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付錦華主任醫(yī)師 北京嘉禾婦兒醫(yī)院 婦科 近年來，國內(nèi)外研究均證實(shí)Treg細(xì)胞及Th17細(xì)胞在母胎界面免疫耐受中所起的作用與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān)，已成為熱點(diǎn)問題。目前母胎界面免疫耐受機(jī)制主要包括人類白細(xì)胞抗原的調(diào)節(jié)異常，自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能異常。在URSA的發(fā)病過程中，具有免疫抑制作用的Treg細(xì)胞減少，同時(shí)具有促炎作用的Th17細(xì)胞及IL-17水平上升，引起免疫平衡失調(diào)，導(dǎo)致母體免疫系統(tǒng)對胚胎發(fā)生排斥反應(yīng)，影響胚胎著床及發(fā)育，從而導(dǎo)致了流產(chǎn)的發(fā)生。Th17Th17是一種與炎癥反應(yīng)、自身免疫性疾病以及移植排斥等關(guān)系密切的Th細(xì)胞亞群。分化成熟的Th17細(xì)胞可分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α等細(xì)胞因子。IL-17AIL-17A是人體正常炎癥和免疫應(yīng)答過程中天然形成的細(xì)胞因子?？赏ㄟ^多種炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、血管黏附分子和基質(zhì)金屬蛋白酶等的表達(dá)，放大IL-17等細(xì)胞因子效應(yīng)。誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的活化與聚集，引起組織細(xì)胞浸潤和組織破壞等，形成炎癥循環(huán)，與免疫性疾病及急性排斥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。新近研究發(fā)現(xiàn)銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎患者的血液中，分泌IL-17A的淋巴細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞數(shù)目增加以及IL-17A水平升高，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖或關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，在銀屑病發(fā)病機(jī)制中可能處于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并成為新的治療靶點(diǎn)。司庫奇尤單抗（IL-17抑制劑）司庫奇尤單抗是一種全人源化IL-17A拮抗劑。可在不影響機(jī)體其他免疫功能的基礎(chǔ)上抑制IL-17A激活，具有高度選擇性。能夠降低銀屑病患者中中性粒細(xì)胞和IL-17A水平。能夠選擇性結(jié)合細(xì)胞因子-白細(xì)胞介素17A（IL-17A）并抑制其與IL-17受體的相互作用，抑制促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。基于這一理論，我們查閱了國內(nèi)、外相關(guān)文獻(xiàn)資料01動(dòng)物研究食蟹猴的胚胎發(fā)育研究中，整個(gè)胚胎器官形成期和妊娠后期給藥時(shí)，未觀察到母體毒性、胚胎毒性或致畸性。由于動(dòng)物生殖研究不能完全預(yù)測人體反應(yīng)，故只有當(dāng)獲益明確大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可以在妊娠期使用司庫奇尤單抗。02妊娠期監(jiān)測一項(xiàng)全球安全數(shù)據(jù)庫的研究，分析了母體或父體暴露于司庫奇尤單抗的妊娠結(jié)局。在292例妊娠病例中（238例為母體暴露、54例父體暴露），未觀察到妊娠期使用司庫奇尤單抗導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。如下圖在安全數(shù)據(jù)庫中報(bào)告的292例懷孕病例中，141例（48.3%）來自臨床試驗(yàn)，79例（27.1%）是自發(fā)報(bào)告，72例（24.7%）來自上市后監(jiān)測，其中238例為孕婦，54例為父親暴露。125例（42.8%）患者的司庫奇尤單抗劑量為300mg，19例（6.5%）患者為150mg，147例（50.3%）患者為未知。03調(diào)查結(jié)局顯示①大多數(shù)患者在孕前停用司庫奇尤單抗，18例患者未停止治療或停藥很晚，未觀察到不良結(jié)局。②已知結(jié)局的153例患者中，73例為足月分娩的正常新生兒。③總體自然流產(chǎn)率（10.3%）與平均年齡30.67歲的一般人群中觀察結(jié)果一致（15-20%）；在已知結(jié)局（n=153）的妊娠中，自然流產(chǎn)率為19.6%（n=30），與一般人群中觀察到的發(fā)生率相似。④報(bào)告了3例先天性畸形（占總體患者的1.0%；占已知結(jié)局患者的2.0%），與一般人群中觀察到的發(fā)生率（2.4%）一致，且未見任何畸形的模式。治療醫(yī)生未判定司庫奇尤單抗與任何上述病例有關(guān)?。。?4哺乳期監(jiān)測上市后監(jiān)測哺乳暴露于司庫奇尤單抗的少數(shù)病例，出生嬰兒未報(bào)告相關(guān)不良事件。05注意事項(xiàng)生物制劑具有靶向免疫抑制作用，理論上有導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展、活動(dòng)性結(jié)核及肝炎復(fù)發(fā)的潛在可能，對患有腫瘤、活動(dòng)性結(jié)核、肝炎及活動(dòng)性炎癥性腸?。ㄈ缈肆_恩病、潰瘍性結(jié)腸炎）的患者應(yīng)慎用。06疫苗接種對妊娠期有司庫奇尤單抗暴露的新生兒，在出生后6個(gè)月內(nèi)避免接種減毒活疫苗。如需接種活疫苗，接種時(shí)間最好在開始生物制劑治療前的4周，或在停藥后5個(gè)半衰期之后，以免繼發(fā)感染。07綜上所述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及全球安全數(shù)據(jù)庫的研究，未發(fā)現(xiàn)司庫奇尤單抗對妊娠、胚胎發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接或間接的有害影響，這些研究數(shù)據(jù)為妊娠期治療安全提供了有效保證，對于母胎免疫耐受異常的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，司庫奇亦單抗的合理使用開拓了新的治療思路。參考文獻(xiàn)：1.EuroGuiDermGuidelineonthesystemictreatmentofPsoriasisvulgaris–Part2.JointAAD-NPFguidelinesofcareforthemanagementandtreatmentofpsoriasisw3.中國銀屑病生物制劑治療指南（2021）4中國銀屑病診療指南（2018完整版）5BritishAssociationofDermatologistsguidelinesforbiologictherapyforpsoria6風(fēng)濕性疾病患者圍妊娠期藥物使用規(guī)范17司庫奇尤單抗注射液_說明書_202303288Secukinumabinpregnancyoutcomesinpsoriasispsoriaticarthritisandankylos9Psoriasisandpregnancyoutcomesinbiologicaltherapiesareallifemulticen10.中國銀屑病診療指南（2023版）11.中華內(nèi)科雜志2021年11月第60卷第11期2024年04月16日
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牟方祥副主任醫(yī)師 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院金山醫(yī)院 普通內(nèi)科 ????孕期對于許多準(zhǔn)媽媽來說是一個(gè)充滿喜悅和擔(dān)憂的階段，更不要說既往有過復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕媽，在這個(gè)過程中，保胎藥物的合理應(yīng)用在很大程度上保證了母嬰的安全。今天主要介紹一些常見的保胎藥物以及在孕期中的應(yīng)用。???具體包括低分子肝素、醋酸潑尼松片、粒細(xì)胞集落刺激因子（長效瑞白、吉賽欣、珮金）、環(huán)孢素、羥氯喹（紛樂/賽能）、烯丙雌醇片(多力姆)、免疫球蛋白、希敏佳、維生素EC顆粒、魚油（脂肪酸）等。作用：（1）免疫調(diào)節(jié)作用：低分子肝素可抑制補(bǔ)體激活,減少免疫炎癥（主要機(jī)制），結(jié)合抗磷脂抗體,減少血管內(nèi)皮損傷，抑制中性粒細(xì)胞趨化及吞噬作用，抑制NK細(xì)胞功能,促進(jìn)母胎界面細(xì)胞因子向Th2轉(zhuǎn)化。（2）改善血循環(huán):抗凝、抗血栓和促纖溶。（3）其他:促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、侵襲和分化,減少凋亡;緩解高血脂,抗過敏和抗炎。適應(yīng)癥：易栓癥，抗磷脂綜合征（典型和非典型），深靜脈栓塞，卵巢過度刺激綜合征，多囊卵巢綜合征，重度子癇前期，子癇，胎膜早破，胎兒生長受限，反復(fù)著床障礙，孕早期子宮動(dòng)脈血流指數(shù)升高和HCG不翻倍，子宮內(nèi)膜容受性差，羊水少，羊水栓塞，肝內(nèi)膽汁淤積癥等。用法用量：皮下注射，可以每天固定時(shí)間注射(任何時(shí)間段都可以)，如果每天1支(24小時(shí)1支)，如果每天2支(間隔8-12小時(shí)1支)，如果2天3支(早上1支，晚上1支，第2天中午1支，以此循環(huán))，具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）若用藥過程中出現(xiàn)或以前有過敏表現(xiàn)(全身蕁麻疹或呼吸困難等)，要立即停藥醫(yī)院就診。（2）早上刷牙出血不止和出血傾向者：根據(jù)醫(yī)生建議減量或停用。（3）有胃十二指腸潰瘍、腦出血中風(fēng)、嚴(yán)重肝腎疾患、嚴(yán)重高血壓和視網(wǎng)膜血管出血性病變者禁用。（4）用藥5～8天可以復(fù)查血小板，如果發(fā)生血小板降低，需要聽取醫(yī)生建議更換其他種類肝素或減量處理。（5）每2周左右檢查1次肝腎功（肝功異常者需要更加密切的監(jiān)屬于糖皮質(zhì)激素藥物作用：具有抗炎、抗毒、抗過敏、抗休克、非特異性抑制免疫及退熱等多種作用，可以防止和阻止免疫性炎癥反應(yīng)和病理性免疫反應(yīng)的發(fā)生，對任何類型的變態(tài)反應(yīng)性疾病幾乎都有效。適應(yīng)癥：抑制免疫，促進(jìn)孕囊著床。預(yù)防狼瘡、干燥綜合征、典型、不典型抗磷脂綜合征、未分化結(jié)締組織病等出現(xiàn)的生化、胎停、不著床。用法用量：建議上午7-8點(diǎn)左右口服，空腹最好，因?yàn)樵缟?點(diǎn)-10點(diǎn)為人體糖皮質(zhì)激素分泌高峰期，同時(shí)服藥能夠增加藥物的療效。部分人會(huì)抑制排卵，所以建議在排卵后服用。在服用期間也可以同時(shí)加上鈣片，預(yù)防鈣的流失。定期監(jiān)測血糖，備孕期間服用最好在排卵后使用。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）激素藥可影響排卵和月經(jīng)。（2）上午８點(diǎn)服用，不與環(huán)孢素同用。（3）使用此藥，可能會(huì)導(dǎo)致缺鈣和骨質(zhì)疏松，所以用藥三個(gè)月后可以查骨密度，并補(bǔ)充維生素D和鈣劑以防止骨質(zhì)疏松。（4）定期監(jiān)測血壓、血清電解質(zhì)、血脂、血糖、尿糖或糖耐量試驗(yàn)(尤其是有糖尿病或有糖尿病傾向者)。（5）用藥每日2片以上，且超過兩周以上者一般建議不要突然停用，要按照醫(yī)生的建議逐步減量。作用：（1）促進(jìn)HCG的增長，優(yōu)化胚胎，促進(jìn)胎盤生長及代謝，提高反復(fù)移植失敗患者胚胎著床率。（2）母-胎界面具有雙向調(diào)節(jié)作用，既對免疫細(xì)胞具有抑制作用，也對滋養(yǎng)細(xì)胞功能有促進(jìn)作用。（3）改善子宮內(nèi)膜容受性。（4）促進(jìn)人卵泡顆粒細(xì)胞、卵母細(xì)胞的生長發(fā)育，可提高卵子質(zhì)量，直接影響排卵。適應(yīng)癥：（1）反復(fù)移植失敗者。（2）反復(fù)生化妊娠者。（3）反復(fù)自然流產(chǎn)患者。（4）免疫性不孕患者。（5）子宮內(nèi)膜薄、子宮內(nèi)膜容受性不良患者。（6）HCG增長緩慢或翻倍不足患者。（7）胚胎生長緩慢患者。（8）孕早期CA125增高患者。用法用量：（1）吉賽欣、短效瑞白類：注射部位:皮下注射，建議盡量選擇上午注射。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。（2）長效瑞白（新瑞白）/津優(yōu)力/久立/拓培非格司亭（珮金）類：皮下注射，1支長效瑞白（新瑞白）/津優(yōu)力/久立/拓培非格司亭（珮金）一般情況下維持效力長達(dá)10-14天，這期間僅需注射一次，后續(xù)需要再次使用請按照醫(yī)生的要求。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：使用粒細(xì)胞集落刺激因子后，血常規(guī)檢查表現(xiàn)為白細(xì)胞數(shù)明顯增高，以中性粒細(xì)胞為主，并不是有感染發(fā)生。停藥后經(jīng)過24~48小時(shí)，白細(xì)胞數(shù)就會(huì)明顯下降，恢復(fù)正常水平。無特殊情況，定期監(jiān)測血常規(guī)，注射后多喝水幫助代謝即可。作用：（1）直接或間接抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞功能或活性。（2）通過直接或間接抑制B細(xì)胞（抑制T細(xì)胞功能而間接影響）。（3）降低NK細(xì)胞比例和毒性。適應(yīng)癥：（1）反復(fù)試管移植種植失敗或反復(fù)生化。（2）既往有免疫異常導(dǎo)致的子癇前期而再次妊娠。（3）免疫異常導(dǎo)致的子癇前期。（4）有明確的自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。（5）頑固性免疫相關(guān)性血小板減少。（6）其他難治性復(fù)發(fā)性免疫相關(guān)性不良妊娠，經(jīng)其他常規(guī)治療無效。（7）某些特殊的指標(biāo)異常：如孕早期的HCG增長不良懷疑免疫因素所致；NK細(xì)胞比例高和毒性高排除感染等其他因素所致。用法用量：建議用奶制品或者果汁服用吸收會(huì)更佳。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）感冒期間可以按照醫(yī)生的建議停用。（2）服用本品期間禁食柚子類(葡萄柚或者西柚之類的)。（3）定期復(fù)查肝腎功能、血壓、血脂，并關(guān)注血鉀和血鎂水平，因環(huán)孢素有一定的肝腎毒性，還可引起血壓和血脂增高。但通常發(fā)生率不高，且減量或停藥后可以恢復(fù)。（4）有些藥與環(huán)孢素聯(lián)用，會(huì)降低其療效，如結(jié)核藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥、抗糖尿病藥（曲格列酮）、護(hù)肝藥（聯(lián)苯雙酯）等作用：阻斷免疫反應(yīng)、抑制血小板聚集、降低抗磷脂抗體、防止復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、抗凝和預(yù)防子癇等作用。適應(yīng)癥：抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和未分化結(jié)締組織病等用法用量：建議餐后30min服用，減少對胃黏膜的刺激。其通過乳汁分泌的濃度<1%，認(rèn)為是可以用于哺乳期。具體用法用量遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）開始服用本品3-6個(gè)月進(jìn)行眼底篩查、心電圖、關(guān)注血糖情況。（2）建議進(jìn)行定期查血常規(guī)。作用：（1）提高受精卵著床率。（2）改善胎盤功能。（3）降低前列腺素水平，抑制子宮收縮，預(yù)防早產(chǎn)。（4）提高受精卵著床率，可替代天然孕酮。（5）降低催產(chǎn)素水平。（6）可延長孕周：增加HCG分泌、增加孕酮、抑制宮縮、維持胎盤正常功能、確保子宮處于靜止和鎮(zhèn)靜狀態(tài)適應(yīng)癥：先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)等。用法用量：口服，70%在肝內(nèi)代謝，30%以原型從腎排出。具體用法用量遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）這類人群不能用：嚴(yán)重肝功能障礙、既往妊娠患有妊高癥或感染皰疹病毒者。（2）多力姆可降低糖耐量，糖尿病孕婦慎用，應(yīng)定期測定血糖水平。作用：免疫球蛋白可以幫助患者調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，使身體處于更適合孕育的免疫狀態(tài)。它是一種被動(dòng)免疫療法，免疫球蛋白內(nèi)含有的大量的抗體輸給受者,使之從低或無免疫狀態(tài)很快達(dá)到暫時(shí)免疫保護(hù)的狀態(tài)。適應(yīng)癥：常用的不良妊娠類型是：（1）NK細(xì)胞比例和毒性增高或血清TNF-α水平明顯增高者；（2）毛膜下出血或血腫；（3）免疫性宮內(nèi)生長遲緩或羊水偏少；（4）封閉抗體陰性，反復(fù)試管不著床的同種免疫異常；（5）難治性抗磷脂綜合征。用法用量：靜脈輸注，根據(jù)具體病情而定，具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：輸免疫球蛋白前后，患者應(yīng)注意：答：（1）了解自己是否對免疫球蛋白過敏或其他嚴(yán)重過敏的情況。（2）輸注前化驗(yàn)是否確定免疫球IgA降低。（3）是否有乙肝病毒、丙肝病毒及HIV病毒感染情況；（4）檢查藥品是否凍結(jié)和結(jié)晶，如出現(xiàn)此情況不能使用。（5）到正規(guī)的醫(yī)療單位輸注，不建議在家里注射。（6）輸注前后，多喝水，輸注過程中，密切觀察。屬于抗TNF-α生物制劑作用：（1）有降低NK細(xì)胞毒性和子宮內(nèi)膜CD57細(xì)胞數(shù)量的作用。（2）對改善子宮內(nèi)膜異位癥、反復(fù)著床失敗、早產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、先兆子癇、胎兒發(fā)育遲緩和體內(nèi)無菌性炎癥也發(fā)揮著作用。適應(yīng)癥：（1）NK細(xì)胞活性高而靜脈用免疫球蛋白失敗的復(fù)發(fā)性免疫性不良妊娠(NK細(xì)胞毒性50：1大于15％)；（2）Th1:Th2比例增高，經(jīng)淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療及靜脈用免疫球蛋白治療失敗的復(fù)發(fā)性免疫性不良妊娠；（3）子宮內(nèi)膜CD57數(shù)量增高的復(fù)發(fā)性免疫性不良妊娠；（4）子宮內(nèi)膜異位癥；（5）輔助生殖反復(fù)著床失敗的復(fù)發(fā)性免疫性不良妊娠：美國Beer醫(yī)生觀察到，在備孕前接受抗TNF-α生物制劑治療，移植受精卵后靜脈輸注免疫球蛋白，往往有較高的移植成功率，可增加著床的成功率，減少了自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。?（6）因免疫異常導(dǎo)致卵子質(zhì)量差：TNF-α可破壞卵子，導(dǎo)致卵子質(zhì)量差，用抗TNF-α生物制劑治療數(shù)月后，患者可能產(chǎn)生健康正常卵子；（7）基礎(chǔ)用藥無效的著床后HCG翻倍不佳的頑固性免疫性不良妊娠；（8）經(jīng)硫酸鎂、阿托西班、安寶等基礎(chǔ)治療無效的免疫異常性頑固性宮縮；（9）基礎(chǔ)用藥如阿司匹林和低分子肝素等治療失敗的難治性產(chǎn)科抗磷脂綜合征。（10）與免疫相關(guān)其他類型的不良妊娠：長期不孕、卵巢早衰、胎膜早破、胎盤功能不全、羊水偏少和子癇前期等。用法用量：皮下注射，可選上臂外側(cè)、腹部、大腿正面等。與低分子肝素避免同一部位的注射。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）禁忌癥包括活動(dòng)性結(jié)核、乙肝病毒復(fù)制、重度心功能不全、嚴(yán)重脫髓鞘病變、各種嚴(yán)重感染或感冒、惡性腫瘤等。使用之前必查血尿常規(guī)、肝腎功、乙肝、結(jié)核、腫瘤標(biāo)志物等。（2）使用后注意多休息幾天，注意防護(hù)，避免感冒，盡量避免去人群聚集的地方。感冒期間停用。作用：（1）可以增強(qiáng)卵巢機(jī)能，能使女性的促性腺分泌細(xì)胞增加分泌。（2）可以預(yù)防孕早期流產(chǎn)和新生兒溶血性貧血的發(fā)生。（3）可以預(yù)防溶血性貧血，缺鐵性貧血。適應(yīng)癥：預(yù)防和治療維生素E和維生素C缺乏引起的疾病。用法用量：口服，具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）本品與肝素或華法林聯(lián)用，可引起凝血酶原時(shí)間縮短或凝血酶原血癥。（2）巴比妥類、撲米酮、水楊酸類藥物可促使維生素C排泄。作用：（1）預(yù)防子癇前期、妊娠期高血壓（2）增加胎兒的出生體重（3）促進(jìn)胎兒大腦發(fā)育（4）促進(jìn)胎兒視力發(fā)育（5）降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)（6）可以調(diào)節(jié)孕媽情緒適應(yīng)癥：心血管疾病、高脂血癥、關(guān)節(jié)炎、孕婦和哺乳期婦女用法用量：口服，溫水送服，隨餐或者餐后服用，整粒吞服，不可破開、壓碎、溶解和咀嚼。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）不要攝入過多，以免引起惡心反胃等不適。（2）肝腎功能差的患者不建議吃，吃魚油可能會(huì)增加臟器的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致病情更為嚴(yán)重。（3）對肉和其他海鮮過敏的人群不建議吃，防止過敏。（4）有出血傾向的人群不建議吃，因?yàn)轸~油有抗血栓作用，吃后可能會(huì)導(dǎo)致出血加重。2024年03月27日489
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侯靈彤主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院(青島) 產(chǎn)科 他克莫司對嬰兒、胎兒和孕婦的安全性已在許多接受器官移植后懷孕的患者中得到證明。最近的研究顯示，他克莫司治療可以降低特應(yīng)性皮炎患者皮膚中IL-33和ST2的水平。近日，《EuropeanJournalofClinicalPharmacology》發(fā)表了一項(xiàng)研究，該研究對接受基礎(chǔ)治療（包括阿司匹林、低分子肝素、潑尼松、靜脈注射免疫球蛋白和淋巴細(xì)胞免疫治療）無效的難治性RSA患者進(jìn)行了他克莫司免疫治療。研究旨在探討他克莫司治療是否可以提高難治性RSA患者血清IL-33/ST2水平。納入標(biāo)準(zhǔn)：1.患者年齡≤39歲。2.患者既往有≥3次流產(chǎn)。3.患者血液中IL-33>3.29pg/ml，ST2>34.57pg/ml，或Th1/Th2細(xì)胞比例≥10.3。4.基礎(chǔ)治療失敗。5.丈夫有生育能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：1.不能排除RSA的其他原因，如核型異常、子宮缺陷、感染、內(nèi)分泌疾病、凝血或血栓異常、自身免疫缺陷等。2.胎兒有畸形或染色體異常。3.丈夫的精液異常。4.經(jīng)陰道超聲檢查和/或子宮鏡檢查評估患者有子宮異常。5.抗磷脂自身抗體（抗β2糖蛋白1抗體、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物）或其他自身抗體異常。6.患者曾使用輔助生殖技術(shù)（ART）。研究對象被隨機(jī)分為兩組（他克莫司組vs.安慰組）。他克莫司組的75名患者每天兩次口服0.025-0.05mg/kg的他克莫司，服藥第15天和30天測量血谷濃度，使之維持在4-8mg/L（5.98±0.69mg/L）的濃度范圍；安慰劑組的74名患者在同一時(shí)間服用與他克莫司組相同大小和外觀的淀粉片，并在同一時(shí)間進(jìn)行相關(guān)的血液檢測。兩組患者在妊娠的第4到第10周每周檢測一次外周血IL-33、ST2和Th1/Th2細(xì)胞比值，并在懷孕的第4周至第12周之間每周進(jìn)行盆腔超聲檢查，以評估胎兒發(fā)育情況或識別流產(chǎn)。研究主要結(jié)局為生育健康嬰兒且無畸形；次要結(jié)局包括新生兒體重、治療副作用以及可能的孕期并發(fā)癥（妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、出血和血栓、早產(chǎn)和子癇前期）。研究結(jié)果01主要結(jié)局在接受他克莫司治療的75名患者中，有60名（80.00％）分娩活產(chǎn)兒，而在接受安慰劑治療的74名婦女中，有47名（63.51％）分娩活產(chǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.03，OR2.30；95%CI1.10~4.81]。他克莫司組未發(fā)現(xiàn)任何新生兒異常，圍產(chǎn)期發(fā)育正常；安慰劑組中有一名新生兒有異常(副耳廓)，經(jīng)外科醫(yī)生評估后確定不需要任何治療。02次要結(jié)局他克莫司組的妊娠并發(fā)癥發(fā)生率低于安慰劑組（表1）。此外，流產(chǎn)時(shí)孕周、治療副作用、新生兒Apgar評分或新生兒體重在兩組之間沒有差異。在安慰劑組中，1名患者出現(xiàn)皮疹，6名患者患有妊娠期高血壓。在他克莫司組中，雖然有1名患者出現(xiàn)皮疹，但無患者出現(xiàn)妊娠期高血壓。本研究中，他克莫司對難治性RSA合并免疫紊亂患者具有顯著效果，顯著提高活產(chǎn)率、降低流產(chǎn)率。此外，他克莫司組和安慰劑組在新生兒體重、先天異?；駻pgar評分方面沒有差異，這表明使用他克莫司不會(huì)增加胎兒不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)RSA患者血清中IL-33和ST2濃度升高，經(jīng)他克莫司治療后下降，這可能由于他克莫司通過調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫偏移來改善RSA患者的妊娠結(jié)局。2023年04月17日214
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王凌主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 婦產(chǎn)科 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）是婦產(chǎn)科常見疾病，以妊娠28周之前出現(xiàn)2次或者2次以上的胎兒丟失為主要臨床表現(xiàn)。中醫(yī)古籍對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的記載為“滑胎”、“數(shù)墮胎”，或“屢孕屢墮”等。中醫(yī)對此病的治療有獨(dú)特優(yōu)勢，治療過程可分為孕前、孕后兩個(gè)階段，可在改善患者癥狀的同時(shí)，改善母胎健康狀況，提高保住胎兒的幾率。今天，王凌主任來為大家詳細(xì)講解復(fù)發(fā)性流產(chǎn)在中醫(yī)是如何治療、調(diào)理的：Part.1復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病機(jī)多為脾腎陽虛，氣血不足，胎元不固。Part.2預(yù)培其損法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)西醫(yī)從遺傳、免疫、內(nèi)分泌、凝血、代謝等方面研究，中醫(yī)藥治療以“預(yù)培其損、防治結(jié)合”為原則；分階段治療，重在未孕之前調(diào)理，已孕之后保胎。注重調(diào)補(bǔ)脾、腎、肝三臟，“血以養(yǎng)胎，氣以載胎”，通過調(diào)理肝、脾、腎調(diào)補(bǔ)氣血。Part.3孕前、孕后不同階段的調(diào)理方向針對未孕的姐妹，補(bǔ)腎健脾，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)；已孕的姐妹，補(bǔ)腎健脾，固元安胎。今天的分享就到這啦~如果您想了解更多關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)方面的科普，可以在留言區(qū)留下你的問題喲~2023年01月25日127
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鮑時(shí)華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 新冠病毒當(dāng)前，對于很多孕媽媽，尤其是遭遇過復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的保胎媽媽們來說，是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。并不是說這部分姐妹會(huì)更容易感染，而是她們在用藥上要更加小心謹(jǐn)慎，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦保胎治療用藥和新冠用藥之間是否會(huì)有沖突？這期文章，我針對感染新冠的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦，在用藥和抽血上的一些關(guān)鍵問題進(jìn)行解答，一起來看看吧~自身免疫性疾病患者感染新冠后多久可以抽血復(fù)查自身抗體？建議至少間隔2周以上，發(fā)熱和感染會(huì)影響自身抗體檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。溫馨提示：以上科普僅供參考，請?jiān)趯I(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下對癥用藥。2022年12月28日1238
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翟志瑾副主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 摘要：凝血功能異常，尤其是血液高凝狀態(tài)——血栓前狀態(tài)（prethromboticstate，PTS）是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA）等不良妊娠結(jié)局的常見原因?？鼓?或抗血小板治療在RSA合并PTS患者的防治方面療效肯定，但由于缺乏相應(yīng)的規(guī)范，過度檢查、過度治療和超適應(yīng)證用藥等現(xiàn)象普遍存在。在我國，目前將連續(xù)發(fā)生3次或3次以上在妊娠28周之前，胎兒體質(zhì)量不足1000g的胎兒丟失定義為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA），但專家們同時(shí)提出連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)或生化妊娠即應(yīng)重視并予評估。RSA病因復(fù)雜，目前已知的病因包括染色體或基因異常（包括胚胎染色體或基因異常和夫妻雙方染色體或基因異常）、女性生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌異常、母體免疫學(xué)異常及血栓前狀態(tài)（prethromboticstate，PTS）等。近年來的研究顯示，約有66%的RSA患者存在至少1項(xiàng)凝血系統(tǒng)的功能異常。患者體內(nèi)存在凝血、抗凝血功能紊亂或者障礙等可導(dǎo)致血液中抗凝物質(zhì)數(shù)量減少或功能下降，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，這種狀態(tài)稱為PTS。系列病例報(bào)告表明，PTS與RSA等不良妊娠結(jié)局存在密切關(guān)聯(lián)。然而，由于缺乏RSA合并PTS的診療規(guī)范，臨床實(shí)踐中過度檢查、過度治療和超適應(yīng)證用藥等現(xiàn)象普遍存在。PTS的定義及分類PTS是指血液中的有形及無形成分發(fā)生某些病理生理變化，使得血液呈高凝狀態(tài)，易于形成血栓的一種表現(xiàn)。PTS可引起全身血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致全身血管血栓形成。妊娠時(shí)期的病理性血液高凝狀態(tài)或高血栓栓塞傾向會(huì)導(dǎo)致胎盤局部的微血栓形成，進(jìn)而發(fā)生胎盤的微血管梗阻，供血供氧不足，最終可導(dǎo)致胚胎或胎兒發(fā)育不良以及死胎等不良妊娠結(jié)局。有研究表明PTS與RSA密切相關(guān)。APS是最常見的獲得性易栓癥，臨床表現(xiàn)為典型的PTS，也是導(dǎo)致RSA常見的自身免疫性疾?。╝utoimmunedisease，AID）。HHcy是PTS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起胎盤或子宮螺旋動(dòng)脈血栓形成，引起胎兒供血不足。在嚴(yán)重的情況下，它會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒死亡和其他不良妊娠結(jié)局。PTS與RSA·遺傳性PTS：PTS的遺傳因素存在顯著的種族差異。在漢族人群中，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶（antithrombin，AT）缺乏是最常見的遺傳PTS類型。大約50%的靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）患者是由于抗凝蛋白的三類缺陷造成的。（1）抗凝蛋白缺陷：蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）是人體內(nèi)的三種抗凝蛋白，參與維持凝血的動(dòng)態(tài)穩(wěn)態(tài)和機(jī)體的抗凝和纖溶系統(tǒng)平衡。（2）APCR和FVL基因突變：APCR是由于激活蛋白C無法有效地水解和滅活凝血因子Ⅴa和Ⅷa，導(dǎo)致凝血酶原復(fù)合物和凝血酶的產(chǎn)生增加，使血液處于高凝狀態(tài)。（3）遺傳性HHcy和MTHFR基因突變：同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）是蛋氨酸在蛋氨酸循環(huán)過程中產(chǎn)生的一種含硫氨基酸。（4）凝血酶原基因突變：凝血酶原基因位于染色體11p11-q12上。（5）纖溶酶原激活物的抑制劑-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）升高：血漿組織型纖溶酶原激活物（tissue-typeplasminogenactivator，t-PA）是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的纖溶系統(tǒng)的主要生理激活劑，t-PA可將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶以分解并去除纖維蛋白凝塊。（6）凝血因子異常：妊娠期凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ和血管性血友病因子（vonwillebrandfactor，vWF）顯著升高，尤其是凝血因子Ⅶ可升高約10倍。（7）異常纖維蛋白原血癥：纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）主要在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中合成并釋放到外周血中?！緦＜矣^點(diǎn)及建議】針對遺傳性PTS，2012年ASRM及2018年ESHRE指南均推薦對于RSA患者進(jìn)行篩查；易栓癥診斷中國專家共識（2012版）指出，中國人群最常見的遺傳性PTS病因是抗凝蛋白缺陷，建議篩查蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ；2016年中國RSA診治專家共識對PTS的篩查是條件性推薦；2020版自然流產(chǎn)診治中國專家共識推薦對RSA患者進(jìn)行PTS篩查?！か@得性PTS：獲得性PTS主要包括APS、AHHcy以及各種易導(dǎo)致血栓形成的結(jié)締組織疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）、長期控制不佳的高血壓、糖尿病、慢性腎病、長期臥床休息、激素替代等。（1）APS：APS是一種以血栓形成或病理妊娠為主要臨床表現(xiàn)的AID?？煞譃樵l(fā)性APS和繼發(fā)性APS。（2）AHHcy：營養(yǎng)失調(diào)、咖啡攝入、藥物、腎功能受損、甲狀腺功能異常、吸煙和高齡等因素都會(huì)引起AHHcy；2020版自然流產(chǎn)專家共識推薦對RSA患者進(jìn)行血清Hcy檢測，2020年同型半胱氨酸專家共識中推薦對Hcy、葉酸、維生素B和葉酸代謝基因4項(xiàng)進(jìn)行檢測，以明確病因，及早干預(yù)?！緦＜矣^點(diǎn)及建議】（1）推薦對RSA患者常規(guī)篩查aPLs譜，首先篩查標(biāo)準(zhǔn)抗體，包括LA、aCL和anti-β2GPⅠAb，至少間隔12周并且有2次以上陽性，才能診斷APS（推薦級別B，證據(jù)水平2a）；（2）推薦對高度懷疑APS，而標(biāo)準(zhǔn)aPLs陰性的患者，進(jìn)行非標(biāo)準(zhǔn)aPLs的檢測，包括抗β2GPⅠ結(jié)構(gòu)域1抗體（推薦級別B，證據(jù)水平2b）、抗PS/PT抗體、抗PE抗體以及抗膜聯(lián)蛋白A5抗體等；（3）推薦對RSA患者，常規(guī)進(jìn)行血清Hcy檢測，Hcy升高，為了明確原因可進(jìn)行葉酸、維生素B酸、維生素B以及葉酸代謝基因等檢測（推薦級別B，證據(jù)水平2c）；（4）AID和自身抗體異常與PTS：妊娠丟失或反復(fù)妊娠丟失可能是妊娠合并自身抗體陽性或AID的首發(fā)臨床表現(xiàn)?！緦＜矣^點(diǎn)及建議】（1）推薦對RSA患者常規(guī)進(jìn)行相關(guān)自身抗體的篩查，包括ANA、可提取核抗原抗體（extractablenuclearantigens，ENA）、抗ds-DNA抗體、標(biāo)準(zhǔn)aPLs（包括LA、aCLIgG/IgM亞型、anti-β2GPⅠAbIgG/IgM亞型）、類風(fēng)濕因子（rheumatoidfactor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cycliccitrullinatedpeptidantibody，anti-CCP）、抗中性粒細(xì)胞抗體（antineutrophilcellantibody，ANCA）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroidperoxidaseantibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulinantibody，TGAb）、ESR、補(bǔ)體C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等（推薦級別B，證據(jù)水平2b）；推薦對RSA合并自身抗體陽性或自身免疫病者，常規(guī)進(jìn)行凝血功能篩查（推薦級別B，證據(jù)水平2b）。RSA合并PTS篩查與評估針對RSA患者，2016年復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識推薦首先進(jìn)行常用的凝血指標(biāo)篩查，如PT、APTT、TT、Fg、D-二聚體等，有條件的實(shí)驗(yàn)室可根據(jù)病因開展不同的凝血項(xiàng)目檢測甚至基因檢測。臨床根據(jù)患者的病史、典型的臨床表現(xiàn)即可進(jìn)行診斷。治療及監(jiān)測·治療：對于各種病因所致的PTS合并RSA患者，治療目的在于減少或消除血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，減少流產(chǎn)以及各種產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善妊娠結(jié)局。針對PTS和自身免疫異常所致的RSA，目前認(rèn)為使用抗凝和/或抗血小板治療能明顯改善妊娠結(jié)局?！けO(jiān)測：對RSA合并PTS的監(jiān)測包括對抗凝藥物使用的監(jiān)測、妊娠期母體的監(jiān)測和胎兒的監(jiān)測。在RSA合并PTS、自身免疫異?；颊呤褂肔MWH或LDA等治療過程中需要嚴(yán)密監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，在保證抗凝或抗血小板效果的同時(shí)，以最大限度減少不良反應(yīng)的發(fā)生。總結(jié)：本共識檢索國內(nèi)外有關(guān)領(lǐng)域的文獻(xiàn)，并進(jìn)行篩選和分析，從PTS的定義及分類、PTS與RSA發(fā)生原因及機(jī)制、RSA合并PTS篩查、評估以及治療及監(jiān)測等進(jìn)行了全面的梳理及歸納，形成本共識建議。對于臨床上合并多種因素導(dǎo)致RSA的PTS的分析，本文未納入討論；抗凝藥物使用時(shí)，對原發(fā)病因的治療及劑量標(biāo)準(zhǔn)、停藥時(shí)間和判斷標(biāo)準(zhǔn)等未進(jìn)行詳細(xì)的說明，是本共識不足之處。隨著人們對RSA的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，合并PTS診治將獲得更多的證據(jù)加以充實(shí)。本共識也將會(huì)不斷更新和完善，期待所有的臨床醫(yī)師在未來臨床實(shí)踐中共同努力，為RSA合并PTS診治的合理決策獻(xiàn)言獻(xiàn)策。2022年11月18日240
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劉劍煌主治醫(yī)師 福建省泉州市第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科 首先我們要知道，臨床上自然流產(chǎn)的發(fā)生率為15%-25%，而其中的80%以上為發(fā)生在妊娠12周前的早期流產(chǎn)；發(fā)生2次或2次以上流產(chǎn)的患者約占生育期婦女的5%；而3次或3次以上者約占1%。其次，不得不提的是，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)伴隨流產(chǎn)次數(shù)和年齡的增加而上升，研究表明，既往自然流產(chǎn)史是導(dǎo)致后續(xù)妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎丟失率接近40%。最新《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因檢查專家共識》發(fā)表于2022年第14卷第2期的中國計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科雜志上，重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容：一、第一次胎停流產(chǎn)要查什么？1、專家建議對僅有1次自然流產(chǎn)史患者，常規(guī)行盆腔超聲檢查，如果超聲提示子宮腔形態(tài)異常，建議做宮腔鏡檢查。2、如果有明確家族史、基礎(chǔ)疾病或高齡生育者，可根據(jù)患者意愿和個(gè)體特征選擇相應(yīng)的流產(chǎn)病因檢查項(xiàng)目。也就是說，第一次胎?；拘枰懦易迨贰⒒A(chǔ)疾病、高齡、宮腔異常這些情況，其他項(xiàng)目查不查并不強(qiáng)制，以自愿為原則。而此前2020年發(fā)布的自然流產(chǎn)中國專家共識中，對只有1次流產(chǎn)的患者，除有明確家族史或臨床表現(xiàn)，不推薦進(jìn)行全面病因篩查。二、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)遺傳因素查什么？1、推薦對反復(fù)流產(chǎn)夫婦常規(guī)進(jìn)行外周血染色體核型分析，對自然流產(chǎn)次數(shù)≥2次，常規(guī)進(jìn)行流產(chǎn)物染色體核型分析。2、對胎兒核型分子結(jié)果不能確定染色體畸變情況時(shí)，建議采用CMA或CNV檢測技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步分析以明確診斷。3、針對流產(chǎn)胚胎CMA或CNV檢測發(fā)現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)重排者，夫婦常規(guī)核型未見異常者，建議夫婦雙方進(jìn)一步行高分辨染色體核型分析或FISH，以排除夫婦一方或雙方存在染色體結(jié)構(gòu)異常攜帶。4、對于自然流產(chǎn)一次，高育齡、有基礎(chǔ)疾病、有家族遺傳病史，直系親屬中有反復(fù)流產(chǎn)病史者，依據(jù)患者及家屬意愿酌情選擇夫妻雙方外周血染色體核型分析和流產(chǎn)物染色體核型分析。三、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)免疫因素查什么？1、自身免疫因素2020自然流產(chǎn)專家共識和最新共識的差距在于增加了血沉、補(bǔ)體、免疫球蛋白五項(xiàng)等檢查，而且要求篩查至少3次，每次間隔4～6周。2、同種免疫異常最新共識認(rèn)為同種免疫異常仍處于研究階段，是否檢查，應(yīng)根據(jù)流產(chǎn)史和經(jīng)歷過全面流產(chǎn)病因篩查后仍未查到流產(chǎn)病因的患者進(jìn)行檢查，2020年的共識推薦采用排除法進(jìn)行檢查。四、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)易栓因素查什么？最新共識推薦對反復(fù)流產(chǎn)患者進(jìn)行易栓癥篩查，常規(guī)檢查抗磷脂抗體、同型半胱氨酸、D二聚體、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ。2020共識對易栓癥的篩查除了包含新共識的所有項(xiàng)目之外，還包含：凝血酶抗凝血酶復(fù)合物（TAT）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、蛋白C、凝血因子Ⅴ、凝血酶原等因子的功能檢測，必要時(shí)可進(jìn)行遺傳性PTS基因篩查。五、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)感染因素查什么？最新共識對不明原因的反復(fù)流產(chǎn)患者，尤其是伴有晚期不良妊娠史如早產(chǎn)、胎膜早破等患者酌情進(jìn)行宮頸分泌物解脲支原體、人型支原體、沙眼衣原體等相關(guān)感染指標(biāo)的檢測。2020年的共識對感染部分的檢查均不做孕前推薦，對反復(fù)流產(chǎn)患者除非有生殖道感染的臨床表現(xiàn)，否則也不推薦進(jìn)行有關(guān)感染項(xiàng)目的篩查。六、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)男性及其他不良因素查什么？最新共識認(rèn)為患者備孕期間及孕期盡量避免不良因素暴露，男性常規(guī)做染色體核型分析，酌情選擇精液常規(guī)、精子形態(tài)及精子DNA完整性檢測。有研究提示男性精子質(zhì)量與精子DNA完整性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)。2020年的共識建議對患者的配偶詢問生活方式（如吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)方式以及體重），條件性推薦對患者的配偶進(jìn)行DNA碎片的檢測，用于解釋流產(chǎn)原因，但非直接證據(jù)，也不推薦對其配偶進(jìn)行精子質(zhì)量篩查。同時(shí)也建議對患者進(jìn)行心理因素評估，這在最新共識中并沒有體現(xiàn)。七、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有效治療方案①體重指數(shù)保持在19-25之間。體重指數(shù)與流產(chǎn)存在確切關(guān)聯(lián)，備孕的時(shí)候一定要把體重控制在合理范圍內(nèi)，這是目前最不花錢最無痛的治療了，請大家一定要重視?、诮錈熃渚平淇Х葌湓谐Ｒ?guī)要求，指南中對咖啡量做了詳細(xì)規(guī)定：將咖啡限制在較少范圍內(nèi)，不超過每天200毫克（2杯）。這個(gè)因素和年齡因素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)所占的權(quán)重是一樣的，所以大家一定要引起十二萬分的重視，年齡不可逆，但咖啡量的控制是可逆的。③肝素阿司匹林薈萃分析表明，用阿司匹林和肝素治療抗磷脂綜合征會(huì)帶來顯著益處，但對不明原因流產(chǎn)不會(huì)帶來益處，同時(shí)還會(huì)帶來一些副作用，因此不應(yīng)使用。需要注意的是，低分子肝素與普通肝素一樣安全，在孕期具有潛在優(yōu)勢，可以每天給藥一次，肝素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)也較低。另外，抗磷脂綜合征相關(guān)妊娠即使在接受阿司匹林和肝素治療后，晚孕期發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)仍較高。④手術(shù)切除子宮縱膈對于復(fù)發(fā)性早孕期流產(chǎn)或中孕期流產(chǎn)婦女，應(yīng)考慮切除子宮縱膈，最好是在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，觀察性研究和病例對照研究表明，這種治療方法能給患者帶來顯著獲益。⑤甲狀腺素優(yōu)甲樂對于中度SCH（TSH＞4）可考慮補(bǔ)充甲狀腺素，這點(diǎn)與國內(nèi)指南一致。但對于輕度甲減（TSH＞2.5），不管TPO情況，均不常規(guī)推薦補(bǔ)充甲狀腺素。這點(diǎn)和國內(nèi)指南不一致，國內(nèi)指南對于TPO陽性，TSH＞2.5考慮補(bǔ)充優(yōu)甲樂。對于TPO陽性和/或亞臨床甲減，從7-9周定期檢測TSH。⑥孕激素在孕早期出現(xiàn)出血并接受黃體酮補(bǔ)充，活產(chǎn)率沒有明顯差異；然而，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)亞組分析中，觀察到活產(chǎn)率有明顯改善。所以對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早孕期出血患者考慮補(bǔ)充孕激素。對于無癥狀不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)建議常規(guī)補(bǔ)充孕激素。⑦心理支持一個(gè)值得專門寫一篇文章的消息：有相當(dāng)一部分不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女可能是反復(fù)散發(fā)性流產(chǎn)的健康女性，并沒有持續(xù)病變。所以，這些女性及其伴侶可以放心，僅通過支持性護(hù)理，未來成功受孕的在75%左右。然而，隨著年齡增加和以前流產(chǎn)次數(shù)的增加，結(jié)局會(huì)變差。2022年09月26日1412
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林嘉盈副主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 輔助生殖科 對于反復(fù)流產(chǎn)的患者，三代試管是一種有效的干預(yù)手段。然而做三代試管必須培養(yǎng)到囊胚階段才能檢測，而有一些患者一個(gè)周期促排下來可能一個(gè)囊胚也沒有。而且三代檢測費(fèi)用較昂貴，一個(gè)胚胎檢測費(fèi)用在5000左右，此外根據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)哪怕篩查出整倍體胚胎后，一個(gè)胚胎的成功率仍然不到百分之七十，種種因素都限制了三代試管的使用。因?yàn)槌咛ヒ蛩赝?，如適合的宮腔環(huán)境等也對妊娠結(jié)局至關(guān)重要。我們生殖中心最近在世界權(quán)威雜志美國婦產(chǎn)科雜志(IF=10.693)發(fā)表了一篇對臨床有重要指導(dǎo)作用的成果，一共納入了29825例冷凍胚胎移植患者，以及5476例人工受精患者。研究結(jié)果表明冷凍胚胎移植周期，既往反復(fù)妊娠失敗史與流產(chǎn)率及活產(chǎn)率沒有顯著關(guān)聯(lián)。也就是說有過反復(fù)胎?；蛘呱返拿琅?，可以選擇一代或者二代試管，并不一定做三代。2022年08月28日790
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吳小濤主治醫(yī)師 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖醫(yī)學(xué)中心 輔助生殖臨床科 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)該做什么檢查？第一步遺傳因素篩查①父母雙方染色體異常：2%～5%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，夫婦中至少一方存在染色體結(jié)構(gòu)異常。最常見的異常為染色體平衡易位，父母任一方的染色體平衡易位，理論上約8/9的胎兒染色體可能出現(xiàn)不平衡，絕大多數(shù)會(huì)發(fā)生流產(chǎn)。②胚胎染色體異常：胚胎染色體異常是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)最常見的原因。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，在偶發(fā)性早期自然流產(chǎn)中約有半數(shù)以上的胚胎存在染色體異常，但隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，胚胎染色體異常的可能性則隨之降低。此外，有報(bào)道顯示，流產(chǎn)發(fā)生越早，其胚胎染色體異常的發(fā)生率越高。第二步生殖器官解剖結(jié)構(gòu)檢查①B超檢查：常規(guī)監(jiān)測排卵情況是否正常、是否存在宮腔粘連或子宮的畸形；建議最好進(jìn)行三維超聲的檢查，以排除宮腔畸形、粘連、占位引起的流產(chǎn)原因；②宮頸機(jī)能檢查：對有晚期流產(chǎn)病史的患者，了解是否存在宮頸機(jī)能不全或?qū)m口松弛；③宮腔鏡或腹腔鏡檢查：針對有生殖道畸形的患者，必要時(shí)進(jìn)行宮腔鏡或腹腔鏡檢查和治療。第三步內(nèi)分泌因素檢查通常檢查項(xiàng)目有生殖激素水平，包括月經(jīng)第3天檢測催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第7～12天檢測孕激素水平。此外，還應(yīng)檢測甲狀腺功能及空腹血糖，必要時(shí)行糖耐量試驗(yàn)。第四步血栓前狀態(tài)的檢查血栓前狀態(tài)可檢查凝血常規(guī)、D二聚體、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白1抗體、狼瘡抗凝物、同型半胱氨酸、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III等。第五步免疫因素篩查免疫因素篩查①抗磷脂綜合征相關(guān)指標(biāo)檢測：包括抗心磷脂抗體（ACA）、抗β2GP1、抗狼瘡抗體，甄別“抗磷脂綜合征”（APS）引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。②其它自身免疫性抗體：如抗核抗體、甲狀腺相關(guān)抗體，抗雙鏈DNA抗體等，封閉抗體、淋巴細(xì)胞毒性（NK及B）。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療原則是避免盲目保胎、明確病因，針對不同病因，選擇不同治療方法：對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦均應(yīng)行染色體檢查，明確流產(chǎn)原因。對由于染色體異常導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，其措施主要是遺傳咨詢，預(yù)估胎兒染色體異常的復(fù)發(fā)概率。隨著生殖醫(yī)學(xué)的發(fā)展，胚胎種植前遺傳學(xué)診斷（PGD）已成為可能。PGD可以對植入母體前胚胎進(jìn)行遺傳學(xué)分析，選擇無遺傳缺陷的胚胎來進(jìn)行移植。常導(dǎo)致流產(chǎn)的解剖異常類型有：1.宮頸因素，如宮頸機(jī)能不全；2.子宮內(nèi)膜病變，如子宮內(nèi)膜息肉，宮腔粘連等；3.子宮肌層病變，如子宮肌瘤，子宮腺肌癥；4.子宮發(fā)育畸形，如雙角子宮，單角子宮，縱膈子宮等。其中宮頸機(jī)能不全與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系密切，宮頸環(huán)扎術(shù)是治療宮頸機(jī)能不全的主要方法，根據(jù)手術(shù)時(shí)機(jī)的不同分為擇期環(huán)扎術(shù)即緊急環(huán)扎術(shù)。其它解剖異常，如子宮內(nèi)膜病變（宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉等）、子宮肌層病變（子宮肌瘤等）、子宮畸形，可在孕前進(jìn)行診斷、治療、減少再次妊娠時(shí)的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。針對黃體功能不全，應(yīng)補(bǔ)充孕激素；針對糖尿病合并妊娠，應(yīng)進(jìn)行飲食干預(yù)并監(jiān)測血糖，血糖控制不佳時(shí)須胰島素治療；此外，還要關(guān)注甲狀腺功能異常，妊娠期應(yīng)用抗甲狀腺藥物及補(bǔ)充左旋甲狀腺素較為安全。對于有感染的患者，應(yīng)針對不同病原體，選擇最安全敏感的藥物進(jìn)行治療。對確認(rèn)存在抗磷脂抗體的自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，需及時(shí)采取抗凝治療，臨床上抗凝治療的常用藥物有小劑量阿司匹林和低分子肝素（LMMH）。阿司匹林一般在妊娠前使用，用量75~100mg，妊娠后則建議用低分子肝素，必要時(shí)應(yīng)維持整個(gè)妊娠期。??2022年08月09日256
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王凌主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 婦產(chǎn)科 門診小案例患者小喬，反復(fù)試管移植失敗5次，3次未著床，1次生化，1次胎停。心情沉重地來到診室求助：“王醫(yī)生，我做了5次試管都失敗了，生殖中心還有胚胎，您有沒有什么方法能幫助我順利著床，幫助我保胎??？”在做了詳細(xì)的檢查后，王醫(yī)生針對小喬的情況給她開了環(huán)孢素，這引起了小喬的疑問：“王醫(yī)生，我上網(wǎng)查了這個(gè)藥是器官移植的病人吃的，我想要生孩子為什么要吃這個(gè)藥呀？這個(gè)藥會(huì)不會(huì)有什么副作用?。俊焙芏嗍褂铆h(huán)孢素的備孕姐妹都有相似的疑問：1.我保胎為什么要吃免疫抑制劑？2.環(huán)孢素吃了對我寶寶有沒有什么影響？3.環(huán)孢素吃了對大人有沒有副作用？4.我吃多久的環(huán)孢素會(huì)有效？5.我吃這些藥有什么注意事項(xiàng)嗎？本次王醫(yī)生小課堂，收集了患者常見的幾個(gè)問題，給各位大家系統(tǒng)解釋一下保胎為什么要吃環(huán)孢素這一類免疫抑制劑，有需要的姐妹快來一起看看吧~內(nèi)容預(yù)覽：1.什么是胚胎反復(fù)著床失敗2.什么是免疫療法3.免疫療法的新進(jìn)展4.反復(fù)試管失敗的總結(jié)與展望2022年06月16日229
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