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劉揆亮主任醫(yī)師 北京友誼醫(yī)院 消化內(nèi)科 我國目前較為公認(rèn)的內(nèi)鏡切除指征是參考國內(nèi)外相關(guān)指南共識(shí)制定。絕對(duì)適應(yīng)證：①無合并潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌（cTla）；②病灶大小≦3cm、有潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌（cTla）；③胃黏膜高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（高級(jí)別異型增生）。擴(kuò)大適應(yīng)證：病灶大小≦2cm、無潰瘍的未分化型黏膜內(nèi)癌（cT1a）。我國學(xué)者提出的內(nèi)鏡下診斷性切除的指征如下：①伴有高危因素的低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變患者；②病變可疑黏膜下淺層浸潤，但內(nèi)鏡下評(píng)估困難，內(nèi)鏡切除或外科手術(shù)難以決策的患者；③適應(yīng)癥以外的早期胃癌，但一般狀況差，存在外科手術(shù)禁忌或拒絕外科手術(shù)的患者2024年11月04日
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楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 胃癌/溫陽化痰配伍胃癌用中醫(yī)治療是有效的，生存期最長。我們?cè)缙诘囊唤M胃癌病例，用溫陽方法治療，患者生存期少于12個(gè)月。因?yàn)槲覀儺?dāng)時(shí)對(duì)溫陽藥認(rèn)識(shí)不深刻，后來我們專門去研究，發(fā)現(xiàn)附片促進(jìn)腫瘤生長。但是，我們現(xiàn)在還是利用附片來治胃癌。為什么?用附片配天南星、瓜蔞這些藥以后，不僅沒有促進(jìn)腫瘤生長，反而能增強(qiáng)瓜蔞、天南星的療效?！督饏T要略》講“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，機(jī)理就在這里。這些藥物的使用不光有劑量還有比例，連最佳的配伍比例都可以找出來。所以我們用復(fù)方三生飲，不僅有生烏頭、生附片，還有生南星、生半夏，這是我們治療胃癌的方法。胃癌/溫陽補(bǔ)氣配伍我們根據(jù)方程式去算胃癌患者的生存期，都能算出來。因?yàn)槲覀兊脑\療是客觀化的，所以我們的患者基本上能判斷出預(yù)后?，F(xiàn)在我們找到了很多中藥的分子靶點(diǎn)，開出去的中藥就像一幅基因圖。一個(gè)胃癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，2009年化療失敗，2011年開始單獨(dú)用中藥治療，現(xiàn)在他還活著。我們觀察很多西醫(yī)治療的四期胃癌，生存期全部沒有超過18個(gè)月，我們治療過的這個(gè)患者，到現(xiàn)在還活著。腫瘤的機(jī)理非常復(fù)雜，其實(shí)治療也很復(fù)雜。5月份總結(jié)的一個(gè)病案，方子就是逍遙散合上四君子湯。他有疼痛，“急則溫之”就先用點(diǎn)附片“溫”，實(shí)際上是四逆散加附片的思路。這里還用了很多破氣的藥物，比如牽牛子、五靈脂，來破附片和黨參促進(jìn)腫瘤生長的作用。“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，附片能夠增強(qiáng)天南星和半夏化痰的作用，陽虛用干姜。但是“痞堅(jiān)之下，必有伏陽”，腫瘤的病人都有“火”，陽虛有火，用白花蛇舌草、半枝蓮之類藥物去破附片和干姜的“溫”。用雞內(nèi)金是取類比象，因?yàn)榛颊呤俏赴杂秒u內(nèi)金，以“胃”來治胃，同時(shí)，雞內(nèi)金還有固精、活血的作用，同時(shí)增強(qiáng)溫陽藥的補(bǔ)腎作用，其中還包括人參、五靈脂配伍。用藥方面，我們經(jīng)常用“十八反”“十九畏”。人參有可能促進(jìn)腫瘤生長，因?yàn)殛柣瘹猓瑴匮a(bǔ)藥物都可促進(jìn)人體代謝，腫瘤也是一個(gè)生命，也可以促進(jìn)腫瘤代謝。既要補(bǔ)氣，又不能促進(jìn)腫瘤生長，怎么辦?用五靈脂配伍人參，大體上是這些思路。這個(gè)胃癌，CEA大于1000，但治療了很短時(shí)間就降到大約300，現(xiàn)在還在繼續(xù)服藥，CEA在繼續(xù)降。胃癌/防止癌前病變還有一個(gè)萎縮性胃炎，腸上皮化生，重度非典型增生，發(fā)展成原位癌的患者，同時(shí)伴有腸息肉。患者大概服用3個(gè)月中藥，腫瘤完全消失了。這個(gè)患者有糖尿病，又是位老年人，他腎氣虛，六經(jīng)辨病位，先把病位定在少陰經(jīng)。腎主生長、發(fā)育、生殖，腎氣控制我們的DNA，腎虛的人基因不穩(wěn)定，容易引起細(xì)胞癌變，所以用六味地黃丸防止胃的癌前病變。胃癌/掌握五行立極當(dāng)然腫瘤有虛有實(shí)，虛是脾虛，實(shí)是瘤實(shí)，要用藥攻其有余，防止這些補(bǔ)虛藥促進(jìn)腫瘤生長。因?yàn)橥粱^才長胃癌，用木來克土，柴芍入肝殺土之氣，防止土生化太過長腫瘤。“痞堅(jiān)之下，必有伏陽”，這個(gè)人陽虛重，沒有見到典型寒象，用半枝蓮殺他的伏陽。黃芪配伍莪術(shù)，用莪術(shù)破黃芪的“補(bǔ)”，這是張錫純的辦法。補(bǔ)氣藥促進(jìn)腫瘤生長，清熱藥抑制細(xì)胞生長。清熱藥物越吃全身狀況越差，大量用清熱藥會(huì)導(dǎo)致病人代謝低，精神萎靡。黨參促進(jìn)細(xì)胞生長，補(bǔ)虛不可助邪，所以用半枝蓮拮抗黨參，不拮抗的話，腫瘤會(huì)越治越大。我們有一位卵巢癌患者，4~5cm的腫瘤，我們用這種辦法控制了好幾年，最后患者掛不上號(hào)，找其他大夫看，給開了八珍湯。3個(gè)月后腫瘤就長到十幾厘米，患者很快就去世了。所以說不是不補(bǔ)，補(bǔ)的時(shí)候一定要注意殺生生之氣。在補(bǔ)腎的時(shí)候要泄相火，把腎封藏起來。腎水生木，生生之氣引動(dòng)相火之后，就促進(jìn)腫瘤的生長。所以補(bǔ)的同時(shí)要補(bǔ)而固，不使氣血奔騰。如果氣血奔騰就會(huì)促進(jìn)腫瘤生長。腎虛水不生木，木不克土，土化生太過就成瘤，所以滋水助木殺土?？床∫v五行立極和五行化生，如果掌握這套規(guī)律，治療好多腫瘤不能說都能治好，但是都會(huì)有效。胃癌/巧妙配伍防轉(zhuǎn)移附子與土貝母配伍研究發(fā)現(xiàn)：單用附子促進(jìn)腫瘤生長，土貝母抑制腫瘤生長，把附子配土貝母就會(huì)強(qiáng)烈地抑制腫瘤生長，而且還抗轉(zhuǎn)移。痰性流走，轉(zhuǎn)移與痰有關(guān)系，但痰是陰邪，非溫不化，我們要用溫陽藥化之。但溫陽藥有個(gè)問題，“陰靜而陽燥”,用了溫藥腫瘤細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)移，所以附子與土貝母配伍抗轉(zhuǎn)移，中醫(yī)的思想通過很巧妙的配伍體現(xiàn)了出來。2024年10月26日367
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王東升主任醫(yī)師 青島大學(xué)附屬醫(yī)院 胃腸外科 胃癌患者以及家屬手術(shù)恢復(fù)后最關(guān)心的問題主要有兩點(diǎn)：病理分期怎么樣？需不需要化療？由于化療通常會(huì)給患者帶來一系列毒副反應(yīng)（如消化道反應(yīng)、白細(xì)胞下降、藥物性肝損傷、神經(jīng)毒性等），甚至?xí)黠@影響患者的正常生活，因此患者以及家屬普遍對(duì)于術(shù)后化療心存忌憚。胃癌患者術(shù)后化療主要是為了提高手術(shù)治療的徹底性，去除隱匿癌灶，防止殘存癌細(xì)胞復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，改善患者預(yù)后。那么哪些胃癌患者術(shù)后需要化療？常用的化療方案又有哪些？希望通過我們的介紹能夠解除各位患者和家屬的部分疑惑和困擾胃癌患者術(shù)后是否需要化療與術(shù)后腫瘤分期密切相關(guān)，為了方便大家理解，我們把臨床上常用的胃癌TNM分期系統(tǒng)做一簡單介紹，該系統(tǒng)由T分期（原發(fā)腫瘤侵犯深度），N分期（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況）和M分期（是否有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移）三部分組成，綜合三項(xiàng)結(jié)果最終得到胃癌患者術(shù)后病理TNM分期?T——原發(fā)腫瘤?Tx：原發(fā)腫瘤無法評(píng)價(jià)；T0：無原發(fā)腫瘤的證據(jù)；Tis：高度異型增生，局限于上皮內(nèi)，未侵犯固有層；T1：T1a腫瘤侵及黏膜固有層；T1b腫瘤侵及黏膜下層；T2：腫瘤侵及固有肌層；T3：腫瘤侵及漿膜下層；T4：T4a腫瘤侵透漿膜；T4b腫瘤侵及鄰近器官。??N——區(qū)域淋巴結(jié)?Nx：區(qū)域淋巴結(jié)不能評(píng)價(jià)；N0：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1：1~2個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2：3~6個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N3：N3a7~15個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N3b≥16個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?！??M——遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?M0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。一、胃癌輔助化療的適應(yīng)征胃癌術(shù)后是否需要輔助化療，大多數(shù)專家已經(jīng)達(dá)成共識(shí)：對(duì)于早期胃癌（TisN0M0或者T1N0M0），術(shù)后只需要觀察隨診，不要化療；而對(duì)于進(jìn)展期胃癌（T2N0M0及以上分期），術(shù)后均應(yīng)考慮輔助化療。1、當(dāng)病期為T2N0M0（ⅠB期）時(shí)，如果患者伴有年齡輕（＜50歲）、腫瘤分化差（低分化、印戒細(xì)胞癌、粘液腺癌）、淋巴管或神經(jīng)浸潤等高危因素，建議術(shù)后進(jìn)行輔助化療，如果不伴上述因素，也可考慮不做化療，嚴(yán)格觀察隨訪。2、T分期為T3或T4時(shí)，原則上是必須化療的。3、不論T分期如何，只要N分期提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N+），原則上也是必須化療的。二、輔助化療方案的選擇1、對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的ⅠB期和部分Ⅱ期患者，S-1（替吉奧）單藥口服或者XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑）聯(lián)合化療均可。2、對(duì)于Ⅲ期及以上患者，由于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，則應(yīng)考慮使用較強(qiáng)的XELOX聯(lián)合方案為宜；常用的聯(lián)合方案還有FOLFOX方案（5-FU+四氫葉酸+奧沙利鉑）、SOX方案（替吉奧+奧沙利鉑）等三、輔助化療的開始時(shí)間及持續(xù)時(shí)間一般主張術(shù)后4-6周左右開始化療，這時(shí)患者各臟器功能基本恢復(fù)，可以較好的耐受化療。對(duì)于胃癌患者術(shù)后輔助化療的持續(xù)時(shí)間尚無一致結(jié)論。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的結(jié)果是S-1單藥輔助化療的時(shí)限為1年，XELOX輔助化療的時(shí)限為半年。以上我們只是簡單介紹了胃癌患者術(shù)后化療的一般原則，但實(shí)際臨床工作中胃癌患者術(shù)后輔助化療遠(yuǎn)非上面這么簡單，還涉及到患者具體分子分型、Her2表達(dá)以及微衛(wèi)星狀態(tài)等，如果患者化療過程中出現(xiàn)毒副作用，還要及時(shí)調(diào)整化療藥物劑量以及調(diào)整化療方案，因此胃癌患者術(shù)后是否需要化療以及采取什么樣的化療方案，應(yīng)到專業(yè)的腫瘤科門診就診、和專業(yè)的腫瘤科醫(yī)生進(jìn)行溝通。2024年10月19日661
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楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 都是治胃癌，治療順序換一換，療效大不同。先來看近期做的一例局部晚期胃癌患者，第一次檢查增強(qiáng)CT提示胃腫瘤較大(T4)，胃周腫大淋巴結(jié)較多。如果直接手術(shù)，可能做不到R0切除，甚至要做全胃切除。經(jīng)我們MDT討論，遵循循證醫(yī)學(xué)依據(jù)患者的術(shù)后病理報(bào)告提示胃原發(fā)腫瘤完全退縮，周圍淋巴結(jié)只有1枚陽性。術(shù)后再做上4個(gè)周期的輔助化療，能獲得更多的生存獲益。這個(gè)療法改變了原來傳統(tǒng)的治療方法：手術(shù)+術(shù)后8個(gè)周期的輔助化療?！叭髦巍悲煼ㄊ潜臼兰o(jì)最推崇的腫瘤綜合治療理念。其中，手術(shù)仍然處在核心地位。然而，中國絕大部分胃癌患者一旦確診，大部分已經(jīng)失去了直接完全腫瘤切除（R0切除）的機(jī)會(huì)，單靠手術(shù)已經(jīng)無法解決問題。外科醫(yī)生一定要改變理念，遇到胃癌患者，不要一味的去推手術(shù)，即使不做多學(xué)科會(huì)診，也一定要有多學(xué)科判斷的能力，不要用自己的一技之長決定腫瘤尤其是中晚期腫瘤病人的治療方案。非常贊賞《中國肝癌多學(xué)科綜合治療專家共識(shí)》強(qiáng)調(diào)應(yīng)遵循“三要三不要”原則，所有治療腫瘤的醫(yī)生都可以以此為鑒。三要：要以患者為中心；要以療效為目的；要以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)。三不要：不要以自己一技之長決定患者的治療方案；不要過多的單一治療；不要以經(jīng)濟(jì)利益來決定治療方案。當(dāng)然，作為患者也要充分信任醫(yī)生，尊醫(yī)重衛(wèi)，主動(dòng)配合和接受醫(yī)生的精心精準(zhǔn)治療，使自己成為戰(zhàn)勝腫瘤的最大受益者。2024年10月18日317
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汪學(xué)非主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 普外科 那么首先給大家講的是什么呢？就是外科治療，因?yàn)槲覀兒芏鄷r(shí)候病人在面對(duì)我們外科醫(yī)生的時(shí)候，如果是生物癌的時(shí)候，第一時(shí)間會(huì)想到我要找外科醫(yī)生去，呃，去做一個(gè)手術(shù)，那么這里面就是外科治療在我們胃癌治療當(dāng)中，他存在什么樣的一個(gè)地位，那這個(gè)呢，也是很多病人所迷茫的，那么為什么會(huì)迷茫呢？因?yàn)橛袝r(shí)候。 當(dāng)他面對(duì)醫(yī)生，跟他講。 你現(xiàn)在做不了外科手術(shù)的時(shí)候，其實(shí)這個(gè)時(shí)候病人是非常緊張的，所以整體來說，現(xiàn)在大家對(duì)外科治療其實(shí)不光是醫(yī)生還是病人，其實(shí)真正的科學(xué)的理解還需要去做一個(gè)正確的這樣的一個(gè)解讀，那么我們?cè)趺凑f呢？那么我們可以說外科治療是目前我們胃癌的整個(gè)的治療里面唯一的。 可能現(xiàn)在可以說是具有我們叫潛在可根治性這個(gè)治療的這樣的一個(gè)。 呃，手段，那么為什么這么說，因?yàn)椴皇钦f我們其他的治療沒有效果，那么到目前為止，我們外科治療的根治性的切除。 他是。 能夠在我們現(xiàn)在這樣的一個(gè)時(shí)代，可以把腫瘤以及它可能轉(zhuǎn)移的這些個(gè)，呃，組織淋巴結(jié)啊，這些轉(zhuǎn)移的組織能夠做一個(gè)徹底的這樣的一個(gè)切除，那這樣的話，在我們臨床上面，我們有一個(gè)說法，就是一個(gè)根治性的手術(shù)，也就是說能夠達(dá)到我們臨床上根治性的這樣的2024年10月15日90
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蒲汪旸主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 2024年9月13日，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)于西班牙巴塞羅那開幕。下面對(duì)本次會(huì)議關(guān)注的胃癌治療研究進(jìn)展做一梳理。圍術(shù)期摘要號(hào)LBA58?圍術(shù)期化療VS術(shù)前放化療治療可切除胃癌的隨機(jī)III期研究(AGITG-TOPGEAR)?來自AGITG、TROG、EORTC和CCTG組間試驗(yàn)的最終結(jié)果研究設(shè)計(jì)2009年9月至2021年5月期間，招募了574例初治胃腺癌患者：圍手術(shù)化療組288例，術(shù)前放化療組286例。每組2/3的患者接受ECF或ECX化療，1/3接受FLOT。與圍術(shù)期化療相比，接受術(shù)前放化療患者有更高的pCR率（16.7%vs.8.0%）、更高的主要病理反應(yīng)率（<10%殘留腫瘤：49.5%vs.29.3%），切除后腫瘤降期更大。中位隨訪66.7個(gè)月后，OS或PFS無顯著差異：圍術(shù)期化療組中位OS49.4個(gè)月，術(shù)前放化療組為46.4個(gè)月;圍手術(shù)期化療組中位PFS為31.8個(gè)月，術(shù)前放化療組為31.4個(gè)月。術(shù)前放化療與圍手術(shù)期治療毒性增加或手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較高無關(guān)。TOPGEAR研究結(jié)果也同期發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上，研究結(jié)果顯示進(jìn)展期胃癌術(shù)前化療的基礎(chǔ)上增加化療，提高病理緩解率和術(shù)前降期的效果，但未提高總生存期。對(duì)進(jìn)展期胃食管交界處腺癌患者，CSCO指南推薦新輔助放化療或新輔助化療。TOPGEAR研究中，放化療組和單純化療組對(duì)于食管胃結(jié)合部癌患者的占比分別胃34%和35%，與單獨(dú)化療相比，術(shù)前放化療沒有提供額外的益處。這一結(jié)果也印證了今年ASCO會(huì)議上報(bào)道的ESOPEC研究結(jié)果。ESOPEC研究比較了FLOT4-AIO和CROSS方案治療食管和胃食管交界處腺癌的療效，顯示FLOT4-AIO方案的總生存期優(yōu)于CROSS方案。摘要號(hào)1402MOFLOT新輔助治療胃食管癌的病理反應(yīng)預(yù)測(cè)FLOT輔助化療療效方法：納入2017年至2022年間，接受FLOT新輔助治療后進(jìn)行根治性手術(shù)的非轉(zhuǎn)移性食管胃腺癌患者。病理反應(yīng)使用腫瘤退縮分級(jí)（TRG）進(jìn)行評(píng)估?；赥RG分級(jí)，將患者分為無明顯緩解、完全緩解者部分緩解者。比較接受和未接受FLOT輔助化療患者的生存差異。結(jié)果：納入1887名胃食管癌患者（無明顯緩解n=459，完全緩解n=221，部分緩解n=1207），分別有82.9%和75.8%的患者完成了新輔助和輔助FLOT化療。接受和未接受輔助FLOT化療患者的預(yù)后病理特征相似。在無明顯緩解組中，接受（n=272）和未接受（n=187）FLOT輔助化療的患者之間DFS?沒有差異（HR1.03，95%CI0.78-1.36）。雖然未經(jīng)調(diào)整的OS（HR0.73，95%CI0.55-0.97）之間存在差異，但在調(diào)整了基線特征后，這一差異變得不顯著（HR0.96，95%CI0.70-1.30）。在完全緩解組中，接受（n=136）和未接受（n=85）輔助FLOT化療的患者之間DFS（HR0.88，95%CI0.41-1.85）或OS（HR0.69，95%CI0.31-1.54）沒有差異。在部分緩解組（輔助FLOTn=847，無輔助FLOTn=360）中，F(xiàn)LOT輔助化療提供了顯著的DFS（HR0.68，95%CI0.55-0.86）和OS（HR0.55，95%CI0.44-0.69）獲益。結(jié)論：新輔助FLOT的病理反應(yīng)預(yù)測(cè)輔助FLOT的治療效果。僅部分緩解者從輔助治療中獲益。摘要號(hào)1454P侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗和FLOT圍術(shù)期治療胃和胃食管結(jié)合部腺癌患者的?II期研究（EPOC2001）2022年11月至2023年9月共入組先前未經(jīng)治療的胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌患者32例。臨床分期范圍為II/III/IVa：10/20/2例。6例患有dMMR腫瘤。在安全導(dǎo)入期未觀察到DLT。在該隊(duì)列中，31例完成了計(jì)劃的新輔助治療，1例因胃穿孔而停止。所有32例均實(shí)現(xiàn)R0切除，47%的患者(15/32)觀察到MPR，達(dá)到主要終點(diǎn)。pCR率為22%?（95%CI9-40）。最常見的3級(jí)或更嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件包括AST/ALT增加（28%）和血小板計(jì)數(shù)減少（19%），沒有意外的安全信號(hào)。一線治療摘要號(hào)LBA59?IKF-AIO-Moonlight試驗(yàn)最終結(jié)果：改良FOLFOX±納武利尤單抗＋伊匹木單抗vsFLOT+納武利尤單抗治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌患者M(jìn)oonlight研究是一項(xiàng)多組II期試驗(yàn)。A組分為A1和A2亞組。A1組(FOLFOX+nivo+ipi)或序貫治療的A2組（mFOLFOX三周期后nivo+ipi治療）、B組（單獨(dú)mFOLFOX）和C組(FLOT+nivo)。主要終點(diǎn)為ITT人群中A組與B組的PFS差異，以及A2組和C組的6個(gè)月PFS率。4組患者的PFS和OS見下圖。ORR和疾病控制率分別為：A/A1組49%和78%，A2組32%和75%，B組47%和70%和C組56%和87%。所有治療組的毒性均可管理，但雙免疫檢查點(diǎn)抑制治療方案毒性增加。摘要號(hào)LBA60?SHR-1701聯(lián)合化療一線治療HER2陰性胃或胃食管交界腺癌療效的III期臨床研究SHR-1701是一種抗PD-L1/TGF-βRII(轉(zhuǎn)化生長因子β受體II)雙功能融合蛋白。本研究是一項(xiàng)全國多中心3期臨床研究，納入的是未接受過系統(tǒng)治療、HER2表達(dá)陰性、不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌。受試者隨機(jī)分配到SHR-1701或安慰劑聯(lián)合CAPOX組。主要終點(diǎn)為PD-L1CPS≥5和意向治療人群(ITT)的總生存期(OS)。結(jié)果?SHR-1701組和安慰劑組分別入組365例和366例受試者。PD-L1CPS≥5人群中，SHR-1701組和安慰劑組中位生存期分別為16.8個(gè)月(95%Cl：14.7-NR)和10.4個(gè)月(95%Cl：9.0-12.1)，HR=0.53(95%Cl：0.40-0.68)，p＜0.0001。mPFS分別為7.6個(gè)月(95%Cl：6.5-9.3)和5.5個(gè)月(95%Cl：4.4-5.6)，HR=0.52(95%Cl：0.42-0.66)。ITT人群中，SHR-1701組和安慰劑組mOS分別為15.8個(gè)月(95%Cl：14.0-16.9)和11.2個(gè)月(95%Cl：9.4-12.1)，HR=0.66(95%Cl：0.53-0.81)，p＜0.0001。mPFS分別為7.0個(gè)月(95%Cl：6.6-8.3)和5.5個(gè)月(95%Cl：5.1-5.6)，HR=0.57(95%Cl：0.48-0.69)。兩組的ORR及疾病緩解時(shí)間見下表。摘要號(hào)1400O?KEYNOTE-811研究的最終OS數(shù)據(jù)：帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療治療HER2+晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性G/GEJ腺癌Keynote811研究是評(píng)估帕博利珠單抗(pembro)聯(lián)合曲妥珠單抗、氟尿嘧啶類和鉑類化療治療局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性初治胃或胃食管結(jié)合部腺癌療效的III期臨床研究。2021年ASCO會(huì)議上公布了研究初步結(jié)果。pembro組ORR為74.4%，對(duì)照組為51.9%，兩組CR率分別為11.3%與3.1%，DCR為96.2%與89.3%，今年ESMO公布了終期分析數(shù)據(jù)。結(jié)果：中位隨訪時(shí)間為50.2個(gè)月。在所有患者中，pembro組與安慰劑組的PFS分別為10.0和8.1m，HR0.73。研究中85%的患者PD-L1CPS≥1，在這部分患者中，兩組的mPFS為10.9vs7.3m，HR0.72。所有人群中，pembro和安慰劑組的mOS分別為20.0vs16.8m，HR0.80。在PD-L1CPS≥1患者中，兩組的mOS分別為20.1vs15.7m，HR0.79。兩組ORR為72.6%和60.1%。3級(jí)及以上藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為59%和51%。摘要號(hào)1401O?DESTINY-Gastric03（DG-03）研究：德曲妥珠單抗(T-DXd)單藥及聯(lián)合治療晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃食管腺癌的療效?DG-03第2部分入組一線治療進(jìn)展的HER2+食管/胃/食管胃結(jié)合部腺癌患者，無論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何。將患者隨機(jī)分配分為6組，具體見下圖。共納入307例患者，其中229例患者接受治療。T-DXd聯(lián)合FP/帕博利珠單抗治療在HER2+、PD-L1CPS≥1食管胃腺癌患者中顯示出持久的臨床獲益。11%的患者(21例)發(fā)生藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺病/肺炎發(fā)生(B組,N=4；C組,N=4；D組,N=8；E組,N=5），3例死亡（D組，N=2；E組，N=1）。療效和安全性總結(jié)見下表。摘要號(hào)1423PZanidatamab+化療用于HER2+晚期或轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌的一線治療：來自II期試驗(yàn)的新數(shù)據(jù)和更新數(shù)據(jù)方法：在這項(xiàng)開放標(biāo)簽2期試驗(yàn)（NCT03929666）中，符合條件的pts（18歲，表達(dá)HER2的mGEA）接受zani+醫(yī)生選擇的化療（mFOLFOX6、CAPOX或FP）治療。在入組前25個(gè)點(diǎn)后，第1周期增加了預(yù)防性腹瀉的預(yù)處理。終點(diǎn)包括確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、OS和不良事件（AE）的發(fā)生率/嚴(yán)重程度。46名HER2+晚期或轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌(mGEA)患者接受Zani+化療。中位隨訪時(shí)間為41.5m，在37例中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)HER2+mGEA可評(píng)估療效的患者中，ORR為84%;其中4人獲得完全緩解。中位DoR為18.7m。在所有中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)HER2+mGEA患者中，mPFS為15.2m。雖然中位OS尚不成熟，但Kaplan-Meiere估計(jì)的?24個(gè)月OS率為65%?，30個(gè)月OS率為59%。本研究納入的所有46例患者中，有5%發(fā)生3級(jí)治療相關(guān)AE是腹瀉（35%）、低鉀血癥（22%）、惡心（7%）和嘔吐（7%）。結(jié)論：中位隨訪>3.4年，zani+化療繼續(xù)顯示出有希望的抗腫瘤活性，OS令人鼓舞，并且在HER2+mGEA患者中1L治療的安全性可控。Zani+化療+替雷利珠單抗一線治療HER2+晚期或轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌的III期臨床研究正在進(jìn)行中。二線治療摘要號(hào)1425PKN026聯(lián)合化療二線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2+胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者療效和安全性的II期研究KN026是一種新型HER2靶向雙特異性抗體，可結(jié)合HER2的兩個(gè)不同結(jié)構(gòu)域。39例一線接受含曲妥珠單抗方案治療后的HER2+?胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者接受KN026（30mg/kg，D1，Q3W）+紫杉醇或伊立替康治療。主要終點(diǎn)是獨(dú)立審查委員會(huì)的安全性和客觀緩解率。87.2%的患者為HER3+。35例患者可評(píng)估療效。獨(dú)立審查委員會(huì)確認(rèn)的?ORR和DCR為40.0%和80.0%?。中位響應(yīng)時(shí)間和緩解持續(xù)時(shí)間分別為1.38m和11.7m。mPFS和mOS分別為8.6m和13.2m。常見的3級(jí)TRAEs（5%）是中性粒細(xì)胞減少癥（33.3%）、白細(xì)胞減少癥（28.2%）、貧血（17.9%）、疲勞(10.3%)。未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。未觀察到新的安全信號(hào)。其他摘要號(hào)1411PAI驅(qū)動(dòng)的免疫表型預(yù)測(cè)nivolumab（niv）聯(lián)合化療治療晚期胃癌的多中心真實(shí)世界研究收集585名患者（310Niv+化療vs275化療）的H&E圖像。炎癥型IP（IIP）或非IIP按LunitSCOPEIO（Lunit，Seoul，Korea）分類。分析PFS與IP狀態(tài)以及臨床病理因素之間的關(guān)聯(lián)。中位隨訪15.3m，Niv+化療組的mPFS顯著長于化療組(8.2vs.5.9m，HR0.69)。38.9%（228/585）的患者為IIP型。Niv+化療優(yōu)于化療的PFS獲益在IIP中更為明顯：IIP中的mPFS為11.0vs5.8m（HR0.58,P<0.001），而非IIP中的mPFS為7.3vs5.9m，HR0.75。與印戒細(xì)胞癌（IIPvs.非IIP中Niv+化療的HR分別為0.71vs.1.25）相比，非印戒細(xì)胞癌（SRC）患者中顯著觀察到這一點(diǎn)（IIPvs.非IIP中Niv+化療的HR分別為0.47vs.0.66）。對(duì)Niv+化療治療的患者進(jìn)行多變量分析，結(jié)果顯示，IIP(HR0.64)、ECOG2(HR4.19)和微衛(wèi)星高狀態(tài)(HR0.39)是PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。摘要號(hào)1420晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者的成纖維細(xì)胞生長因子受體2亞型IIIb（FGFR2b）蛋白表達(dá)通過免疫組織化學(xué)檢測(cè)一線治療之前收集的130例腫瘤組織石蠟樣品的FGFR2b[克隆FPR2-D]和PD-L1[克隆28-8]表達(dá)。FGFR2b過表達(dá)定義為腫瘤細(xì)胞染色強(qiáng)度中度（2+）至強(qiáng)（3+）。還評(píng)估了≥10%腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出2+至3+膜染色（FGFR2b10%2+/3+）的FGFR2b過表達(dá)。FGFR2b2+/3+的比率為29%?，F(xiàn)GFR2b≥10%2+/3+的比率為11%。下表總結(jié)了HER2、Claudin18和MMR的表達(dá)情況。摘要號(hào)1458P68Ga-FAPI-04正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描對(duì)胃癌患者分期和治療的影響方法：68Ga標(biāo)記的成纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑（FAPI）正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET/CT）已被證明在檢測(cè)多種類型腫瘤（尤其是胃癌）的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性病變方面具有優(yōu)勢(shì)。研究納入114例在1個(gè)月內(nèi)行增強(qiáng)CT和68Ga-FAPI-04PET/CT檢查的胃癌患者，比較增強(qiáng)CT和68Ga-FAPI-04PET/CT之間的TNM分期和后續(xù)治療決策。結(jié)果：84例患者接受了68Ga-FAPI-04PET/CT掃描進(jìn)行初始分期，其中12例為II期，44例為III期，28例為IV期。此外，30例術(shù)后患者出現(xiàn)臨床癥狀、異常實(shí)驗(yàn)室檢查和CT結(jié)果模糊的情況下接受了PET-CT掃描。PET-CT檢測(cè)出29個(gè)新轉(zhuǎn)移病灶，其中遠(yuǎn)處淋巴結(jié)和腹膜病灶是最常見的轉(zhuǎn)移部位。22/114（19.3%）例患者68Ga-FAPI-04PET/CT檢測(cè)后修訂了分期，其中，4/22例（18.2%）患者分期降低，其余18/22例（81.8%）分期升高?？傮w而言，68Ga-FAPI-04PET/CT的結(jié)果導(dǎo)致15/114患者（13.1%）的臨床管理發(fā)生變化，包括12例主要治療改變和3例輕微治療改變。在30例術(shù)后患者中，8例（26.3%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致13.3%的管理改變。在84例初始分期患者中，14例（16.7%）出現(xiàn)分期改變，導(dǎo)致13.1%的管理改變。結(jié)論：68Ga-FAPI-04PET/CT被證明是胃癌患者精確分期的寶貴工具。68Ga-FAPI-04PET/CT有望改進(jìn)用于胃癌分期的傳統(tǒng)放射成像方法。2024年10月14日389
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秦耿主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 消化內(nèi)科 飲食生活注意事項(xiàng)1)術(shù)后禁食水3天。3天后改為流食（牛奶、米湯、面湯、藕粉等），逐步過渡為半流質(zhì)飲食（軟面條、粥、牛奶等）。術(shù)后兩周內(nèi)不可進(jìn)食：芹菜、帶梗的蔬菜、金針菇、筍、紫菜、海帶、韭菜等粗糧：老玉米、棒茬粥、紅薯、燕麥、蕎麥等堅(jiān)果：芝麻、核桃、瓜子、花生、松子等2)10天內(nèi)避免劇烈運(yùn)動(dòng)、負(fù)重、做家務(wù)、洗衣服，盡量臥床休息。觀察術(shù)后并發(fā)癥上消化道ESD術(shù)后患者出院口服抑酸藥（如雷貝拉唑、富馬酸伏諾拉生）和胃粘膜保護(hù)劑（食管：鋁碳酸鎂、胃：替普瑞酮）2月；術(shù)前口服抗凝血藥物（阿司匹林、氯吡格雷、華法林等）的患者術(shù)后1周左右恢復(fù)使用；如有劇烈腹痛、發(fā)熱、黑便、便血，及時(shí)門、急診就診。術(shù)后病理隨診若病理為早癌（病理中出現(xiàn)：重度不典型增生、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、粘膜內(nèi)癌），第1年術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、1年復(fù)查三次內(nèi)鏡。4、術(shù)后線上隨訪（非早癌患者掃碼不接收）免費(fèi)。微信掃碼請(qǐng)?zhí)罨颊弑救诵彰ǚ腔颊咝彰唤邮眨?、病種（如食管早癌、胃早癌、結(jié)直腸早癌，直腸粘膜下腫物）、出生年月。2024年08月28日607
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 1.固攝扶正，補(bǔ)氣為先。固攝扶正類藥物，為機(jī)體筑起一道堅(jiān)實(shí)的防線。首選中藥黃芪。黃芪作為補(bǔ)氣藥的佼佼者，以其固攝衛(wèi)氣、增強(qiáng)機(jī)體抵抗力的功效而著稱。此外，桑螵蛸補(bǔ)腎固精，白果、蛤蚧斂固肺腎之氣，山萸肉滋補(bǔ)肝腎、收斂精氣，蓮子肉養(yǎng)心益腎補(bǔ)脾，這些中藥共同作用，為癌癥患者提供全面的扶正支持，助力免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌細(xì)胞的侵襲。?2.健脾柔肝，調(diào)和為本。?健脾柔肝藥則側(cè)重于恢復(fù)肝脾的和諧狀態(tài)，保護(hù)胃氣，維持氣血之本。柴胡、香附、佛手、白芍等調(diào)肝柔肝之藥，能夠舒緩肝臟壓力，促進(jìn)氣血流通；而黨參、懷山藥、白術(shù)、茯苓等健脾和胃之藥，則能增強(qiáng)脾胃功能，提升機(jī)體消化吸收能力，為抗癌之戰(zhàn)提供充足的能量。?3.調(diào)心安神，內(nèi)外平衡。?調(diào)心安神是中醫(yī)治病的高境界，它不僅能恢復(fù)機(jī)體的內(nèi)外平衡，還能增強(qiáng)機(jī)體的正能量，提高免疫識(shí)別能力。珍珠粉、琥珀粉、酸棗仁、夜交藤等安神定志之藥，能夠有效緩解癌癥患者因病情帶來的焦慮、失眠等癥狀，幫助他們保持良好的心態(tài)，積極面對(duì)治療。?4.溫陽散寒，驅(qū)散陰霾。?對(duì)于體質(zhì)偏寒的癌癥患者而言，溫陽散寒藥如同冬日里的暖陽，能夠驅(qū)散體內(nèi)的寒氣，恢復(fù)陽氣的溫暖與活力。附子、肉桂引火歸元，桂枝調(diào)和氣血陰陽，干姜、川椒、吳茱萸、高良姜等溫陽散寒藥則共同發(fā)力，為患者帶來溫暖與希望。?5.通利二便，暢通無阻。?中醫(yī)強(qiáng)調(diào)五臟六腑的暢通無阻，以確保身體有害物質(zhì)的順利排出。大黃、元明粉、二丑、土茯苓、金錢草等通利二便藥，能夠促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，幫助患者排除體內(nèi)毒素和廢物，為抗癌治療創(chuàng)造有利條件。?6.以毒攻毒，精準(zhǔn)打擊。面對(duì)癌毒這一特殊毒邪，中醫(yī)采用以毒攻毒的策略，選用具有強(qiáng)烈藥性的藥物進(jìn)行針對(duì)性治療。蟲類藥物如螻蛄，蜈蚣，全蝎，水蛭等，在臨床實(shí)踐中展現(xiàn)出獨(dú)特的抗癌效果。它們能夠深入病灶，精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞，同時(shí)激發(fā)機(jī)體的自我修復(fù)能力，會(huì)帶來意想不到的治療效果。2024年08月24日430
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田建輝主任醫(yī)師 上海市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 ????腫瘤這一頑固疾病仍然是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要挑戰(zhàn)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，手術(shù)、靶向、免疫、化療、放療等治療方法雖然給患者帶了更多治愈的可能、更長的生存期，但它們也給患者帶來了眾多不良反應(yīng)：惡心嘔吐、貧血、白細(xì)胞降低、免疫力下降等等。中醫(yī)作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，在調(diào)整人體內(nèi)環(huán)境等有顯著優(yōu)勢(shì)，在腫瘤的綜合治療中越來越多的受到重視。中醫(yī)干預(yù)不僅能改善腫瘤的各種兼癥，減輕治療的毒副反應(yīng)，還能通過提升患者的免疫力，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。需要說明的是，腫瘤治療中的中藥處方并非一成不變。而是需要根據(jù)患者的病情變化和身體狀況及時(shí)復(fù)診，對(duì)中藥處方進(jìn)行調(diào)整。為什么要復(fù)診調(diào)方？????中醫(yī)強(qiáng)調(diào)恒動(dòng)觀念，疾病是一個(gè)不斷變化的動(dòng)態(tài)過程，治療疾病的具體方藥也應(yīng)是動(dòng)態(tài)的，應(yīng)當(dāng)隨證而變。因此，治療疾病必須靈活善變，相機(jī)行事。對(duì)于腫瘤患者來說，復(fù)診調(diào)方的意義主要有以下幾點(diǎn)：1.中醫(yī)治病很難以一張?zhí)幏街我环N病。為了適應(yīng)病情進(jìn)展所需，中醫(yī)治療需在“整體”的觀念指導(dǎo)下，抓住當(dāng)前機(jī)體的主要矛盾，緊扣病機(jī)，對(duì)處方實(shí)施動(dòng)態(tài)靶向調(diào)整。腫瘤進(jìn)展期或病情較急較重的患者，需要隨時(shí)調(diào)方，一天一方或三天一方，病情平穩(wěn)的患者多兩周一方。2.中藥的性味有寒涼溫?zé)嶂?，而人體的寒熱也是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，服用一段時(shí)間的熱性藥后，寒證患者不再寒，繼續(xù)服用熱性藥就會(huì)出現(xiàn)過猶不及的反應(yīng)，比如出現(xiàn)俗稱的“上火”現(xiàn)象等，反之可能有腹瀉等癥狀。因此，根據(jù)患者的病情變化，及時(shí)調(diào)整藥方非常重要。3.節(jié)氣的變化會(huì)帶來氣溫和空氣濕度的變化，也會(huì)影響人的狀態(tài)。在這些外在環(huán)境變化的時(shí)候，如果服藥處方不變，就會(huì)造成藥物副作用大于治療作用的情況。時(shí)令節(jié)氣發(fā)生變化之后，醫(yī)生需要根據(jù)環(huán)境的變化，及時(shí)調(diào)整處方。4.腫瘤患者常會(huì)配合放化療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療技術(shù)，如果患者開始了全新階段的放化療或者靶向治療，需及時(shí)復(fù)診，調(diào)整藥物，以適應(yīng)新的治療方案。通過這樣的動(dòng)態(tài)調(diào)整，能夠更好地配合西醫(yī)治療，減少副作用，提高療效。腫瘤患者應(yīng)該多久調(diào)整一次中藥處方？????首次處方調(diào)整通常在患者開始接受中藥治療后的2-4周進(jìn)行。此后，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的病情變化、身體反應(yīng)、治療方案以及時(shí)令節(jié)氣的變化，每1-2個(gè)月進(jìn)行一次處方調(diào)整。對(duì)于病情較重或身體狀況不穩(wěn)定的患者，可能需要更頻繁地進(jìn)行處方調(diào)整。如果患者開始了全新階段的放化療或者靶向治療，也需要及時(shí)復(fù)診，調(diào)整藥物。最后，如果患者在使用中藥過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整處方或暫停用藥?？偨Y(jié)????患者在疾病的治療中，需要定期與醫(yī)生保持交流，有利于醫(yī)生對(duì)病情的整體把控以及階段性調(diào)整。所以中藥處方調(diào)整對(duì)于腫瘤患者具有重要的積極意義。中醫(yī)治療絕不能“三天打魚兩天曬網(wǎng)”，一定要有計(jì)劃地進(jìn)行復(fù)診，以根據(jù)當(dāng)時(shí)的情況，看是否需要調(diào)整方劑。對(duì)于病急病重的患者，調(diào)方一般不超過14天；病情穩(wěn)定的患者，可以1個(gè)月調(diào)一次藥方，最長也不應(yīng)該超過2個(gè)月。通過定期調(diào)整中藥處方，可以更好地發(fā)揮中藥的療效，提高腫瘤患者的治療效果和生活質(zhì)量。2024年08月13日196
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于洋主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 腫瘤外科 本文對(duì)胃癌的潛力靶點(diǎn)和靶向藥物進(jìn)行了全面梳理，這里面包括了近兩年全球范圍內(nèi)首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)的“Firstinclass”靶點(diǎn)，和近兩年中國開始追逐海外腳步展開臨床探索的“Fastfollow”靶點(diǎn)。并結(jié)合最新臨床試驗(yàn)進(jìn)展進(jìn)修梳理。一、Claudin18.2靶點(diǎn)機(jī)制緊密連接蛋白（Claudins）最早由日本京都大學(xué)的MikioFuruse和TsukitaShoichiro于1998年首先發(fā)現(xiàn)并命名，Claudins來源于拉丁文claudere（關(guān)閉），表明這些蛋白質(zhì)具有屏障作用。Claudins是一種小分子（20～24/27kDa）四次跨膜蛋白，廣泛存在于從線蟲到人類的許多生物中。它們都具有非常相似的結(jié)構(gòu)，n末端和c末端均位于細(xì)胞質(zhì)中，由一排排蛋白質(zhì)顆粒組成緊密連接，這些蛋白顆粒形成連續(xù)的纖維，將相鄰細(xì)胞間的空隙封閉上，只允許水分子和離子從銜接處的小孔透過，而使大分子物質(zhì)難以穿過，Claudins參與機(jī)體細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)的調(diào)節(jié)。CLDN18是Claudin（CLDN）蛋白家族的成員，其有CLDN18.1和CLDN18.2兩種異構(gòu)體。CLDN18.2蛋白的表達(dá)具有組織特異性，在正常生理狀態(tài)下，CLDN18.2僅在胃黏膜上已分化的上皮細(xì)胞中表達(dá)，在其他的健康組織中均無表達(dá)；但在胃癌、胰腺癌高表達(dá)，乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌等原發(fā)性惡性腫瘤中表達(dá)也較高。同時(shí)，Claudin18.2基因也會(huì)出現(xiàn)異常激活，高度選擇性、穩(wěn)定地表達(dá)于特定腫瘤組織，參與腫瘤細(xì)胞的增殖分化和遷移，這使其成為潛在的抗腫瘤藥物有效分子靶點(diǎn)。目前，全球針對(duì)Claudin18.2為靶點(diǎn)的產(chǎn)品類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T細(xì)胞療法和ADC。二、HER2靶點(diǎn)機(jī)制原癌基因人表皮生長因子受體2（HER2），即C-erbB-2基因，定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對(duì)分子質(zhì)量為185kD的跨膜受體樣蛋白。HER2同其他ERBB家族成員均為具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶區(qū)三部分組成。HER2蛋白主要通過與家族中其他成員，包括HER1（EGFR）、HER3和HER4形成異二聚體而與各自的配體結(jié)合。HER2蛋白常為異二聚體首選伴侶，且活性常強(qiáng)于其他異二聚體。當(dāng)HER2與配體結(jié)合后，主要通過引起受體二聚化及胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的自68身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有RAS/RAF/分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途徑、磷脂酰肌醇3羥基激酶（PI3K）/AKT途徑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活（STAT）途徑和磷酸酯酶C（phospholipaseC，PLC）通路等。HER2的變異形式包括過表達(dá)、突變及擴(kuò)增。HER2過表達(dá)的發(fā)生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、結(jié)腸癌中陽性率依次降低。目前，獲得國內(nèi)外藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的針對(duì)HER2的靶向藥主要有3大類：第一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括來那替尼（Neratinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）和圖卡替尼（Tucatinib）；第二類是大分子單克隆抗體，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和伊尼妥單抗；第三類是抗體藥物偶聯(lián)物，如恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、TrastuzumabDeruxtecan（DS-8201）和維迪西妥單抗。這些靶向藥的主要適應(yīng)證為HER2陽性的乳腺癌和胃癌?？笻ER2突變的其他藥物及適應(yīng)證的臨床研究也在進(jìn)行之中。三、抗血管生成藥物靶點(diǎn)機(jī)制眾多研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管生成具有3個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子及其受體：血管內(nèi)皮生長因子及其受體（VEGF-VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子及其受體（FGF-FGFR）及血小板衍生生長因子及其受體（PDGF-PDGFR）。2011年Cell雜志歸納的十大腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制中，持續(xù)的血管生成被認(rèn)為是腫瘤生長的關(guān)鍵機(jī)制之一。抗血管生成藥物作用機(jī)制的探索和研究隨臨床實(shí)踐而不斷發(fā)展，主要的作用機(jī)制有以下幾點(diǎn)：抗血管生成藥物可以通過“餓死腫瘤”發(fā)揮作用；抗血管生成藥物使血管“正常化”；抗血管生成藥物抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和腫瘤干細(xì)胞和祖細(xì)胞的增殖；抗血管生成藥物抑制致癌基因途徑的促血管生成作用。近年來，抗血管生成聯(lián)合治療方案在多領(lǐng)域中不斷被探索和證實(shí)。抗血管生成藥物和免疫治療藥物聯(lián)合使用，可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，可在一定時(shí)間內(nèi)重塑腫瘤生長的微環(huán)境，使其變成免疫治療友好型環(huán)境。VEGF除促進(jìn)腫瘤血管生成外，還直接參與腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，抑制免疫細(xì)胞通過外滲進(jìn)入腫瘤組織，以及通過抑制樹突狀細(xì)胞成熟來降低腫瘤抗原的呈現(xiàn)?？寡苌伤幬锖兔庖咧委熕幬锫?lián)合使用，通過改變腫瘤微環(huán)境以遏制腫瘤免疫逃逸，釋放免疫檢查點(diǎn)的免疫抑制以壓制腫瘤血管生成，從而達(dá)到抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)。多項(xiàng)臨床研究顯示，在一些PD-1抗體單藥治療效果不是很理想的瘤種（如肝癌、胃癌和微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌等），PD-1抗體和抗血管生成藥物聯(lián)用都取得了令人鼓舞的進(jìn)展。PD-1和VEGF在腫瘤微環(huán)境同時(shí)富集，相對(duì)于聯(lián)合用藥，更有利于雙特異抗體藥物藥效和安全性。四、MET靶點(diǎn)機(jī)制間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）編碼合成的蛋白c-MET，是一種可以與肝細(xì)胞生長因子（HGF）結(jié)合的受體酪氨酸激酶。c-MET通路正常表達(dá)時(shí)可促進(jìn)組織的分化與修復(fù)，當(dāng)表達(dá)或調(diào)節(jié)異常時(shí)則可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。MET通路異常激活存在于諸多實(shí)體瘤中，包括腦瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌及軟組織肉瘤等。MET通路的異常激活可以通過非HGF依賴性機(jī)制發(fā)生，主要包括MET14外顯子跳躍突變、MET擴(kuò)增、重排和MET蛋白過表達(dá)等。目前認(rèn)為，MET高水平擴(kuò)增和14外顯子跳躍突變是2種可治療的變異，在非小細(xì)胞肺癌患者中發(fā)生率約5%。臨床上的MET抑制劑分為2大類：小分子激酶抑制劑和單克隆抗體。小分子酪氨酸激酶抑制劑包括卡博替尼、克唑替尼和賽沃替尼等，以及部分多靶點(diǎn)激酶抑制劑。高度選擇性的MET激酶抑制劑已經(jīng)上市的有美國FDA批準(zhǔn)默克公司的特泊替尼（Tepotinib）和諾華公司的卡馬替尼（Capmatinib），用于治療MET14外顯子跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌。另外，強(qiáng)生旗下楊森公司開發(fā)針對(duì)c-MET/HGFR和EGFR的雙特異性抗體Amivantamab，被證實(shí)在MET擴(kuò)增亞組患者中比TKI耐藥EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者中活性更強(qiáng)；除用于治療MET擴(kuò)增，Amivantamab也用于治療EGFR20外顯子插入突變的非小細(xì)胞肺癌。五、CDC7靶點(diǎn)機(jī)制細(xì)胞分裂周期7（CDC7）相關(guān)蛋白激酶是一種從酵母到人類的絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過與活化亞單位Dbf4/S期激酶激活劑（ASK）結(jié)合而激活，在每個(gè)復(fù)制起點(diǎn)的起始調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。越來越多的證據(jù)表明，CDC7在腫瘤細(xì)胞中起著重要作用，可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，并可能與多種惡性腫瘤的預(yù)后有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，CDC7在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）中高表達(dá)，與GBM患者的不良預(yù)后相關(guān)。此外，CDC7誘導(dǎo)GBM細(xì)胞產(chǎn)生放射抵抗，CDC7敲除與放射治療結(jié)合時(shí)增加細(xì)胞凋亡。CDC7通過調(diào)節(jié)RAD54L啟動(dòng)子活性來調(diào)節(jié)DNA修復(fù)/重組蛋白54L（RAD54L）的表達(dá)。在治療上，CDC7抑制劑在體外和體內(nèi)都能抑制腫瘤細(xì)胞生長。總之，CDC7促進(jìn)GBM的增殖，誘導(dǎo)放射抵抗，并可能成為GBM的潛在治療靶點(diǎn)。六、CDH17靶點(diǎn)機(jī)制鈣黏連蛋白17（CDH17）是一種表達(dá)于肝和小腸的鈣黏連蛋白家族新成員，又稱肝腸鈣黏連蛋白，是鈣依賴性的細(xì)胞黏附分子。鈣黏連蛋白與配體結(jié)合后介導(dǎo)鈣依賴性的細(xì)胞間連接，而細(xì)胞間黏附及運(yùn)動(dòng)能力失調(diào)是腫瘤發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一。鈣黏連蛋白的配體稱為鈣連環(huán)蛋白，包括α-鏈蛋白、β-鏈蛋白、γ-鏈蛋白及P120蛋白等，鈣黏連蛋白通過鈣連環(huán)蛋白與細(xì)胞內(nèi)骨架相互作用，從而調(diào)控細(xì)胞間的黏附功能，但CDH17直接與細(xì)胞支架相連進(jìn)行細(xì)胞黏附作用。CDH17表達(dá)是預(yù)測(cè)患者生存期較差的獨(dú)立預(yù)后因素，與胃癌臨床分期、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，與術(shù)后總生存期及無病生存期負(fù)相關(guān)。七、DDR1靶點(diǎn)機(jī)制盤狀結(jié)構(gòu)域受體（DDR）是一種膠原激活的受體酪氨酸激酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生、分化、增殖、黏附、遷移、侵襲和基質(zhì)重塑等重要過程中發(fā)揮重要作用，主要在人體多種組織的表皮細(xì)胞中表達(dá)。DDR1和DDR2的高表達(dá)或者突變與多種惡性腫瘤有關(guān)，而且DDR過表達(dá)與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。DDR1是阻止免疫細(xì)胞靠近腫瘤的關(guān)鍵蛋白；抑制DDR1的表達(dá)可以降低腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制作用，有望成為腫瘤免疫治療的新靶標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)展過程中，DDR1可以使細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）變?yōu)楦叨扔行虻臓顟B(tài)，就像在腫瘤周圍包裹上一層“鐵絲網(wǎng)”，阻礙免疫細(xì)胞浸潤及其殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。在TNBC小鼠模型中敲除DDR1，可以促進(jìn)腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的浸潤，并能抑制腫瘤的生長。因此，敲除DDR1基因或通過抑制DDR1，有可能阻斷腫瘤的抗免疫監(jiān)控的能力，讓免疫細(xì)胞成功進(jìn)入腫瘤殺傷腫瘤細(xì)胞。臨床前研究提示，DDR1抑制劑在肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食管癌和NSCLC患者來源的腫瘤移植小鼠模型（PDX）中表現(xiàn)出廣泛且很強(qiáng)的抗腫瘤活性。八、PRL3靶點(diǎn)機(jī)制肝再生磷酸酶（PRLs）屬非跨膜型酪氨酸磷酸酶家族，其成員包括PRL-1、PRL-2、PRL-3。研究發(fā)現(xiàn)，PRL-3在腫瘤中表達(dá)比PRL-1和PRL-2高，PRL-3的異常表達(dá)通過對(duì)多種信號(hào)通路的正/負(fù)調(diào)節(jié)，在腫瘤中發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、侵襲的作用。如在AML中，PRL-3通過上調(diào)FLT3-STAT5信號(hào)通路，下調(diào)p21、CDK1/2及AKT的活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程，提高AML細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性藥物的抗凋亡能力；在胃癌細(xì)胞中，PRL-3激活NF-κB信號(hào)通路，調(diào)控p65磷酸化促進(jìn)HIF-1α的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤的遷移和侵襲。九、RSPO靶點(diǎn)機(jī)制特異性頂部盤狀底板反應(yīng)蛋白（roofplate-specificspondin,RSPO）是一組新型分泌型蛋白，該家族由4種典型的人類分泌型蛋白組成，參與激活體內(nèi)外經(jīng)典的Wnt-β-連鎖蛋白（β-catenin）信號(hào)通路。Wnt信號(hào)通路是一種古老的、進(jìn)化保守的通路和復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，Wnt途徑突變往往與人類胚胎發(fā)育、癌癥及其他疾病有關(guān)。Wnt與細(xì)胞膜上Frizzled（FZD）受體結(jié)合后使下游基因開始轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)物包括c-MYC、c-Jun、Fra-1（fos-likeantigen1）、cycD、WISP1等，與細(xì)胞周期相關(guān)。多個(gè)環(huán)節(jié)可調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路，如RSPO蛋白家族的成員通過穩(wěn)定膜上FZD受體來增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)Wnt配體的反應(yīng)能力，這一機(jī)制依賴于富含亮氨酸、包含重復(fù)的G蛋白偶聯(lián)受體，如脂蛋白受體相關(guān)蛋白（lipoproteinreceptor-relatedprotein-1，LRP）-5/6受體。RSPO基因融合或過表達(dá)可見于肺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、卵巢癌和食管癌中。2024年07月28日647
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胃癌相關(guān)科普號(hào)
黃錦宇醫(yī)生的科普號(hào)
黃錦宇 副主任醫(yī)師
中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
胃腸腫瘤外科
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俞力醫(yī)生的科普號(hào)
俞力 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院
消化內(nèi)科
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趙迎超醫(yī)生的科普號(hào)
趙迎超 主任醫(yī)師
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院
腫瘤中心
745粉絲35.3萬閱讀