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2022年05月27日
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楊希山主任醫(yī)師 南方醫(yī)院白云分院 消化內(nèi)科 中華消化雜志. 2019 H．pylori多次根除失敗患者的再次治療是目前H.pylori根除中的難點，在不能獲得細菌耐藥信息時，經(jīng)驗性治療是可選方法。本研究比較了2種方案(含利福布汀＋呋喃唑酮的三聯(lián)方案與含米諾環(huán)素＋呋喃唑酮的四聯(lián)方案)對難治性H.pylori感染的根除率、安全性和費效比，2種方案均取得了較好的效果，有一定的臨床意義，但尚存在一些不足。首先，未說明前2次根除失敗所用的抗菌藥，《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》提出，經(jīng)驗性補救治療應避免重復使用曾用過的抗菌藥，但阿莫西林除外，因目前我國H.pylori感染患者對阿莫西林的耐藥率很低。其次，H. pylori根除失敗原因除了細菌耐藥外，CYP2C19基因多態(tài)性也是重要原因之一，但本研究并未對CYP2C19進行基因多態(tài)性分析。此外，利福布汀是抗結核藥物，而我國是結核感染大國，結核菌耐藥的情況也非常嚴峻，故利福布汀方案要謹慎應用?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識報告》沒有推薦含利福布汀的方案正是基于此因。 目前我國H.pylori耐藥形勢嚴峻，規(guī)范診治是克服耐藥的關鍵。因此，希望參與診治的廣大臨床醫(yī)師要遵循《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》推薦的7個四聯(lián)方案進行初次和補救治療。同時，期待進一步設計更為嚴謹和完善的H.pylori感染治療失敗后補救治療的臨床研究。 根除H.pylori是預防或治療H.pylori相關性疾?。曰顒有晕秆?、消化性潰瘍、胃癌、胃MALT淋巴瘤等）的主要措施之一，國內(nèi)外有關共識對根除H.pylori均持積極態(tài)度。然而，在臨床上，隨著抗菌藥物的耐藥率增高，確有少數(shù)H.pylori感染患者經(jīng)過≥2次規(guī)范的四聯(lián)方案治療仍難以根除（稱為難治性H.pylori感染 ），這一直是H.pylori感染治療中的難點。近年來，本課題組仔細研讀國內(nèi)外文獻、反復探索實踐，發(fā)現(xiàn)含米諾環(huán)素＋呋喃唑酮的四聯(lián)方案和含利福布汀＋呋喃唑酮的三聯(lián)方案根除難治性H.pylori感染有良好的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。 研究采取了什么方案？ 一、研究對象 本研究采用簡單隨機抽樣法，選擇2015年10月至2018年12月于復旦大學附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科專家門診就診的符合納入標準的146例患者為研究對象。納入標準：①年齡18～80歲；②既往≥2次H.pylori感染經(jīng)規(guī)范的四聯(lián)方案治療均失?。虎垡话闱闆r良好，心、肺、肝、腎功能正常；④對研究藥物無過敏史；⑤簽字同意自愿參加本研究，積極配合隨訪并負擔相關診療費用。排除妊娠期、哺乳期婦女，以及各種慢性疾病的活動期患者。 二、H.pylori感染和根除的判斷標準 H.pylori感染：13C或14C呼氣試驗、胃鏡下活組織檢查（以下簡稱活檢）、胃黏膜快速尿激酶試驗、活檢胃黏膜涂片培養(yǎng)或組織學檢查中的任意一項檢查結果顯示H.pylori為陽性。H.pylori根除：抗H.pylori治療后停藥1個月以上、復查前2周內(nèi)未服用PPI或H2受體拮抗劑、復查前30d內(nèi)未服用抗菌藥物或鉍劑的前提下，復查13C或14C呼氣試驗為陰性。 三、治療方案和分組 將研究對象隨機分入埃索美拉唑＋利福布?。秽蛲桨福òＫ髅览?0mg，2次/d＋利福布汀150mg，2次/d＋呋喃唑酮100mg，3次/d，口服，療程10d）治療組（以下簡稱ERF組，74例）和埃索美拉唑＋米諾環(huán)素＋呋喃唑酮＋枸櫞酸鉍鉀方案（埃索美拉唑20mg，2次/d＋米諾環(huán)素100mg，2次/d＋呋喃唑酮100mg，3次/d＋枸櫞酸鉍鉀110mg，4次/d，口服，療程10d）治療組（以下簡稱EM FB組，72例）。 四、服藥要求與注意事項 由于抗H.pylori藥物相對較多，且每種藥物服藥時間段不同，為方便患者服藥，采用非盲法（開放試驗），給予其"抗H.pylori用藥說明"。服藥要求與注意事項：①餐前30～60min服藥，2次服藥至少間隔4h；②每次服藥用溫開水50～100mL送服，不大量飲水；③服藥期間禁止飲酒；④出現(xiàn)糞便淺黑、尿色較黃均屬正常現(xiàn)象，無須擔憂和停藥；⑤服藥療程結束后，一般不良反應（如惡心、納差、上腹部不適等）會自動消失，無須停藥；⑥服藥期間如出現(xiàn)皮疹，則停藥并就診。 五、隨訪觀察 于療程結束后3d內(nèi)復查肝腎功能指標（包括ALT、AST、血肌酐、尿素氮等），開始服藥后第2、4、6周門診或電話隨訪，制訂《難治性H.pylori感染治療研究隨訪觀察表》，詳細記錄患者肝腎功能、不良反應和服藥情況，并回答患者提出的有關問題。 六、結果分析 對比分析兩組患者的依從性和不良反應發(fā)生率，采用意向性治療分析（intention-to- treat，ITT）和符合方案分析（per- protocol，PP）兩種方法比較兩組間和組內(nèi)各亞組的H.pylori根除率。采用成本-效果分析（cost effectiveness analysis, CEA）對兩個方案進行成本-效果評價。采用PP方法計算成本效果比（cost/effectiveness，C/E），C/E＝ 每例患者根治H.pylori1個療程的總費用/H.pylori的根除率。 研究得出了哪些結果？ 一、ERF組與EMFB組患者的一般情況比較 ERF組74例，其中男36例，女38例，年齡范圍為20.0～80.0歲，年齡（55.0±13.9）歲，80.0%，采用PP方法計算則均>90.0%。從絕對值看，EMFB組及其亞組的根除率均高于ERF組及其亞組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）；兩組女性亞組的根除率分別有高于組內(nèi)男性亞組的趨勢，≥60歲亞組的根除率分別有高于組內(nèi)0.05）。 四、兩種方案不良反應發(fā)生情況比較 146例患者均獲得隨訪，其不良反應均被完整記錄。ERF組主要不良反應為肝功能異常、流感樣癥狀、乏力、發(fā)熱和上腹部不適等，其中2例中途停藥；EMFB組主要不良反應為皮疹、惡心等，其中1例中途停藥。肝功能異常主要表現(xiàn)為ALT升高（范圍為42～119 U/L，正常值參考范圍為0～40 U/L）。皮疹在停藥和服用抗過敏藥物后1周內(nèi)消失，ALT升高后2周內(nèi)復查均恢復正常，其他不良反應均在停藥1周內(nèi)消失。兩組間及組內(nèi)不同性別、年齡亞組間不良反應發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。 五、兩種方案的成本-效果比較 ERF組中每例患者的日費用、總費用和C/E值分別為59.0元、590.5元和648.9，根除率為91.0%（61/67）。EMFB組中每例患者的日費用、總費用和C/E值分別為32.9元、329.1元和350.9，根除率為93.8%（61/65）。ERF組治療方案的C/E值高于EMFB組，提示埃索美拉唑＋米諾環(huán)素＋呋喃唑酮＋枸櫞酸鉍鉀方案更具經(jīng)濟學優(yōu)勢。 研究結果給了我們哪些提示？ 按照Maastricht Ⅴ和《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》的建議，對于多次H.pylori根除失敗的患者應進行藥敏試驗，并根據(jù)藥敏試驗結果制定合適的方案進行再次治療，但H.pylori培養(yǎng)和藥敏試驗需侵入性取材、耗時長、陽性率低、費用高，患者的依從性低，臨床實際應用的可行性較差。因此，本課題組近幾年來致力于探索難治性H. pylori感染的經(jīng)驗性治療方案。抗菌藥物的選擇是個難點，利福布汀是一種新型的抗分枝桿菌藥物，早在10余年前國外就有將其用于抗H. pylori治療的報道，該藥在大范圍pH值環(huán)境中能保持穩(wěn)定藥效，對H.pylori有較強的抗菌活性，抑菌濃度（0.007 mg/L）極低，但由于其可通過誘導CYP450產(chǎn)生繼發(fā)耐藥性，因此有學者建議利福布汀限用于H.pylori感染的補救或三、四線治療。本課題組長期關注呋喃唑酮在H. pylori根除中的應用，有研究證明H.pylori在體內(nèi)外均對呋喃唑酮敏感，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)呋喃唑酮對H.pylori的原發(fā)耐藥率（1.7%）很低。Xie等進行的多中心、大樣本、隨機對照研究結果顯示，采用PP方法計算含呋喃唑酮的四聯(lián)7d和10d方案的根除率均> 90 %，且不良反應（主要為頭暈、腹瀉、惡心、嘔吐、乏力）發(fā)生率均80.0%，采用PP計算則均>90.0%），較穩(wěn)定（兩組間及組內(nèi)各年齡和性別亞組間根除率的差異均無統(tǒng)計學意義），依從性良好（均>90.0%）；兩組患者的不良反應輕微且可控，無嚴重不良反應發(fā)生，兩組及其各亞組間不良反應發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義，且未發(fā)現(xiàn)≥60歲患者有更高的不良反應發(fā)生率。埃索美拉唑＋利福布?。秽蛲桨傅牟涣挤磻饕c利福布汀有關，埃索美拉唑＋米諾環(huán)素＋呋喃唑酮＋枸櫞酸鉍鉀方案的不良反應主要與米諾環(huán)素有關。多發(fā)性神經(jīng)炎是呋喃唑酮最棘手的不良反應，但本研究的146例患者未發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)炎，再次證明將呋喃唑酮總劑量控制在3g以內(nèi)是安全的。本研究的CEA結果顯示，埃索美拉唑＋米諾環(huán)素＋呋喃唑酮＋枸櫞酸鉍鉀方案更具經(jīng)濟學優(yōu)勢。綜合考慮藥物易得性、H.pylori根除率、安全性和費用，埃索美拉唑＋米諾環(huán)素＋呋喃唑酮＋枸櫞酸鉍鉀方案更佳。2021年08月26日1165
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李思思醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院 消化內(nèi)科 自1983年Marshall等人成功的從胃炎和消化性潰瘍患者的胃粘膜標本中分離出幽門螺桿菌（Hp），消化性潰瘍成為了一種可徹底治愈的疾病，因其臨床貢獻巨大，Marshall獲得了2005年諾貝爾醫(yī)學獎。在隨后數(shù)十年的研究中發(fā)現(xiàn)，Hp感染與慢性胃炎、胃癌、胃粘膜相關淋巴組織淋巴瘤、消化不良等疾病相關。2015年京都共識明確幽門螺桿菌胃炎是一種感染性疾病，強調除非存在抗衡因素，應積極治療所有幽門螺桿菌陽性者。我國人群中Hp感染率人達40%~60%，因其高患病率和慢性性，給醫(yī)療資源帶來了巨大的成本負擔，Hp感染及其相關疾病的防治任務重大且艱巨。以質子泵抑制劑（PPI）為基礎的三聯(lián)療法是根除Hp的主要療法。然而，隨著Hp耐藥率逐步升高，根除率降低，亟待新的藥物和方法來根除Hp。Vonoprazan，一種新型的口服抑酸劑，為Hp根除治療提供了新的可能。 Vonoprazan，中文名伏諾拉生，是一種新型的鉀競爭性酸阻滯劑，與PPI一樣，它抑制胃H+，K+-ATP酶，然而，與PPI不同，Vonoprazan以K+競爭和可逆的方式抑制該酶，其抑酸作用不受環(huán)境pH值的影響。單劑量的Vonoprazan（1-120mg）在健康人群中耐受性良好，產(chǎn)生了與劑量相關的24小時抑酸作用。與埃索美拉唑20 mg或雷貝拉唑10 mg相比，20 mg Vonoprazan具有更快速和持續(xù)的抑酸作用，服藥24小時的胃內(nèi)pH值4的時間百分比（pH4-HTR）顯著高于埃索美拉唑或雷貝拉唑，Vonoprazan組第1天到第7天的24小時pH4-HTRs比值大于0.8，埃索美拉唑組為0.370，雷貝拉唑組為0.393。在一項3期隨機、雙盲、多中心、平行組比較研究中，基于20mg Vonoprazan的三聯(lián)療法（Vonoprazan/阿莫西林/克拉霉素）一線根除率為92.6%（95%可信區(qū)間89.2%至95.2%），而基于30mg蘭索拉唑的三聯(lián)療法（蘭索拉唑/阿莫西林/克拉霉素）一線根除率為75.9%（95%可信區(qū)間為70.9%至80.5%），兩組根除率相差16.7%，證實了Vonoprazan的非劣效性（p2020年12月26日22268
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孫普增主任醫(yī)師 陽谷縣人民醫(yī)院 消化呼吸內(nèi)科 一、細菌耐藥時代，二聯(lián)療法日益被關注 由于幽門螺桿菌對抗生素耐藥問題日益嚴重，臨床常用治療方案的根除療效降低，幽門螺桿菌對阿莫西林的耐藥率在多數(shù)國家和地區(qū)多仍處于較低水平，抑酸劑聯(lián)合阿莫西林的二聯(lián)療法近年來開始被日益關注，近期國際幽門螺桿菌研究領域的權威期刊“幽門螺桿菌”雜志發(fā)表了一篇基于系統(tǒng)回顧和薈萃分析的二聯(lián)療法臨床研究最新進展文章。 二、來自大數(shù)據(jù)分析的新進展 —— 療效明顯，不良反應率低 這項分析研究納入了12項隨機對照研究（2249名患者），與當前主流臨床指南推薦的各種傳統(tǒng)療法比較，抑酸劑聯(lián)合阿莫西林的二聯(lián)療法，不管是用于初始治療還是用于補救治療，二聯(lián)療法均可獲得較好的療效，其按方案分析根除率達到90.1%，與主流臨床指南推薦的傳統(tǒng)方案比較，二聯(lián)療法的不良反應明顯低于傳統(tǒng)方案（二聯(lián)療法12.9%，傳統(tǒng)方案28%），由于不良反應發(fā)生率低且多較輕微，因此患者對二聯(lián)療法也具有更好的治療依從性。 三、二聯(lián)療法的治療機制和特點 1、充分抑酸，提高療效： 阿莫西林對幽門螺桿菌的抗菌作用具有pH依賴性，當胃內(nèi)胃酸被充分抑制、胃內(nèi)的pH值水平能夠持續(xù)或者在一天中大部分時間都能夠達到6以上的水平時，阿莫西林可以充分發(fā)揮其殺滅幽門螺桿菌的抗菌作用，即胃酸分泌被抑制的越充分，阿莫西林的抗菌療效越高。 通過增加抑酸劑的給藥劑量和頻率，可以增強抑酸劑的抑酸效果，從而使得阿莫西林可以發(fā)揮充分的抗菌效果。由于質子泵抑制劑的療效受人體藥物代謝基因差異的影響，增加質子泵抑制劑的給藥頻率和劑量可以減小人體基因對藥物抑酸效果的影響，從而提高抑酸效果，服用質子泵抑制劑后，約需要3-5天的時間可以到達充分抑酸水平；新型鉀離子競爭型酸阻滯劑（伏諾拉生），其抑酸作用不受人體藥物代謝基因的影響，并具有首劑即可達到全效抑酸的特點，即服用一次藥物就可以達到充分的抑酸水平，其與阿莫西林聯(lián)合的二聯(lián)療法可以使阿莫西林的抗菌效果發(fā)揮的更早、更充分，從而還可以降低細菌對抗生素發(fā)生耐藥的幾率，提高治療的成功率。 臨床常用質子泵抑制劑：奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑 2、增加阿莫西林給藥劑量和頻率，提高療效： 阿莫西林對幽門螺桿菌的抗菌效果具有時間依賴性，即阿莫西林對細菌的作用時間越長，其抗菌效果越好，通過增加阿莫西林的給藥頻率，既可以增加阿莫西林與胃黏膜表面接觸的時間，還有利于維持血液中阿莫西林的有效藥物濃度，從而提高了阿莫西林對幽門螺桿菌的殺菌效果，提高了治療的成功率。 四、我們的研究：老年/合并基礎疾病患者，二聯(lián)療法同樣有效安全 我們整理了近些年一些患者的病歷資料，對特殊人群——老年患者及合并基礎疾病患者的資料進行了分析，該研究結果已經(jīng)于近期發(fā)表于“幽門螺桿菌”雜志。研究中老年患者平均年齡69歲，常見合并基礎疾病包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、慢性肝腎疾病、腫瘤等，所有患者幽門螺桿菌的根除率91%；不良反應發(fā)生率11%，主要表現(xiàn)為皮疹、腹痛、腹瀉，患者不良反應癥狀輕微，均可自行緩解，其中多數(shù)患者完成了療程并獲得根除成功；治療失敗患者主要合并的基礎疾病有：糖尿病、自身免疫病、腎臟病。2020年08月25日17306
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