-D-精氨酸血管加壓素，刺激促進vWF因子和Ⅷ因子從內(nèi)皮細胞儲存池中釋放。在使用葡萄糖靜脈滴注1-脫氨基-8-D-精氨酸血管加壓素時需謹慎，避免出現(xiàn)容量超負荷和低鈉血癥。此外，可使用纖溶抑制劑如ε氨基己酸（Amicar）作為黏膜相關(guān)出血的輔助治療。ε-氨基己酸不能用于懷疑有腎臟或輸尿管出血的患者，以免引起梗阻性腎病，在彌散性血管內(nèi)凝血時禁用。3基因治療和細胞治療針對GSD Ia的基因治療或細胞治療，有可能阻斷由于反復發(fā)作低血糖和相關(guān)代謝異常所引起的慢性并發(fā)癥的發(fā)生。一些肝細胞移植的初步研究已經(jīng)證明了供體細胞功能的持久性，但該方法的長期療效有待進一步證實{{17]-[18}}。鑒于在GSD Ia患者中進行肝臟移植術(shù)所獲得的經(jīng)驗，對該病進行肝臟靶向基因治療的療效可能是值得期待的。GSD Ia動物模型已證實,含有人葡萄糖-6-磷酸酶調(diào)節(jié)盒/啟動子的腺相關(guān)病毒（AAV）載體可有效性治療GSD Ia{{19}}。小基因組、含人葡萄糖-6-磷酸酶小片段基因的雙鏈AAV2/8載體亦對G6Pase（-/-）小鼠和犬模型GSDIa的治療有效{{20}}。含有較大的人葡萄糖-6-磷酸酶調(diào)節(jié)盒的單鏈AAV載體同樣在G6Pase（-/-）小鼠的治療中獲得了顯著療效{{21}}。其他已應(yīng)用于G6Pase（-/-）小鼠治療的載體還包括編碼犬葡萄糖-6-磷酸酶的輔助依賴性-腺病毒載體和編碼小鼠葡萄糖-6-磷酸酶的貓免疫缺陷病毒載體{{22}}。雖然所有接受過此類載體治療的小鼠的生存期均得到延長，低血糖發(fā)作得到阻止，但潛在的毒性作用觀察仍然有限。because the AAV vector genomes remain largely episomal and由于AAV載體的基因組基本上是游離的，且在細胞分裂后丟失，因此AAV載體的療效持續(xù)時間有限。GSD Ia小鼠模型的治療實驗中發(fā)現(xiàn)are lost after cell division.雙鏈AAV載體轉(zhuǎn)導肝和腎可以獲得更好的效果（使用AAV9要優(yōu)于AAV8），然而在7到12月齡之間，這些載體的葡萄糖-6-磷酸酶表達逐漸減弱{{23}}。使用含有較大葡萄糖-6-磷酸酶片段的單鏈AAV載體對G6Pase（-/-）小鼠進行基因治療，在6月齡時可完全糾正肝臟葡萄糖-6-磷酸酶的缺乏，但在18月齡時，載體的表達量會下降90％{{24}}。這些研究表明，雖然AAV載體比其他普通的游離型基因治療載體（如病毒、腺病毒或質(zhì)粒DNA載體）的表達持續(xù)時間明顯延長，但效果會隨時間推移下降{{25}}。一些研究發(fā)現(xiàn)初始AAV載體治療會誘導產(chǎn)生抗體影響療效，可以換用另一類型的AAV載體重新恢復治療{{26]-[27}}。此外還發(fā)現(xiàn)AAV載體可以部分逆轉(zhuǎn)G6Pase（-/-）小鼠因生長因子信號減少而引起的胰島素樣生長因子-1水平減低和生長遲緩{{28}}。因此，仍然需要更多的臨床前期實驗來評估基因治療的有效性和安全性。未來這類實驗將會使用新的動物模型，包括肝臟特異性G6Pase（-/-）的小鼠模型以及喂食高脂飲食進行腺瘤和肝細胞癌的造模{{29}}。肝臟特異性G6Pase（-/-）的小鼠只在肝臟部位缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，比非特異性G6Pase（-/-）小鼠更容易長期存活，有利于開展評估GSD Ia新AAV治療載體的長期實驗。盡管基因治療GSD Ia目前仍存在明顯局限，但開發(fā)AAV載體介導的治療未來仍將繼續(xù)進行{{30}}。4肝臟移植肝臟移植是代謝性肝臟疾病的終末治療手段。在北美已有超過100例GSD I兒童和成年患者接受了肝臟移植。其1年、5年和10年生存率分別為82%、76%、64%{{31}}。肝臟移植后，這些患者的代謝紊亂，如低血糖、乳酸性酸中毒、高尿酸血癥和高脂血癥均得到了糾正{{32}}。在國內(nèi)，近期也有采用兒童心臟死亡器官捐贈供肝移植治療肝糖原累積癥的成功病例{{33]-[34}}。對于GSD Ia患者而言，由于移植前是單基因病造成的肝細胞功能自主缺陷，因此術(shù)后不存在原有病變在移植肝臟復發(fā)的可能。但是GSD Ia患者的肝臟移植仍然存在一些問題，如移植時機的不確定性、供移植的肝臟來源有限以及移植后使用抗排斥藥物造成腎功能受損。GSD Ia患者肝臟移植的最常見指征是去除有潛在癌前病變的肝臟腺瘤。其他指征有生長障礙和代謝控制不良{{35}}。良好的代謝控制治療能夠糾正生長障礙和最大限度地降低肝臟腺瘤的發(fā)生風險。單個肝臟腺瘤建議進行手術(shù)切除而不是接受肝臟移植{{36}}。由于存在一定的肝臟移植手術(shù)相關(guān)死亡風險，術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的幾率也較高，因此不建議GSD Ia患者常規(guī)接受肝臟移植手術(shù)。但是對于肝臟腺瘤迅速增大、數(shù)目增加，手術(shù)切除后肝臟腺瘤復發(fā)，以及有肝臟惡性病變高風險的患者仍應(yīng)考慮進行肝臟移植。綜上所述，現(xiàn)有的治療手段無法對GSD Ia患者實現(xiàn)根治，但飲食配合藥物治療能夠在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量和控制慢性并發(fā)癥的發(fā)展。有肝臟移植治療指證的患者可考慮接受肝臟移植。基因治療還處于探索階段，在長期安全性及有效性方面仍存在諸多問題有待解決，但基因治療仍然是未來最具有前景的GSD Ia治療手段。參考文獻 [1] Correia CE, Bhattacharya K, Lee PJ, et al. 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