小腦萎縮

小腦萎縮（cerebellaratrophy）嚴(yán)格意義上說不是一種疾病，而是一種神經(jīng)系統(tǒng)在影像學(xué)上的表現(xiàn)。既可見于一些遺傳性、變性疾病，也可見于某些急性病程如急性小腦炎的后期及某些藥物中毒等，甚至某些臨床無癥狀的人，影像學(xué)檢查也可見到小腦萎縮，尤以老年人多見。其共同特征是神經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)小腦的容積減小，腦溝增寬?？煞譃榫窒扌院蛷V泛性小腦萎縮。由于小腦主要參與軀體平衡和肌肉張力的調(diào)節(jié)，因此小腦萎縮患者臨床多出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，共濟失調(diào)，言語不清等癥狀。

【病例報告】伴小腦萎縮的PLA2G6基因相關(guān)早發(fā)性帕金森綜合征3例摘要為探討伴小腦萎縮的PLA2G6基因相關(guān)早發(fā)性帕金森綜合征患者的臨床特點，文中報道了首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院住院的3例伴PLA2G6基因突變的早發(fā)性帕金森綜合征患者的臨床資料，對比分析其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及基因檢測結(jié)果，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。3例帕金森綜合征患者除錐體外系癥狀外，頭顱磁共振成像均可見小腦萎縮，全基因組測序顯示PLA2G6基因雜合突變，2例患者二代測序發(fā)現(xiàn)c.991G>T（p.D331Y）常見突變位點。本報道擴大了該病的臨床表型譜，有助于更好地認(rèn)識此類疾病。早發(fā)性帕金森綜合征（earlyonsetParkinsonsyndrome，EOP）是一種特殊類型的帕金森綜合征［1］，患者多于45歲以前發(fā)病，部分患者有家族史。PLA2G6相關(guān)神經(jīng)退行性病變（PLA2G6-associatedneurodegeneration，PLAN）是由PLA2G6基因突變引起的一組罕見的常染色體隱性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變［2］。PLA2G6基因突變相關(guān)臨床表型包括：肌張力障礙-帕金森綜合征、常染色體隱性遺傳EOP、EOP、散發(fā)性帕金森病［3］。PLA2G6基因突變具有EOP的特征，以肌張力障礙為突出表現(xiàn)［4-6］，一般可分為3種亞型：嬰兒神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良型、非典型神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良型、常染色體隱性早發(fā)性帕金森?。?］。EOP好發(fā)于成年早期，常伴有肌張力障礙、認(rèn)知功能減退、精神行為異常、構(gòu)音障礙和錐體束征等［8］，頭顱磁共振成像可見腦萎縮，鐵沉積較為少見［9］。該病的致病機制目前仍未明確［10］。由于PLA2G6基因合并EOP臨床異質(zhì)性高，不同患者的臨床表現(xiàn)及預(yù)后各不相同，因此早期診斷的難度較大［11］。目前國內(nèi)關(guān)于本病的報道并不多見，現(xiàn)回顧我院收治的3例PLA2G6基因相關(guān)EOP患者的臨床資料，結(jié)合文獻探討臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制及診療經(jīng)過，幫助臨床醫(yī)生更好地認(rèn)識和診斷此類疾病。例1患者男性，32歲，主因“四肢僵硬、活動不靈4年余”于2021年8月入我院?；颊?年余前無明顯誘因出現(xiàn)右下肢僵硬伴跛行、不自主抖動，其后進行性加重，并出現(xiàn)左下肢僵硬，行動遲緩，轉(zhuǎn)身時易跌倒。3年半前雙下肢活動不靈加重，向前后摔倒，逐漸出現(xiàn)雙上肢僵硬，以右側(cè)為著。3年前就診于外院，診斷為“脊髓小腦性共濟失調(diào)，亞急性脊髓聯(lián)合變性？輕度認(rèn)知功能障礙”，予“巴氯芬片、甲鈷胺片、尼麥角林片”治療2~3個月，自覺無效后調(diào)整用藥為金剛烷胺100mg/次（2次/d），鹽酸替扎尼定片1mg/次（2次/d），癥狀改善1周后無效。2年半前四肢僵硬加重，伴行走不穩(wěn)，轉(zhuǎn)身困難，行全外顯子組基因測序提示“PLA2G6基因變異”。外院診斷為“帕金森綜合征，PLA2G6相關(guān)神經(jīng)退行性病變可能性大”，治療2周后肢體僵硬好轉(zhuǎn)。8個月前上述癥狀加重，無法完成翻身、轉(zhuǎn)彎及獨自行走。既往史：否認(rèn)家族遺傳病及類似疾病史。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查結(jié)果見表1。頭顱磁共振成像提示腦萎縮，以雙側(cè)小腦萎縮為著。腦代謝PET顯示雙側(cè)尾狀核代謝輕中度減低，雙側(cè)殼核代謝增高（圖1）。診療過程及療效：臨床診斷為PLA2G6基因相關(guān)EOP，予金剛烷胺50mg/次（3次/d）、吡貝地爾緩釋片50mg/次（3次/d）、卡左雙多巴緩釋片125mg/次（3次/d）、多巴絲肼片125mg/次（3次/d）、巴氯芬片10mg/次（3次/d）口服。連續(xù)治療9d后臨床癥狀改善。圖1??早發(fā)性帕金森綜合征患者（例1）頭部影像學(xué)檢查結(jié)果。頭顱磁共振成像矢狀位顯示小腦萎縮（A），磁敏感加權(quán)成像序列未見鐵沉積（B），腦代謝正電子發(fā)射計算機體層攝影顯示雙側(cè)尾狀核代謝輕中度減低，雙側(cè)殼核代謝增高（C~F）Figure1??Imagingfindingsofheadincase1withearlyonsetParkinsonsyndrome.Sagittalcranialmagneticresonanceimagingshowedcerebellaratrophy(A).Noirondepositionwasobservedinsusceptibilityweightedimagingsequence(B).Brainmetabolicpositronemissioncomputedtomographyshowedmildtomoderatedecreasesinbilateralcaudatenucleimetabolismandincreasesinbilateralputamenmetabolism(C-F)例2患者男性，33歲，主因“進行性行走不穩(wěn)3年，動作遲緩伴言語不清1年余”于2021年6月入我院。患者3年前無明顯誘因出現(xiàn)行走不穩(wěn)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱磁共振成像檢查示“小腦萎縮”，考慮“小腦性共濟失調(diào)”。后行走不穩(wěn)進行性加重，起步及轉(zhuǎn)身困難，易向前跌倒，伴言語不清，行全外顯子組基因測序提示“PLA2G6基因變異”。予“吡貝地爾緩釋片50mg/次（1次/d）”口服后，上述癥狀仍進行性加重，逐漸出現(xiàn)生活不能自理，伴雙手陣發(fā)性抖動。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，將口服用藥調(diào)整為“多巴絲肼片每日早125.0mg、中62.5mg、晚62.5mg；吡貝地爾緩釋片25mg/次（3次/d）”口服。既往無特殊病史。否認(rèn)家族遺傳病及類似疾病史。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查結(jié)果見表1。頭顱磁共振成像提示小腦萎縮。腦代謝PET顯示雙側(cè)尾狀核頭部代謝輕中度減低（圖2）。診療過程及療效：臨床診斷為PLA2G6基因相關(guān)EOP。左旋多巴反應(yīng)試驗結(jié)果：改善率21%。入院前口服多巴絲肼片4次/d，每次劑量分別為125.0、62.5、62.5、62.5mg，吡貝地爾緩釋片25mg/次（3次/d），患者劑峰、劑末均出現(xiàn)異動現(xiàn)象。連續(xù)治療13d后臨床癥狀改善。圖2??早發(fā)性帕金森綜合征患者（例2）頭部影像學(xué)檢查結(jié)果。頭顱磁共振成像矢狀位提示小腦萎縮（A），腦代謝正電子發(fā)射計算機體層攝影顯示雙側(cè)尾狀核頭部代謝輕中度減低（B~E）Figure2??Imagingfindingsofheadincase2withearlyonsetParkinsonsyndrome.Sagittalcranialmagneticresonanceimagingrevealedcerebellaratrophy(A).Brainmetabolicpositronemissioncomputedtomographyshowedmildtomoderatedecreasesinbilateralcaudatenucleicephalicmetabolism(B-E)例3患者女性，34歲，主因“行走不穩(wěn)、動作緩慢、肢體抖動3年，加重伴行走困難半年”于2021年9月入我院?；颊?年前被人發(fā)現(xiàn)行走不穩(wěn)、前后晃動，后癥狀逐漸加重，依次出現(xiàn)行走緩慢，伴右上肢抖動、活動不靈，就診于外院考慮“帕金森病”，行全外顯子組基因測序提示“PLA2G6基因變異”。予“多巴絲肼片125mg/次（3次/d）、鹽酸司來吉蘭片5mg/次（1次/d）”等藥物治療后肢體抖動、行走緩慢有所好轉(zhuǎn)。半年前癥狀進展至左下肢，行走不穩(wěn)加重，左手精細動作難以完成。3個月前行走困難加重，自覺向前沖，害怕跌倒，動作僵硬緩慢，遂就診于我院，調(diào)整用藥方案為“多巴絲肼片62.5mg/次（3次/d）、鹽酸普拉克索片0.125mg/次（2次/d）、金剛烷胺100mg/次（2次/d）、吡貝地爾緩釋片50mg/次（2次/d）”，自覺癥狀改善不明顯。既往無特殊病史。否認(rèn)家族遺傳病及類似疾病史。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查結(jié)果見表1。頭顱磁共振成像可見腦萎縮，小腦萎縮較顯著。腦代謝PET顯示右側(cè)殼核局部及雙側(cè)齒狀核葡萄糖代謝輕度減低（圖3）。診療過程及療效：臨床診斷為PLA2G6基因相關(guān)EOP。予多巴絲肼片125mg/次（3次/d）、卡左雙多巴緩釋片125mg/次（2次/d）、鹽酸普拉克索片0.25mg/次（2次/d）、金剛烷胺100mg/次（2次/d）、吡貝地爾緩釋片50mg/次（2次/d）改善運動癥狀，佐匹克隆片、谷維素片促進睡眠，氟哌噻噸美利曲辛片、鹽酸帕羅西汀緩解焦慮情緒。連續(xù)治療14d后臨床癥狀改善。圖3??早發(fā)性帕金森綜合征患者（例3）頭部影像學(xué)檢查結(jié)果。頭顱磁共振成像矢狀位顯示小腦萎縮（A），磁敏感加權(quán)成像序列未見鐵沉積（B），腦代謝正電子發(fā)射計算機體層攝影顯示右側(cè)殼核局部及雙側(cè)齒狀核葡萄糖代謝輕度減低（C~F）Figure3??Imagingfindingsofheadincase3withearlyonsetParkinsonsyndrome.Sagittalcranialmagneticresonanceimagingofpatient3showedcerebellaratrophy(A).Noirondepositionwasobservedinthesusceptibilityweightedimagingsequence(B).Brainmetabolicpositronemissioncomputedtomographyshowedmilddecreaseinglucosemetabolisminthelocalrightputamennucleusandbilateraldentatenuclei(C-F)對以上3例患者均在取得患者及其家屬知情同意后，完善了全外顯子組基因測序（圖4，5；例3由于失訪，無法提供其基因測序圖），并依據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會變異解讀指南完成了規(guī)范的致病性分析［12］（表1）。圖4??PLA2G6基因相關(guān)早發(fā)性帕金森綜合征患者（例1）全外顯子組基因測序結(jié)果（橢圓示突變位點）?；颊叩?2號染色體第7外顯子檢出p.D331Y（c.991G>T）雜合突變（A），第22號染色體第7外顯子檢出p.T352Lfs32（c.1054_1058delinsCTGGCCAGGAG）雜合突變（B），其中一條來源于父親（C），由于母親尚未參與測序驗證，另一條來源不詳（其父親不存在該突變，D）Figure4??Wholeexongroupsequencingresultsofthepatient(case1)withPLA2G6gene-associatedearlyonsetparkinsonism(ellipseindicatingmutationsite).Heterozygousmutationofp.D331Y(c.991G>T)wasdetectedinexon7ofchromosome22inthispatient(A).Heterozygousmutationofp.T352Lfs32(c.1054_1058delinsCTGGCCAGGAG)wasdetectedinexon7ofchromosome22(B),ofwhichonecomesfromthefather(C).Sincethemotherhadnotparticipatedinsequencingverification,theotheronewasofunknownorigin(Hisfatherdidnothavethemutation,D)圖5??PLA2G6基因相關(guān)早發(fā)性帕金森綜合征患者（例2）全外顯子組基因測序結(jié)果（箭頭示突變位點）。例2第22號染色體第7外顯子檢出p.V323M（c.967G>A）雜合突變（A），第22號染色體11外顯子檢出p.D484Y（c.1450G>T）雜合突變（B），1條來源于父親（D），另一條來源于母親（E）；C、F分別為父母的另一條正常染色體Figure5??Wholeexongroupsequencingresultsofthepatient(case2)withPLA2G6gene-associatedearlyonsetparkinsonism(arrowsindicatingmutationsite).p.V323M(c.967G>A)heterozygousmutationwasdetectedinexon7ofchromosome22(A).Heterozygousmutationofp.D484Y(c.1450G>T)wasdetectedinexon11ofchromosome22(B).Onecomesfromthefather(D)andtheotherfromthemother(E).C,F:Anothernormalchromosomeoftheparents討論EOP是青年帕金森綜合征的重要原因之一?；颊咄哂幸欢ǖ倪z傳背景，通常在45歲以前發(fā)病［13］。主要表現(xiàn)為運動遲緩、靜止性震顫、肌張力障礙等錐體外系癥狀［14,?15］。PLA2G6是EOP的致病基因之一［16］。其主要臨床特征是錐體外系癥狀，運動障礙出現(xiàn)較早且對左旋多巴有反應(yīng)［17］。EOP臨床異質(zhì)性高，大大增加了該病早期診斷的難度。一般來說，任何表現(xiàn)為帕金森病的年輕患者都需排除脊髓小腦性共濟失調(diào)、肝豆?fàn)詈俗冃?、多巴反?yīng)性肌張力障礙、藥物誘導(dǎo)的帕金森病和其他結(jié)構(gòu)性病變［18］。近年來，遺傳性痙攣性截癱也被發(fā)現(xiàn)與PLA2G6基因突變相關(guān)［2］。除外上述疾病后，若患者除錐體外系癥狀外，還合并有錐體束征、小腦萎縮、運動異常、肌張力障礙或較早出現(xiàn)異動等并發(fā)癥時，應(yīng)高度懷疑本?。?9］，本報道中3例患者均有不同程度的上述表現(xiàn)。相對于晚發(fā)性帕金森病，EOP的病程更長，左旋多巴延遲使用、異動癥的發(fā)病率更高，開關(guān)期波動更明顯。基因檢測為明確本病、指導(dǎo)診療及預(yù)后提供了必要的手段。本報道中的3例患者均合并有小腦萎縮，伴步態(tài)不穩(wěn)，體格檢查提示共濟運動欠協(xié)調(diào)。PLA2G6基因突變累及小腦可能是早發(fā)性肌張力障礙——帕金森綜合征的重要線索［20］。有研究發(fā)現(xiàn)PLA2G6基因突變患者的頭顱磁共振彌散張量成像上小腦白質(zhì)纖維束更加稀疏，據(jù)此認(rèn)為小腦萎縮可能與浦肯野纖維的丟失有關(guān)。除了浦肯野細胞的明顯缺失外，病理組織中還發(fā)現(xiàn)了反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生、小膠質(zhì)細胞激活、促炎細胞因子的顯著上調(diào)，由此認(rèn)為炎性反應(yīng)也參與小腦萎縮的病理過程。并推測早期抗炎治療或有助于延緩帕金森綜合征患者小腦萎縮的進展［21］。因此臨床上若接診發(fā)病年齡較早的帕金森綜合征患者，且頭顱磁共振成像可見小腦萎縮，應(yīng)建議完善基因檢測，及早發(fā)現(xiàn)和診治PLA2G6基因相關(guān)EOP。值得注意的是，本報道中3例均為PLA2G6基因復(fù)合雜合突變。經(jīng)查閱文獻發(fā)現(xiàn)，復(fù)合雜合突變理論上有可能致病，研究雜合變異的致病機制對于認(rèn)識本病和遺傳咨詢意義重大［22,?23］。本報道中2例均為p.D331Y突變，該突變類型是一種致病性突變且有較低的人群攜帶率［24,?25］。p.D331Y突變可降低PLA2G6蛋白酶活性，不同突變所致酶活性的差異可能是其臨床表現(xiàn)多樣性的關(guān)鍵原因［26］。PLA2G6基因主要編碼2種具有磷脂酶活性的蛋白：iPLA2A和iPLA2β，它們參與維持細胞膜穩(wěn)態(tài)、線粒體功能和鈣離子信號傳導(dǎo)等過程［27］。PLA2G6基因突變導(dǎo)致酶的活性受損，破壞線粒體、神經(jīng)元功能，從而引起多種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。?8］。該基因在脂質(zhì)和葡萄糖代謝中也起到重要作用［29］。如PLA2G6基因敲除小鼠胰島素分泌不足，因此對高脂飲食的耐受性及血糖調(diào)節(jié)能力較差［30］。此外，iPLA2β水解磷脂的sn-2?；湥啥剂┧幔╠ocosahexaenoicacid，DHA）［31］。DHA是大腦中最豐富的長鏈多不飽和脂肪酸，在黑質(zhì)紋狀體通路中增加多巴胺的合成，防止神經(jīng)元損傷。有研究者認(rèn)為DHA膳食補充劑可以緩解PLA2G6導(dǎo)致的運動障礙，將有待成為一種可行的治療手段［32］。另有研究發(fā)現(xiàn)，偶氮酰胺是一種潛在的神經(jīng)保護劑，能夠?qū)苟喟桶纺苌窠?jīng)元受到的氧化應(yīng)激損傷，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用［31］。綜上所述，PLA2G6基因相關(guān)EOP是一種罕見的運動障礙病，呈常染色體隱性遺傳。其臨床異質(zhì)性高，在缺乏陽性家族史的情況下，容易誤診為脊髓小腦性共濟失調(diào)等其他疾病。本研究報道了3例基因確診的患者，臨床上均有小腦萎縮，擴大了該病臨床表型譜，有助于更好地認(rèn)識此病。由于該病發(fā)病年齡較早，因此完善基因檢測對于年輕患者明確診斷及早期干預(yù)意義重大。PLA2G6基因雜合突變致病較為少見，本報道中有2例患者為復(fù)合雜合突變，目前關(guān)于雜合突變的致病性尚未明確。本病的治療均采用以左旋多巴為主，聯(lián)合多巴受體激動劑、金剛烷胺等藥物的方案，治療初期臨床癥狀均有一定程度的改善，但異動出現(xiàn)較早。一些仍處于研究階段的治療包括DHA、偶氮酰胺、酶替代療法等為減輕癥狀和延緩疾病的發(fā)展帶來了可能，但該病的具體發(fā)病機制及最佳治療方式仍需未來進一步深入研究。參考文獻略