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成虹主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 消化內(nèi)科 幽門螺桿菌感染與多種疾病密切相關(guān)，其是胃癌發(fā)生中最重要的可控的危險(xiǎn)因素，全球幽門螺桿菌感染率超過(guò)50%，根除幽門螺桿菌治療可以愈合消化性潰瘍、降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、治愈或者緩解某些相關(guān)疾病。根除幽門螺桿菌，通常需要通過(guò)多種且包含抗生素的藥物聯(lián)合治療，俗話說(shuō)，是藥三分毒，臨床上總有些患者因各種原因而不能或者不宜接受抗生素治療。如不能耐受藥物尤其抗生素的不良反應(yīng)、對(duì)藥物過(guò)敏、因?yàn)樗加械幕A(chǔ)疾病而不宜接受抗生素治療、特殊人群（如老年人、兒童、孕產(chǎn)婦等）在某些時(shí)期或者狀態(tài)下不宜應(yīng)用抗生素治療等。而因感染的幽門螺桿菌對(duì)多種抗生素嚴(yán)重耐藥，使得臨床已難以通過(guò)抗生素藥物進(jìn)行根除，業(yè)已成為抗生素耐藥時(shí)代困擾患者和臨床醫(yī)生的難題。對(duì)于這些患者，如何通過(guò)非抗生素替代療法改善患者癥狀或者輔助抗生素治療，是近年來(lái)備受關(guān)注的問(wèn)題，在沒(méi)有疫苗或新的抗生素可以應(yīng)用于幽門螺桿菌感染的治療之前，替代療法及其與抗生素療法的協(xié)同治療可能是最佳的選擇。目前針對(duì)替代療法的研究主要集中在免疫治療、植物療法、益生菌飲食等方面。免疫治療疫苗研究：幽門螺桿菌可以在人-人之間傳播，幽門螺桿菌感染者和被污染的水源是最主要的傳染源，疫苗接種是預(yù)防傳染性疾病的最有效的策略，既可以從源頭控制其傳播和感染，還可以大幅減少防治費(fèi)用，學(xué)者們現(xiàn)已普遍認(rèn)為幽門螺桿菌疫苗免疫防治是控制幽門螺桿菌感染的最有效的方法。幽門螺桿菌的疫苗研究已經(jīng)歷了近30年的歷程，有些治療性疫苗近年雖已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，但由于在疫苗研發(fā)中仍然有許多棘手的問(wèn)題未能解決，阻礙了疫苗的研究進(jìn)展，因此目前國(guó)際上還沒(méi)有可以上市的治療性疫苗應(yīng)用于臨床。國(guó)內(nèi)鄒全明教授的團(tuán)隊(duì)研發(fā)的具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的口服重組幽門螺桿菌疫苗，臨床研究顯示針對(duì)6-15歲兒童，免疫后1年內(nèi)口服疫苗能夠提供很好的保護(hù)，其總體保護(hù)效力可以維持3年的時(shí)間。未來(lái)，幽門螺桿菌疫苗必將成為防治幽門螺桿菌感染首選高效的治療手段。被動(dòng)免疫治療——卵黃抗體研究：由于主動(dòng)免疫治療的疫苗研究遇到研發(fā)的瓶頸、日益嚴(yán)重的幽門螺桿菌對(duì)抗生素耐藥問(wèn)題導(dǎo)致抗生素治療療效的普遍降低，而口服預(yù)先形成的特異性抗體是一種在抗生素耐藥性增加的情況下，對(duì)抗人類消化系統(tǒng)感染的非常具有吸引力的方法，因此應(yīng)用卵黃抗體被動(dòng)免疫治療幽門螺桿菌感染，開(kāi)始成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。卵黃抗體的成分為免疫球蛋白IgY，是通過(guò)免疫注射產(chǎn)蛋雞后，由其生產(chǎn)的蛋黃中提取相應(yīng)的抗體，進(jìn)而用于相應(yīng)感染性疾病的預(yù)防和治療，卵黃抗體目前被認(rèn)為是抗生素的最佳替代品，正在被廣泛應(yīng)用。已有研究顯示，從蛋黃中分離出的口服卵黃抗體IgY可以被動(dòng)治療或預(yù)防消化系統(tǒng)疾病。比如在食品中添加抗人輪狀病毒IgY（HRV-IgY）或者其他高效抗病毒IgY，可以對(duì)人體起到被動(dòng)免疫保護(hù)作用，尤其對(duì)于不能進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及先天免疫缺陷患兒的疾病防治具有重要意義。自十余年前開(kāi)始，國(guó)內(nèi)外的學(xué)者開(kāi)始研究針對(duì)幽門螺桿菌的卵黃抗體IgY，探索其對(duì)幽門螺桿菌感染的治療作用，卵黃抗體IgY可能通過(guò)以下機(jī)制清除或抑制黏附于人體胃黏膜上皮細(xì)胞表面的幽門螺桿菌：直接黏附于細(xì)菌的細(xì)胞壁上，改變細(xì)菌細(xì)胞的完整性，直接抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)；黏附于細(xì)菌的菌毛上，使之不能黏附于胃腸道黏膜上皮細(xì)胞；部分卵黃抗體在胃腸道消化酶作用下，降解為可結(jié)合片段，這些片段中含有抗體的可變小肽部分被腸道吸收進(jìn)入血液后，可與病原菌的黏附因子結(jié)合，從而使病原菌不能黏附于胃上皮細(xì)胞上而失去致病性。動(dòng)物研究顯示，應(yīng)用卵黃抗體IgY治療幽門螺桿菌感染小鼠后，胃黏膜病理檢查顯示胃組織炎癥明顯減輕，胃黏膜層細(xì)菌的定植亦明顯減少。一項(xiàng)在日本進(jìn)行的納入了17名無(wú)癥狀幽門螺桿菌感染志愿者的研究顯示，口服含抗幽門螺桿菌IgY膳食4周后，感染者的呼氣檢測(cè)值均顯著降低，雖然沒(méi)有發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌被根除，但針對(duì)患者的研究顯示卵黃抗體可以減輕幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎的炎癥，并部分減弱細(xì)菌尿素酶活性。另有研究發(fā)現(xiàn)，飲用含有卵黃抗體IgY、雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌的功能性酸奶，可以抑制人體的幽門螺桿菌感染。天然源性產(chǎn)品天然源性產(chǎn)品，尤其植物源性產(chǎn)品，是發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新的有效抗感染物的潛在來(lái)源，已有許多天然來(lái)源產(chǎn)品在體外被證明具有顯著抗幽門螺桿菌作用，然而，研究顯示這些被鑒定出來(lái)的化合物卻很少能夠在體內(nèi)保持活性。大蒜及大蒜素：由于有研究發(fā)現(xiàn)大蒜消費(fèi)量與胃癌發(fā)病率具有負(fù)相關(guān)性，引起了人們對(duì)大蒜的研究興趣。已有多項(xiàng)研究提示大蒜提取物在體外具有抗幽門螺桿菌活性，然而，在少數(shù)已進(jìn)行的體內(nèi)研究中，大蒜提取物對(duì)幽門螺桿菌的增殖沒(méi)有作用，但動(dòng)物研究顯示大蒜可以減輕胃黏膜的炎癥反應(yīng)。在中國(guó)胃癌高發(fā)區(qū)山東臨朐進(jìn)行的一項(xiàng)干預(yù)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期補(bǔ)充大蒜和維生素并沒(méi)有降低胃癌的發(fā)病率和死亡率，同樣在另一項(xiàng)評(píng)估土耳其胃癌患者飲食和生活方式習(xí)慣影響的病例對(duì)照研究中，也未發(fā)現(xiàn)經(jīng)常食用大蒜可以降低發(fā)生胃癌風(fēng)險(xiǎn)。花椰菜：花椰菜具有抗癌、抗病毒、抗菌等傳統(tǒng)藥用價(jià)值。有來(lái)自小鼠和人類的研究顯示，花椰菜芽可以減少幽門螺桿菌的定植，但并不能根除幽門螺桿菌，其可能的作用機(jī)制：直接作用，通過(guò)抑制幽門螺桿菌而減輕胃黏膜的炎癥反應(yīng)；間接作用，誘導(dǎo)宿主細(xì)胞保護(hù)反應(yīng)。綠茶及其提取物：綠茶是世界上消費(fèi)最廣泛的飲品之一，體外研究顯示綠茶可以抑制幽門螺桿菌的增殖，體內(nèi)動(dòng)物研究顯示，綠茶可以降低感染幽門螺桿菌小鼠的細(xì)菌定植數(shù)量和胃黏膜炎癥水平。綠茶提取物中的兒茶素對(duì)幽門螺桿菌尿素酶具有很強(qiáng)的抑制作用，而綠茶中的多酚可以抑制幽門螺桿菌產(chǎn)生的空泡毒素Vac A致人體細(xì)胞的空泡變性作用。中草藥及其提取物：體外研究發(fā)現(xiàn)，一些中草藥及其提取物對(duì)幽門螺桿菌具有明顯的抑制作用，當(dāng)其與抗生素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)還具有協(xié)同抗菌作用，如黃連、大黃、黃芩、土荊芥、甘草等。已有多項(xiàng)臨床研究顯示，在治療方案中加入中草藥，可以提高幽門螺桿菌的根除率及患者的癥狀改善率，同時(shí)降低抗生素的不良反應(yīng)發(fā)生率。蜂蜜：蜂蜜因其抗菌性能而被廣為人知，其抗菌機(jī)理與其含糖量、過(guò)氧化氫含量（由蜜蜂添加的葡萄糖氧化酶產(chǎn)生）、酸度和其他從花中提取的物質(zhì)而產(chǎn)生的滲透效應(yīng)有關(guān)。體外研究顯示蜂蜜具有抗幽門螺桿菌活性的作用，但其在體內(nèi)是否具抗菌活性，還須通過(guò)動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)進(jìn)行更多的研究，以評(píng)估其作為替代或補(bǔ)充治療幽門螺桿菌的療效。一項(xiàng)招募了12名非糖尿病幽門螺桿菌感染患者的臨床研究顯示，其中6人，每次食用一大湯匙麥盧卡蜂蜜治療，4次/天，連續(xù)2周，另外6人同時(shí)用蜂蜜和奧美拉唑治療，在完成治療4周后復(fù)查呼氣檢查，12例患者的幽門螺桿菌檢測(cè)均仍然呈陽(yáng)性。蜂膠：蜂膠是蜜蜂從各種植物源中收集的一種樹(shù)脂混合物，用于增強(qiáng)蜂巢的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，被認(rèn)為是一種天然抗生素，蜂膠的確切成分取決于它的植物來(lái)源，但它含有大量的酚類化合物。有研究顯示蜂膠提取物對(duì)幽門螺桿菌臨床分離菌株的生長(zhǎng)具有明顯的體外抑制作用，蜂膠中提取的酚類化合物在體外可以抑制幽門螺桿菌存活所必需的幽門螺桿菌肽變形酶（HPPDF），但一項(xiàng)納入了18例患者的臨床研究顯示，蜂膠制劑并不能成功抑制或根除幽門螺桿菌。益生菌及功能性發(fā)酵乳益生菌在胃腸道感染治療中的作用已越來(lái)越多地被證明其可以作為抗生素的替代品或補(bǔ)充物，益生菌的應(yīng)用有可能可以減少抗生素的使用或減少其副作用。已有多種益生菌被證明在體外/體內(nèi)具有抗幽門螺桿菌作用。雙歧桿菌是最受歡迎的用于預(yù)防胃腸道感染的益生菌之一，通常被納入發(fā)酵乳制品或食品補(bǔ)充劑中，研究顯示雙歧桿菌不但具有明顯地體外抗幽門螺桿菌作用，還可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制作用對(duì)抗幽門螺桿菌對(duì)黏膜的黏附作用。此外，嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、枯草芽孢桿菌等也對(duì)幽門螺桿菌具有拮抗作用。益生菌可通過(guò)免疫或非免疫機(jī)制抑制幽門螺桿菌，而不同的益生菌菌株可能產(chǎn)生不同的免疫反應(yīng)，這取決于宿主的免疫狀態(tài)。益生菌對(duì)人體的主要益處有：預(yù)防幽門螺桿菌感染、減少細(xì)菌定植、減輕幽門螺桿菌相關(guān)胃炎、有利于減少與抗生素相關(guān)的不良反應(yīng)。長(zhǎng)期攝入含有益生菌菌株的功能性產(chǎn)品（如發(fā)酵乳）可能有利于降低幽門螺桿菌相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)抗細(xì)菌黏附——預(yù)防感染和再感染的可能途徑幽門螺桿菌主要存在于胃黏液層內(nèi)，附著于胃上皮細(xì)胞表面，幽門螺桿菌要定植和感染人體，必須先黏附在人體的胃上皮細(xì)胞上，而具有抗細(xì)菌黏附作用的替代治療，對(duì)于預(yù)防或治療幽門螺桿菌感染，甚至預(yù)防抗生素根除治療后的再感染，可能都是非常有價(jià)值的。除了前述研究中，卵黃抗體、益生菌等具有抗細(xì)菌黏附作用外，有研究顯示，藻類和微藻所具有的高濃度的具有多種生物活性的多糖，也具有抗幽門螺桿菌黏附的作用，如巖藻多糖、螺旋藻多糖、小球藻多糖。展望幽門螺桿菌可以被認(rèn)為是一種成功的病原體，其可以在感染者的體內(nèi)終身存活，引起感染者發(fā)生慢性胃炎、消化性潰瘍甚至胃癌和淋巴瘤，如果能夠預(yù)防或根除細(xì)菌感染，這些疾病是可以避免的。幽門螺桿菌抗生素療法中存在一些固有的問(wèn)題，如對(duì)所用抗生素的耐藥性問(wèn)題、藥物的副作用問(wèn)題、再感染的風(fēng)險(xiǎn)、抗生素治療的高成本等，以及預(yù)防或根除感染而開(kāi)發(fā)疫苗的困難和延遲，這些問(wèn)題所導(dǎo)致的有效治療和預(yù)防選擇的缺乏，進(jìn)一步推動(dòng)了對(duì)替代療法作為新治療方法的研究。對(duì)于細(xì)菌根除的研究有一個(gè)重要的局限性，即在體外敏感，在體內(nèi)未必敏感，雖然替代療法可能并不能有效地根除細(xì)菌，但替代療法已被證明在維持感染者體內(nèi)較低的細(xì)菌水平、控制炎癥、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抑制或阻止細(xì)菌黏附于胃上皮、中和細(xì)菌毒力因子等方面是具有作用的，進(jìn)而可以降低細(xì)菌的致病性、并有利于緩解感染者相關(guān)的臨床癥狀?；谶@些結(jié)果，在膳食中加入天然產(chǎn)物，或可以降低感染者不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)展、并可能降低幽門螺桿菌的感染及再感染風(fēng)險(xiǎn)。而其中一些替代療法在預(yù)防抗生素的不良反應(yīng)、保護(hù)胃和促進(jìn)健康方面也具有一定的作用，因此，這些治療方法還可用于根除幽門螺桿菌治療時(shí)的輔助治療。2019年06月02日
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