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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 假肥大肌營養(yǎng)不良（DMD）的臨床和病理表型是由抗肌萎縮蛋白基因突變引起，該突變導(dǎo)致肌纖維膜的抗肌萎縮蛋白喪失，導(dǎo)致抗肌萎縮d蛋白復(fù)合體的不穩(wěn)定，并增加細(xì)胞膜的脆弱性和滲漏，這個(gè)蛋白復(fù)合體與幾種激酶、磷酸酶、離子通道、受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)，在細(xì)胞內(nèi)信號通路中發(fā)揮作用，這些通路在DMD的疾病發(fā)病機(jī)制中具有重要意義?？辜∥s蛋白缺失，其信號通路的下游分子就會失調(diào)，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增加，氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙。細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的升高導(dǎo)致許多信號通路功能失調(diào)。 他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，目前主要用在乳腺癌患者的治療。具有抗氧化作用和鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用。他莫昔芬對肌肉的作用包括：① 引起人體與肌肉再生和纖維化有關(guān)的促炎細(xì)胞因子和生長因子(轉(zhuǎn)化生長因子-β、胰島素樣生長因子1和骨橋蛋白)升高；② 增加肌肉線粒體緩沖細(xì)胞內(nèi)鈣的能力；③ 防止骨丟失，通過降低骨成熟率來增加孩子的身高；④ 減少心肌和膈肌纖維化約50％。DMD小鼠模型研究提示口服他莫昔芬能夠穩(wěn)定了肌纖維膜，顯著改善了肌肉力量，減少了肌肉疲勞，并減緩了表型。因此該藥有這么多潛在的優(yōu)點(diǎn)，可以在臨床上試一試。大于6歲的孩子，他莫昔芬每天20mg。更小的孩子需要減半。而在其他情況下，采取的方式是20毫克一日二次，二周后改為一日一次，一次20毫克，10毫克是維持治療。國外的觀察，所有患者對藥物表現(xiàn)出良好的耐受性，沒有任何與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。他莫昔芬之前也曾在兒童人群中進(jìn)行過低級別和高級別膠質(zhì)瘤、硬纖維瘤、青春期女性乳房發(fā)育和身高矮小的測試。他莫昔芬在每項(xiàng)研究中的耐受性都很好，即使是在高劑量使用的情況下也是如此。目前國外DMD患者組織發(fā)起下，在進(jìn)行三期臨床觀察。國內(nèi)NFDA還沒有批準(zhǔn)該藥用于DMD治療，屬于超說明書用藥，需要患者理解其中道理才可以使用，但那個(gè)DMD的藥物又不是超說明書使用？在救命的時(shí)候沒有那么多規(guī)矩。各個(gè)國家在研發(fā)抗冠狀病毒藥物和疫苗的過程中，沒有規(guī)矩才是規(guī)矩，那個(gè)有效用哪個(gè)。否則需要幾年才能夠獲得批文。有興趣者可以看看這篇文章。Nagy S, Hafner P, Schmidt S, et al. Tamoxifen in Duchenne muscular dystrophy (TAMDMD): study protocol for a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind phase 3 trial.Trials. 2019;20(1):637.2020年03月20日
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