未分化結(jié)締組織病

又稱為分類未定結(jié)締組織病，是指患者具有結(jié)締組織病的常見(jiàn)癥狀，如：多關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、肌炎、血管炎、漿膜炎、肺間質(zhì)病變等，以及血清免疫學(xué)檢查異常，如：抗核抗體和類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，免疫球蛋白增高等，但按當(dāng)今已知的結(jié)締組織病診斷（或分類）標(biāo)準(zhǔn)和檢查手段，難以歸屬于某一特定的結(jié)締組織疾病。它可能屬于某一種結(jié)締組織疾病（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、多/皮肌炎、混合性結(jié)締組織?。┑脑缙陔A段或頓挫型，隨著疾病進(jìn)展可以演變成某一確定的結(jié)締組織病，在部分患者也可能是一種獨(dú)立的疾病，從而維持這些癥狀很長(zhǎng)時(shí)間不變，或治療后癥狀減輕、好轉(zhuǎn)或消失。UCTD的概念最早由LeRoy等在1980年提出。但是，直至1989年以后，相關(guān)的臨床研究才逐漸增多。有人稱之為隱匿性狼瘡、不全型或頓挫型狼瘡、早期未分化結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織綜合征等，各研究者推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)也不完全一致。流行病學(xué)流行病學(xué)調(diào)查資料初步的臨床研究顯示，UCTD并不少見(jiàn)，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生尤其是風(fēng)濕病專科醫(yī)生的充分重視。已發(fā)表的臨床研究表明，UCTD發(fā)病年齡多在18～67歲之間，育齡期女性多見(jiàn)。性別與發(fā)病有關(guān)，男女比例為1∶4～1∶6。本病可見(jiàn)于所有種族。國(guó)外的一些研究認(rèn)為，在白色人種中的發(fā)病率可能較高。由于選擇的研究對(duì)象不同，文獻(xiàn)報(bào)道的UCTD患病率也有很大差異。1991年，Alarcon等報(bào)道在病程小于1年的410例結(jié)締組織病患者中52%（213例）符合未分化結(jié)締組織病。Mosca等統(tǒng)計(jì)了1979～1998年就診的91例結(jié)締組織病患者，其中約20%左右的患者符合UCTD，患病率明顯低于前者的原因可能與該兩項(xiàng)研究中入選病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)及病程不同等有關(guān)。病因UCTD的病因不明，相關(guān)研究亦較少。但有一些研究者認(rèn)為，部分UCTD可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡或系統(tǒng)性硬化癥的早期階段，因此其病因應(yīng)與這兩種疾病相同。研究提示本病的發(fā)生可能是一些環(huán)境因素如長(zhǎng)期接觸化學(xué)試劑等作用于易感個(gè)體的結(jié)果。在其發(fā)病過(guò)程中，環(huán)境和遺傳因素均占有重要地位。研究發(fā)現(xiàn)，化學(xué)試劑、美容產(chǎn)品、藥物、橡膠制品、油漆及顏料等與UCTD發(fā)病相關(guān)。Lacey等的研究進(jìn)一步提示，導(dǎo)管、人工關(guān)節(jié)和矯形手術(shù)的金屬固定支架等醫(yī)用植入物也可增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)病機(jī)制與多數(shù)結(jié)締組織病一樣，UCTD的發(fā)生也有一定的遺傳基礎(chǔ)。一些研究表明，部分患者有自身免疫病家族史。1988年Ganczarczyk等比較了22例UCTD患者和211例系統(tǒng)性紅斑狼瘡的HLA亞型，發(fā)現(xiàn)UCTD患者HLA-B8及HLA-DR3亞型的陽(yáng)性率較正常人明顯升高。而最終進(jìn)展為SLE的7例患者的HLA-DR1亞型陽(yáng)性率較正常人明顯降低，與SLE患者類似。提示HLA-DR1亞型可能是抗UCTD基因。Mosca等的研究發(fā)現(xiàn)UCTD患者在妊娠期復(fù)發(fā)率增加。在22例研究對(duì)象中，有6例(24%)在妊娠期間病情復(fù)發(fā)或加重，而對(duì)照組中僅有7%的患者病情出現(xiàn)反復(fù)。因此性激素水平的變化或雌孕激素比例失衡很可能與本病的發(fā)生有關(guān)。臨床表現(xiàn)本病常隱匿起病從出現(xiàn)臨床癥狀至就診的平均時(shí)間為2～3年，平均38個(gè)月。未分化結(jié)締組織病的臨床表現(xiàn)常較輕，乏力、低熱、淋巴結(jié)腫大等非特異性癥狀常見(jiàn)。一些較大規(guī)模的臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，最常出現(xiàn)的癥狀為關(guān)節(jié)腫痛、雷諾現(xiàn)象和皮膚黏膜損害，而重要臟器如腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等受累者少見(jiàn)。在隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，患者的臨床癥狀可隨病程及治療而波動(dòng)，多呈逐漸緩解趨勢(shì)，但總體而言病情活動(dòng)度變化不大。1.皮膚黏膜病變。皮膚病變相當(dāng)常見(jiàn)，而且疹型的表現(xiàn)多樣，部分患者以皮疹為首發(fā)癥狀。盤狀紅斑比在SLE患者中更為常見(jiàn)，約出現(xiàn)于約34%左右的患者。各種族中均可發(fā)現(xiàn)，在黑人患者中發(fā)生率更高。表現(xiàn)為身體暴露部位的高于皮面的紅色丘疹，以頭頸部最常見(jiàn)健康搜索。皮疹大小不等，形態(tài)不一表面多有鱗屑愈合后常遺留疤痕局部皮膚萎縮。顴部紅斑發(fā)生率約為10%為面頰部紅色斑丘疹，可呈典型蝴蝶樣分布，也可形狀不規(guī)則健康搜索好轉(zhuǎn)后多不留疤痕。光過(guò)敏的發(fā)生率在13%～24%之間。約有18%的患者出現(xiàn)口干及眼干健康搜索。黏膜潰瘍較SLE發(fā)生率低，均在3%～13%左右。雙手彌漫腫脹及皮下結(jié)節(jié)也有報(bào)道。2.關(guān)節(jié)及肌肉病變。此病變較為常見(jiàn)。約37%～80%的患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)，平均發(fā)生率為55%，而關(guān)節(jié)炎的平均發(fā)生率為42%。多為非侵襲性多關(guān)節(jié)炎，很少有發(fā)生關(guān)節(jié)破壞畸形者?？衫奂叭砀鞔笮￡P(guān)節(jié)，包括指間關(guān)節(jié)跖趾關(guān)節(jié)下頜關(guān)節(jié)等，但以大關(guān)節(jié)炎更為常見(jiàn)?？砂橛谐拷?，但多半時(shí)間較短。關(guān)節(jié)滑液檢查多提示為炎性滲出液，細(xì)胞數(shù)少，蛋白含量高時(shí)可呈黃色，細(xì)菌培養(yǎng)為陰性。肌肉受累多見(jiàn)多表現(xiàn)為四肢近端肌群的肌痛和肌無(wú)力。個(gè)別報(bào)道甚至可出現(xiàn)肌酶輕中度升高但肌電圖無(wú)異?；蜉p度肌源性損害，肌活檢無(wú)明顯異常，不符合肌炎或其他結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。3.血管炎。雷諾現(xiàn)象是UCTD最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一，見(jiàn)于約50%的患者，并可能作為惟一的臨床癥狀持續(xù)多年表現(xiàn)為發(fā)作性肢端蒼白、青紫和潮紅，伴局部疼痛或麻木發(fā)作前多有受涼或情緒激動(dòng)等誘因，數(shù)分鐘或數(shù)十分鐘后逐漸緩解小動(dòng)脈痙攣是其病理基礎(chǔ)。長(zhǎng)期頻繁發(fā)作者可出現(xiàn)局部軟組織萎縮壞死等營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)肢端骨吸收。另外，約有5%的患者可出現(xiàn)高血壓，影像學(xué)檢查局部血管壁有增生或狹窄重要臟器血管炎如心臟血管炎、腎動(dòng)脈狹窄、動(dòng)靜脈栓塞等。4.肺及心臟病變。漿膜炎最為常見(jiàn)，但發(fā)生率較系統(tǒng)性紅斑狼瘡稍低，約11%，可表現(xiàn)為胸腔積液、心包積液或兩者同時(shí)出現(xiàn)。病情輕重程度不等，輕癥者可無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)心臟壓塞漿膜腔穿刺檢查常提示為漏出液，抗核抗體可呈陽(yáng)性。其他肺部表現(xiàn)還有肺間質(zhì)纖維化和間質(zhì)性肺炎等少見(jiàn)表現(xiàn)如內(nèi)源性類脂性肺炎。肺間質(zhì)纖維化多起病隱匿，表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，X線檢查可見(jiàn)肺紋理增粗、紊亂肺功能提示彌散功能減低。運(yùn)動(dòng)肺功能和胸部高分辨率CT較為敏感，可協(xié)助早期診斷。心臟病變可累及心臟全層，包括心包炎、心肌炎和心內(nèi)膜炎等臨床有胸悶心悸呼吸困難等癥狀，心電圖可有各種心律失常及ST-T改變等。5.血液系統(tǒng)病變。約20%的患者有此病變可表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少及貧血以白細(xì)胞中度降低和非溶血性貧血最為常見(jiàn)健康搜索。約7%的患者出現(xiàn)血小板減少，且可相當(dāng)嚴(yán)重。個(gè)別病例有明顯出血傾向，甚至造成死亡。溶血性貧血少見(jiàn)，多為慢性病性貧血和缺鐵性貧血。全血細(xì)胞減少也可見(jiàn)。6.其他神經(jīng)系統(tǒng)損害少見(jiàn)，可表現(xiàn)為偏頭痛、抽搐行為異常和幻覺(jué)等精神病癥狀也可出現(xiàn)器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病表現(xiàn)，如外周神經(jīng)炎、頭痛、偏盲、感覺(jué)和活動(dòng)障礙等。并發(fā)癥1.雷諾現(xiàn)象長(zhǎng)期頻繁發(fā)作者可出現(xiàn)局部軟組織萎縮壞死等營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)肢端骨吸收。約有5%的患者可出現(xiàn)高血壓，還可出現(xiàn)重要臟器血管炎如心臟血管炎、腎動(dòng)脈狹窄動(dòng)靜脈栓塞等。2.胸腔積液、心包積液或兩者同時(shí)并發(fā)。3.個(gè)別病例有明顯出血傾向，甚至造成死亡。實(shí)驗(yàn)室檢查UCTD患者可出現(xiàn)多種實(shí)驗(yàn)室檢查異常。但是對(duì)每一個(gè)體而言，大多數(shù)UCTD患者僅有某一兩種化驗(yàn)異常，血清學(xué)檢查中以ANA陽(yáng)性最為常見(jiàn)，陽(yáng)性率在55%～100%，平均58%左右。熒光核型以斑點(diǎn)型最為常見(jiàn)，均質(zhì)型和核周型均較少見(jiàn)，而滴度與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相似。少部分患者可出現(xiàn)類風(fēng)濕因子、抗RNP抗體、抗SSA或SSB抗體陽(yáng)性?？筊NP抗體的出現(xiàn)常與雷諾現(xiàn)象和關(guān)節(jié)炎有關(guān)，而抗SSA抗體陽(yáng)性者常伴口干燥，抗dsDNA抗體陽(yáng)性、抗Sm抗體陽(yáng)性、梅毒血清試驗(yàn)假陽(yáng)性和補(bǔ)體降低少見(jiàn)。血象檢查可見(jiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少或貧血。溶血性貧血者可有Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，自身免疫性血小板減少患者的部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)?？梢?jiàn)血細(xì)胞沉降率加快及γ-球蛋白升高。部分患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，常提示自身免疫性肝損害。其他輔助檢查方面，B超可見(jiàn)肝脾淋巴結(jié)腫大，B超和X線檢查還可能發(fā)現(xiàn)心包或胸腔積液。肺功能異常者少見(jiàn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)統(tǒng)一的UCTD診斷標(biāo)準(zhǔn)。符合UCTD的臨床特點(diǎn)，但病程較短者可能在一定時(shí)期內(nèi)出現(xiàn)其他結(jié)締組織病的典型臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室異常。如有雷諾現(xiàn)象伴ANA陽(yáng)性的患者可能在一二年內(nèi)，甚至在診斷UCTD后數(shù)年出現(xiàn)典型系統(tǒng)性紅斑狼瘡或硬皮病的表現(xiàn)，此類病例并非少見(jiàn)。因此，病程在兩年以內(nèi)的患者不宜輕易診斷本病。即使病程較久、診斷明確的病例，亦應(yīng)密切隨訪，注意其發(fā)展為其他結(jié)締組織病的可能性。對(duì)于較早使用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素的彌漫性結(jié)締組織病患者，由于病情部分控制，可能不表現(xiàn)出其他結(jié)締組織病的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室異常而符合UCTD的診斷條件。這種治療后病情的“頓挫”本身是治療有效的反映，但也容易由此忽視對(duì)患者的進(jìn)一步檢查及正規(guī)治療。因此，臨床上對(duì)此類患者仍應(yīng)進(jìn)行較系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查，如對(duì)懷疑皮肌炎者的肌肉活檢，懷疑系統(tǒng)性紅斑狼瘡者的抗核抗體、抗ds-DNA抗體檢測(cè)等，以便正確診斷，并及時(shí)給予正規(guī)的治療。臨床上，應(yīng)注意將未分化型結(jié)締組織病與重疊綜合征及混合性結(jié)締組織病區(qū)分開(kāi)來(lái)。重疊綜合征指同時(shí)或先后出現(xiàn)兩種結(jié)締組織病的臨床表現(xiàn)，并符合各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)?；旌闲越Y(jié)締組織病有國(guó)際上認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可有類似系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎或進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥等的臨床癥狀，但不滿足其診斷標(biāo)準(zhǔn)，并以雷諾現(xiàn)象、腫脹手肺部受累及高滴度的nRNP抗體等為特征。治療方法UCTD患者的臨床表現(xiàn)常較輕，一般以對(duì)癥治療為主。治療目的在于減輕患者的臨床癥狀，使病情長(zhǎng)期緩解及預(yù)防不良轉(zhuǎn)歸治療方案和藥物劑量應(yīng)注意個(gè)體化的原則，并注意觀察藥物的不良反應(yīng)。1.對(duì)癥治療乏力、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎者可選用非甾體抗炎藥治療。非甾體抗炎藥療效的個(gè)體差異較大一般而言，癥狀較重者首選雙氯芬酸等抗炎效果較好者；癥狀較輕或長(zhǎng)期用藥者可選擇不良反應(yīng)小、服用方便的緩釋非甾體抗炎藥，如美洛昔康及萘丁美酮等；有上消化道炎癥、潰瘍等病史者宜選用羅非昔布及塞來(lái)昔布等選擇性COX-2抑制劑。出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象的患者需注意保暖，并視病情程度給予擴(kuò)血管藥物如鈣通道拮抗劑等治療。癥狀嚴(yán)重或伴有肢端潰瘍者可靜脈給予前列腺素及雷吉停等改善循環(huán)藥?kù)o點(diǎn)，臨床觀察在多數(shù)患者有較好療效。有光過(guò)敏患者應(yīng)注意避免陽(yáng)光直曬。2.糖皮質(zhì)激素面部皮疹者可局部應(yīng)用激素類軟膏。難以緩解的關(guān)節(jié)炎也可給予關(guān)節(jié)腔局部注射倍他米松(得寶松)醋酸去炎松等抗炎治療。有器官受累如心包炎、血小板減少或溶血性貧血等可應(yīng)用全身激素治療，但不宜采用大劑量激素。除特殊情況外，一般潑尼松0.5mg/(kg·d)即可使病情改善，此時(shí)應(yīng)盡快減至10mg/d以下的小劑量維持，以減少激素不良反應(yīng)的發(fā)生。歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有38%的患者在初次診斷后口服潑尼松治療，但激素量均≤10mg/d，1年和2年隨訪時(shí)該比例分別為43%和27%。3. 抗瘧藥對(duì)于伴有發(fā)熱面部皮疹、關(guān)節(jié)炎的患者可試用抗瘧藥治療，并可與非甾體抗炎藥合并應(yīng)用。羥氯喹的常用劑量為200～400mg/d。在此劑量下，極少出現(xiàn)眼底的損害。但是，為慎重起見(jiàn)，應(yīng)在用藥前和用藥后每3～6個(gè)月進(jìn)行1次眼科檢查注意視野變化和眼底等病變的發(fā)生。2000年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在112例UCTD患者中接受抗瘧藥治療者約占17%，但2年后該比例上升至32%左右。該結(jié)果提示患者對(duì)抗瘧藥治療的順應(yīng)性良好，因不良反應(yīng)停藥的發(fā)生率低可以長(zhǎng)期應(yīng)用。4. 免疫抑制劑對(duì)于常規(guī)治療無(wú)效的患者也可試用免疫抑制劑，針對(duì)其臨床治療經(jīng)驗(yàn)的報(bào)道較少。一般根據(jù)臨床癥狀的不同參照其他結(jié)締組織病的治療給予不同方案，但宜采用小劑量短療程方案。常用免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、來(lái)氟米特、環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯等。1995年Wise等報(bào)道，對(duì)多關(guān)節(jié)炎和激素減量困難的患者可試用甲氨蝶呤治療，劑量與在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的應(yīng)用類似。接受治療的患者中有53%有效，以多關(guān)節(jié)炎和皮膚黏膜病變改善最為明顯，60%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中33%的患者不得不因此而中斷治療?？傮w而言，注意采用較低劑量并能在治療過(guò)程中注意密切隨訪，甲氨蝶呤治療的安全性尚可。1989年Jonathan等總結(jié)38例患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，僅需非甾類抗炎藥治療的患者占47%(18/38)，局部激素治療者為11%(4/38)，口服激素治療者為32%(12/38)，使用羥氯喹或氯喹治療者為29%(11/38)，需用免疫抑制劑治療者僅1例，占3%。除1例自身免疫性血小板減少患者外，口服激素的劑量多在20mg/d或以下，并可很快減量。 預(yù)后研究表明，本病肺間質(zhì)纖維化、腎損害和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害等內(nèi)臟受累發(fā)生率較低，預(yù)后相對(duì)較好，長(zhǎng)期隨訪有半數(shù)以上的患者可完全緩解。一項(xiàng)對(duì)665例UCTD患者的5年隨訪研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，34%的患者發(fā)展成了一種確定的結(jié)締組織病（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎13.1%；干燥綜合征6.8%；系統(tǒng)性紅斑狼瘡4.2%；混合性結(jié)締組織病4.0%；系統(tǒng)性硬化癥2.8%；系統(tǒng)性血管炎3.3%；以及多肌炎/皮肌炎0.5%）參考文獻(xiàn)1. 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診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷應(yīng)具有一項(xiàng)以上典型的風(fēng)濕病癥狀或體征，伴一種以上高滴度自身抗體陽(yáng)性，病程兩年以上，并除外任何其他CTD。實(shí)驗(yàn)室檢查：1.血象檢查可見(jiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少或貧血。2.血清學(xué)檢查中以ANA陽(yáng)性最為常見(jiàn)，陽(yáng)性率在55%～100%，平均58%左右。熒光核型以斑點(diǎn)型最為常見(jiàn)，均質(zhì)型和核周型均較少見(jiàn)，而滴度與SLE相似。3.少部分患者可出現(xiàn)類風(fēng)濕因子抗RNP抗體、抗SSA或SSB抗體陽(yáng)性4.尿常規(guī)可出現(xiàn)蛋白尿、血尿等。

診斷標(biāo)準(zhǔn) 尚無(wú)統(tǒng)一的UCTD診斷標(biāo)準(zhǔn)。表3列舉了UCTD的名稱及其診斷條件，供臨床及研究工作參考。根據(jù)國(guó)外的報(bào)道及對(duì)北京大學(xué)人民醫(yī)院70例UCTD患者的分析，UCTD的診斷應(yīng)具有一項(xiàng)以上典型的風(fēng)濕病癥狀或體征，伴一種以上高滴度自身抗體陽(yáng)性，病程兩年以上，并除外任何其他CTD。 對(duì)國(guó)外及本院有限的病例分析提示，符合UCTD的臨床特點(diǎn)健康搜索，但病程較短者可能在一定時(shí)期內(nèi)出現(xiàn)其他CTD的典型臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室異常如有雷諾現(xiàn)象伴ANA陽(yáng)性的患者可能在一、二年內(nèi)，甚至在診斷UCTD后數(shù)年出現(xiàn)典型系統(tǒng)性紅斑狼瘡或硬皮病的表現(xiàn)，此類病例并非少見(jiàn)。因此，病程在兩年以內(nèi)的患者不宜輕易診斷本病。即使病程較久、診斷明確的病例，亦應(yīng)密切隨訪，注意其發(fā)展為其他CTD的可能性。 對(duì)于較早使用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素的彌漫性CTD病患者，由于病情部分控制，可能不表現(xiàn)出其他CTD的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室異常而符合UCTD的診斷條件。這種治療后病情的“頓挫”本身是治療有效的反映，但也容易由此忽視對(duì)患者的進(jìn)一步檢查及正規(guī)治療健康搜索。因此，臨床上對(duì)此類患者仍應(yīng)進(jìn)行較系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查，如對(duì)懷疑皮肌炎者的肌肉活檢，懷疑SLE者的抗核抗體、抗ds-DNA抗體檢測(cè)等，以便正確診斷，并及時(shí)給予正規(guī)的治療。 臨床上，應(yīng)注意將未分化型結(jié)締組織病與重疊綜合征及混合性結(jié)締組織病(MCTD)區(qū)分開(kāi)來(lái)。重疊綜合征指同時(shí)或先后出現(xiàn)兩種結(jié)締組織病的臨床表現(xiàn)，并符合各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)?；旌闲越Y(jié)締組織病有國(guó)際上認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可有類似系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎或進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥等的臨床癥狀，但不滿足其診斷標(biāo)準(zhǔn)，并以雷諾現(xiàn)象、腫脹手肺部受累及高滴度的nRNP抗體等為特征。實(shí)驗(yàn)室檢查 UCTD患者可出現(xiàn)多種實(shí)驗(yàn)室檢查異常。但是對(duì)每一個(gè)體而言，大多數(shù)UCTD患者僅有某一兩種化驗(yàn)異常自身抗體譜較單一。 血象檢查可見(jiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少或貧血。溶血性貧血者可有Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性自身免疫性血小板減少患者的部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)。尿常規(guī)可出現(xiàn)蛋白尿、血尿等?？梢?jiàn)血細(xì)胞沉降率加快及γ-球蛋白升高部分患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，常提示自身免疫性肝損害。 血清學(xué)檢查中以ANA陽(yáng)性最為常見(jiàn)，陽(yáng)性率在55%～100%，平均58%左右。熒光核型以斑點(diǎn)型最為常見(jiàn)，均質(zhì)型和核周型均較少見(jiàn)，而滴度與SLE相似。 少部分患者可出現(xiàn)類風(fēng)濕因子抗RNP抗體、抗SSA或SSB抗體陽(yáng)性?？筊NP抗體的出現(xiàn)常與雷諾現(xiàn)象和關(guān)節(jié)炎有關(guān)，而抗SSA抗體陽(yáng)性者常伴口干燥健康搜索抗dsDNA抗體陽(yáng)性、抗Sm抗體陽(yáng)性梅毒血清試驗(yàn)假陽(yáng)性和補(bǔ)體降低少見(jiàn)。 其它輔助檢查： 其他輔助檢查方面，B超可見(jiàn)肝脾淋巴結(jié)腫大，B超和X線檢查還可能發(fā)現(xiàn)心包或胸腔積液。肺功能異常者少見(jiàn)。 相關(guān)檢查： >Coombs試驗(yàn) >凝固時(shí)間測(cè)定 >抗RNP抗體 >抗Sm抗體 >抗核抗體 >狼瘡細(xì)胞 >類風(fēng)濕因子 >脫氧核糖核酸染色 >蘇丹黑B染色>血小板 >部分凝血活酶時(shí)間治療方法 UCTD患者的臨床表現(xiàn)常較輕，一般以對(duì)癥治療為主。治療目的在于減輕患者的臨床癥狀，使病情長(zhǎng)期緩解及預(yù)防不良轉(zhuǎn)歸治療方案和藥物劑量應(yīng)注意個(gè)體化的原則，并注意觀察藥物的不良反應(yīng)。 1.對(duì)癥治療乏力、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎者可選用非甾體抗炎藥治療。非甾體抗炎藥療效的個(gè)體差異較大一般而言，癥狀較重者首選雙氯芬酸等抗炎效果較好者；癥狀較輕或長(zhǎng)期用藥者可選擇不良反應(yīng)小、服用方便的緩釋非甾體抗炎藥，如美洛昔康及萘丁美酮等；有上消化道炎癥、潰瘍等病史者宜選用羅非昔布及塞來(lái)昔布等選擇性COX-2抑制劑。 出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象的患者需注意保暖，并視病情程度給予擴(kuò)血管藥物如鈣通道拮抗劑等治療。癥狀嚴(yán)重或伴有肢端潰瘍者可靜脈給予前列腺素及雷吉停等改善循環(huán)藥?kù)o點(diǎn)，臨床觀察在多數(shù)患者有較好療效。有光過(guò)敏患者應(yīng)注意避免陽(yáng)光直曬。 2.腎上腺皮質(zhì)激素面部皮疹者可局部應(yīng)用激素類軟膏。難以緩解的關(guān)節(jié)炎也可給予關(guān)節(jié)腔局部注射倍他米松(得寶松)醋酸去炎松等抗炎治療。 有器官受累如心包炎、血小板減少或溶血性貧血等可應(yīng)用全身激素治療，但不宜采用大劑量激素。除特殊情況外，一般潑尼松0.5mg/(kg·d)即可使病情改善，此時(shí)應(yīng)盡快減至10mg/d以下的小劑量維持，以減少激素不良反應(yīng)的發(fā)生。歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有38%的患者在初次診斷后口服潑尼松治療，但激素量均≤10mg/d，1年和2年隨訪時(shí)該比例分別為43%和27%。 1989年Jonathan等總結(jié)38例患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，僅需非甾類抗炎藥治療的患者占47%(18/38)局部激素治療者為11%(4/38)，口服激素治療者為32%(12/38)，使用羥氯喹或氯喹治療者為29%(11/38)，需用免疫抑制劑治療者僅1例，占3%。除1例自身免疫性血小板減少患者外，口服激素的劑量多在20mg/d或以下，并可很快減量。 3.免疫抑制劑對(duì)于常規(guī)治療無(wú)效的患者也可試用免疫抑制劑，針對(duì)其臨床治療經(jīng)驗(yàn)的報(bào)道較少健康搜索。一般根據(jù)臨床癥狀的不同參照其他結(jié)締組織病的治療給予不同方案。但宜采用小劑量短療程方案。常用免疫抑制劑包括甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等。 1995年Wise等報(bào)道，對(duì)多關(guān)節(jié)炎和激素減量困難的患者可試用甲氨蝶呤治療，劑量與在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的應(yīng)用類似。接受治療的患者中有53%有效以多關(guān)節(jié)炎和皮膚黏膜病變改善最為明顯。60%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中33%的患者不得不因此而中斷治療。在25mg/周劑量治療組有1例患者出現(xiàn)機(jī)會(huì)致病菌感染，發(fā)生隱球菌腦炎，該患者同時(shí)服用潑尼松30mg/d健康搜索?？傮w而言，注意采用較低劑量并能在治療過(guò)程中注意密切隨訪，甲氨蝶呤治療的安全性尚可。此外，在難治性UCTD患者，給予適量來(lái)氟米特環(huán)孢素A等免疫抑制劑可能有效但尚需更多臨床研究的證實(shí)。 4.抗瘧藥對(duì)于伴有發(fā)熱面部皮疹、關(guān)節(jié)炎的患者可試用抗瘧藥治療，并可與非甾體抗炎藥合并應(yīng)用。羥氯喹的常用劑量為200～400mg/d。在此劑量下，極少出現(xiàn)眼底的損害。但是，為慎重起見(jiàn)，應(yīng)在用藥前和用藥后每3～6個(gè)月進(jìn)行1次眼科檢查注意視野變化和眼底等病變的發(fā)生。 2000年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在112例UCTD患者中接受抗瘧藥治療者約占17%但2年后該比例上升至32%左右。該結(jié)果提示患者對(duì)抗瘧藥治療健康搜索的順應(yīng)性良好，因不良反應(yīng)停藥的發(fā)生率低可以長(zhǎng)期應(yīng)用。預(yù)后預(yù)防 研究表明，本病肺間質(zhì)纖維化、腎損害和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害等內(nèi)臟受累發(fā)生率較低，預(yù)后相對(duì)較好長(zhǎng)期隨訪有半數(shù)以上的患者可完全緩解。 1.去除誘發(fā)本病的誘因，注意衛(wèi)生加強(qiáng)身體鍛煉提高自身免疫力，防止感染。 2.早診斷早治療，在疾病緩解時(shí)不要輕易放棄治療。

臨床表現(xiàn)綜述 本病常隱匿起病從出現(xiàn)臨床癥狀至就診的平均時(shí)間為2～3年，平均38個(gè)月。患者健康搜索的臨床表現(xiàn)常較輕，乏力、低熱、淋巴結(jié)腫大等非特異性癥狀常見(jiàn)。一些較大規(guī)模的臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，最常出現(xiàn)的癥狀為關(guān)節(jié)腫痛、雷諾現(xiàn)象和皮膚黏膜損害，而重要臟器如腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等受累者少見(jiàn)。在隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，患者的臨床癥狀可隨病程及治療而波動(dòng)，多呈逐漸緩解趨勢(shì)，但總體而言病情活動(dòng)度變化不大。皮膚病變 1.皮膚黏膜病變。皮膚病變相當(dāng)常見(jiàn)，而且疹型的表現(xiàn)多樣，部分患者以皮疹為首發(fā)癥狀。 盤狀紅斑比在SLE患者中更為常見(jiàn)，約出現(xiàn)于約34%左右的患者。各種族中均可發(fā)現(xiàn)，在黑人患者中發(fā)生率更高。表現(xiàn)為身體暴露部位的高于皮面的紅色丘疹，以頭頸部最常見(jiàn)健康搜索。皮疹大小不等，形態(tài)不一表面多有鱗屑愈合后常遺留疤痕局部皮膚萎縮。 顴部紅斑發(fā)生率約為10%為面頰部紅色斑丘疹，可呈典型蝴蝶樣分布，也可形狀不規(guī)則健康搜索好轉(zhuǎn)后多不留疤痕。 光過(guò)敏的發(fā)生率在13%～24%之間。約有18%的患者出現(xiàn)口干及眼干健康搜索。黏膜潰瘍較SLE發(fā)生率低，均在 3%～13%左右。雙手彌漫腫脹及皮下結(jié)節(jié)也有報(bào)道。關(guān)節(jié)及肌肉病變 2.關(guān)節(jié)及肌肉病變。此病變較為常見(jiàn)。約37%～80%的患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)，平均發(fā)生率為55%，而關(guān)節(jié)炎的平均發(fā)生率為42%。多為非侵襲性多關(guān)節(jié)炎，很少有發(fā)生關(guān)節(jié)破壞畸形者?？衫奂叭砀鞔笮￡P(guān)節(jié)，包括指間關(guān)節(jié)跖趾關(guān)節(jié)下頜關(guān)節(jié)等，但以大關(guān)節(jié)炎更為常見(jiàn)?？砂橛谐拷?，但多半時(shí)間較短。關(guān)節(jié)滑液檢查多提示為炎性滲出液，細(xì)胞數(shù)少，蛋白含量高時(shí)可呈黃色，細(xì)菌培養(yǎng)為陰性。 肌肉受累多見(jiàn)多表現(xiàn)為四肢近端肌群的肌痛和肌無(wú)力。個(gè)別報(bào)道甚至可出現(xiàn)肌酶輕中度升高但肌電圖無(wú)異?；蜉p度肌源性損害，肌活檢無(wú)明顯異常，不符合肌炎或其他結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。血管炎雷諾現(xiàn)象 3.血管炎雷諾現(xiàn)象是UCTD最常見(jiàn)健康搜索的臨床表現(xiàn)之一見(jiàn)于約50%的患者，并可能作為惟一的臨床癥狀持續(xù)多年表現(xiàn)為發(fā)作性肢端蒼白、青紫和潮紅，伴局部疼痛或麻木發(fā)作前多有受涼或情緒激動(dòng)等誘因，數(shù)分鐘或數(shù)十分鐘后逐漸緩解小動(dòng)脈痙攣是其病理基礎(chǔ)。長(zhǎng)期頻繁發(fā)作者可出現(xiàn)局部軟組織萎縮壞死等營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)肢端骨吸收。 另外，約有5%的患者可出現(xiàn)高血壓，影像學(xué)檢查局部血管壁有增生或狹窄重要臟器血管炎如心臟血管炎、腎動(dòng)脈狹窄、動(dòng)靜脈栓塞等、。肺及心臟病變 4.肺及心臟病變。漿膜炎最為常見(jiàn)，但發(fā)生率較SLE稍低，約11%，可表現(xiàn)為胸腔積液、心包積液或兩者同時(shí)出現(xiàn)。病情輕重程度不等，輕癥者可無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)心臟壓塞漿膜腔穿刺檢查常提示為漏出液，抗核抗體可呈陽(yáng)性。 其他肺部表現(xiàn)還有肺間質(zhì)纖維化和間質(zhì)性肺炎等少見(jiàn)表現(xiàn)如內(nèi)源性類脂性肺炎。肺間質(zhì)纖維化多起病隱匿，表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，X線檢查可見(jiàn)肺紋理增粗、紊亂肺功能提示彌散功能減低。運(yùn)動(dòng)肺功能和胸部高分辨率CT較為敏感，可協(xié)助早期診斷。 心臟病變可累及心臟全層，包括心包炎、心肌炎和心內(nèi)膜炎等臨床有胸悶心悸呼吸困難等癥狀，心電圖可有各種心律失常及ST-T改變等。血液系統(tǒng)病變 5.血液系統(tǒng)病變。約20%的患者有此病變可表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少及貧血以白細(xì)胞中度降低和非溶血性貧血最為常見(jiàn)健康搜索。約7%的患者出現(xiàn)血小板減少，且可相當(dāng)嚴(yán)重。個(gè)別病例有明顯出血傾向，甚至造成死亡。溶血性貧血少見(jiàn)，多為慢性病性貧血和缺鐵性貧血。全血細(xì)胞減少也可見(jiàn)。腎損害 6.腎損害發(fā)生率在11%左右，在伴盤狀紅斑及ANA陰性的患者較為少見(jiàn)。臨床表現(xiàn)可有水腫、高血壓蛋白尿、血尿和血清肌酐水平升高等，但很少有造成嚴(yán)重腎功能不全者。其他神經(jīng)系統(tǒng)損害 7.其他神經(jīng)系統(tǒng)損害少見(jiàn)，可表現(xiàn)為偏頭痛、抽搐行為異常和幻覺(jué)等精神病癥狀也可出現(xiàn)器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病表現(xiàn)，如外周神經(jīng)炎、頭痛、偏盲、感覺(jué)和活動(dòng)障礙等。并發(fā)癥 1.雷諾現(xiàn)象長(zhǎng)期頻繁發(fā)作者可出現(xiàn)局部軟組織萎縮壞死等營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)肢端骨吸收約有5%的患者可出現(xiàn)高血壓，還可出現(xiàn)重要臟器血管炎如心臟血管炎、腎動(dòng)脈狹窄動(dòng)靜脈栓塞等。 2.胸腔積液、心包積液或兩者同時(shí)并發(fā)。 3.個(gè)別病例有明顯出血傾向，甚至造成死亡。

本病具有某些結(jié)締組織病的臨床表現(xiàn)，但又不符合任何一種特定疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。它可能屬于某一種彌漫性結(jié)締組織病的早期階段或頓挫型，在部分患者也可能健康搜索是一種獨(dú)立的疾病。簡(jiǎn)介 未分化結(jié)締組織病(undifferentiatedconnectivetissuedisease，UCTD)已被人們所認(rèn)識(shí)。本病具有某些結(jié)締組織病的臨床表現(xiàn)，但又不符合任何一種特定疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。它可能屬于某一種彌漫性結(jié)締組織病的早期階段或頓挫型，在部分患者也可能健康搜索是一種獨(dú)立的疾病。未發(fā)現(xiàn)UCTD有特征性的臨床表現(xiàn)和特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。UCTD的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，本病是否為另一種結(jié)締組織病仍需學(xué)術(shù)界的進(jìn)一步研究。UCTD的概念最早由LeRoy等在1980年提出。但是，直至1989年以后，相關(guān)的臨床研究才逐漸增多。有人稱之為隱匿性狼瘡、不全型或頓挫型狼瘡、早期未分化結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織綜合征等各研究者推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)也不完全一致。國(guó)外對(duì)本病的臨床特征實(shí)驗(yàn)室異常及其轉(zhuǎn)歸進(jìn)行了較多的研究。流行病學(xué) 中國(guó)外尚無(wú)未分化結(jié)締組織病的流行病學(xué)調(diào)查資料初步的臨床研究顯示，UCTD并不少見(jiàn)，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生尤其是風(fēng)濕病專科醫(yī)生的充分重視。已發(fā)表的臨床研究表明，UCTD發(fā)病年齡多在18～67歲之間，育齡期女性多見(jiàn)。性別與發(fā)病有關(guān)，男女比例為1∶4～1∶6。本病可見(jiàn)于所有種族。國(guó)外的一些研究認(rèn)為，在白色人種中的發(fā)病率可能較高。 由于選擇的研究對(duì)象不同，文獻(xiàn)報(bào)道的UCTD患病率也有很大差異。1991年，Alarcon等報(bào)道在病程小于1年健康搜索的410例結(jié)締組織病患者中52%(213例)符合早期未分化結(jié)締組織病(EUCTD)。Mosca等統(tǒng)計(jì)了1979～1998年就診的91例結(jié)締組織病患者，其中約20%左右的患者符合UCTD，患病率明顯低于前者的研究結(jié)果其原因可能與該兩項(xiàng)研究中人選病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)及病程不同等有關(guān)。在Alarcon等的研究中患者的病程均小于12個(gè)月，且多無(wú)特異性的臨床表現(xiàn)，部分患者ANA陰性，多關(guān)節(jié)炎為主的患者中有10%在1年內(nèi)完全緩解。因此，最初診斷UCTD的部分患者可能為某種類型的關(guān)節(jié)炎患者。病因不明 UCTD的病因不明，相關(guān)研究亦較少但有一些研究者認(rèn)為，部分UCTD可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)或系統(tǒng)性硬化。(SSc)的早期階段。因此其病因應(yīng)與這兩種疾病相同。研究提示本病的發(fā)生可能是一些環(huán)境因素如長(zhǎng)期接觸化學(xué)試劑等作用于易感個(gè)體的結(jié)果。在其發(fā)病過(guò)程中，環(huán)境和遺傳因素均占有重要地位。在1998年Lacey等人對(duì)205例UCTD患者及2095例正常人對(duì)照進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)205例女性 UCTD患者中，25%(52/205)的研究對(duì)象有明確的化學(xué)溶劑接觸史，而種族構(gòu)成、受教育程度、婚姻經(jīng)濟(jì)狀況和煙酒嗜好等因素匹配的2095例對(duì)照中僅有17%(364/2095)有明確的化學(xué)溶劑接觸史。通過(guò)病史的詳細(xì)研究發(fā)現(xiàn)，化學(xué)試劑、美容產(chǎn)品、藥物、橡膠制品、油漆及顏料等與UCTD發(fā)病顯著相關(guān)。接觸油漆、清洗劑和松節(jié)油等也可能與UCTD發(fā)病有關(guān)。Lacey等的研究進(jìn)一步提示，導(dǎo)管、人工關(guān)節(jié)和矯形手術(shù)的金屬固定支架等醫(yī)用植入物也可增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。以上研究均提示環(huán)境因素在UCTD的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。發(fā)病機(jī)制 與多數(shù)結(jié)締組織病一樣，UCTD的發(fā)生也有一定的遺傳基礎(chǔ)。一些研究表明，部分患者有自身免疫病家族史。1988年Ganczarczyk等比較了22例UCTD患者和211例SLE的HLA亞型，發(fā)現(xiàn)UCTD患者HLA-B8及HLA-DR3亞型的陽(yáng)性率較正常人明顯升高。而最終進(jìn)展為SLE的7例患者的HLA-DR1亞型陽(yáng)性率較正常人明顯降低與SLE患者類似。提示HLA-DR1亞型可能是抗UCTD基因。 Mosca等的研究發(fā)現(xiàn)UCTD患者在妊娠期復(fù)發(fā)率增加。在22例研究對(duì)象中，有6例(24%)在妊娠期間病情復(fù)發(fā)或加重，而對(duì)照組中僅有7%的患者病情出現(xiàn)反復(fù)。因此性激素水平的變化或雌孕激素比例失衡很可能與本病的發(fā)生有關(guān)。