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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 19年有這么一則新聞，在湖北有位嬰兒出生第2天就因超低血糖導(dǎo)致無力“吃奶”，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院采用高糖持續(xù)靜脈輸注治療，但還是持續(xù)低血糖并且出現(xiàn)驚厥、呼吸暫停。轉(zhuǎn)至其他?？漆t(yī)院治療，針對(duì)性的采用多種國(guó)內(nèi)外已知的藥物超量使用仍無法維持正常的生活，最終在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科診斷確認(rèn)了嬰兒是患有先天性高胰島素性低血糖血癥。先天性高胰島素性低血糖血癥(congenitalhyperinsulinemichypoglycemia，CHI)是一種罕見的遺傳性內(nèi)分泌疾病。胰島素分泌過量或不受血糖調(diào)控反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重的低血糖，是新生兒期、嬰兒早期常見的癥狀，需要及時(shí)治療，以避免神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。CHI發(fā)病率約為1/5萬~1/3萬，在近親婚配的群體中發(fā)生率較高，約為1/2500。01CHI病因CHI發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚。目前共報(bào)道12種致病基因可引起CHI：ABCC8、KCNJ11、GLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、UCP2、HNF4A、HNF1A、HK1、PGM1和PMM2，其中，ABCC8和KCNJ11基因突變是最常見的，占CHI病因的40%~50%，這兩種基因失活突變，會(huì)導(dǎo)致KATP通道持續(xù)關(guān)閉，β細(xì)胞膜持續(xù)去極化，最終導(dǎo)致胰島素分泌失調(diào)。其他基因突變占CHI的5%-10%，其中最常見的是谷氨酸脫氫酶（GLUD1）基因突變，會(huì)導(dǎo)致氨酸脫氫酶活性增強(qiáng)，使由谷氨酸生成的α酮戊二酸增多，ATP/ADP增高，胰島素過度釋放，進(jìn)食蛋白質(zhì)后誘發(fā)的餐后低血糖是最常見的的臨床表現(xiàn)。其余致病原因不明確的約占50%。02CHI病癥CHI從出生至成年早期均可發(fā)病，不同時(shí)期發(fā)病的癥狀也不同，一般分為新生兒CHI與遲發(fā)性CHI。新生兒CHI新生兒起病是CHI最常見的，通常會(huì)出現(xiàn)巨大兒（出生體重≥4kg）、不耐受饑餓、攝食不良、以及低血糖的癥狀，低血糖發(fā)作時(shí)會(huì)表現(xiàn)出嗜睡、易怒、肌張力低下。還可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，危及生命，如呼吸暫停、昏迷、癲癇發(fā)作等。遲發(fā)性CHI遲發(fā)性CHI患者通常表現(xiàn)為低血糖反應(yīng)，如出汗、面色蒼白、心悸等癥狀。03CHI檢查診斷實(shí)驗(yàn)室檢查：對(duì)于CHI患者通常采用的實(shí)驗(yàn)室檢查有血糖測(cè)定和血胰島素測(cè)定。進(jìn)行血糖測(cè)定患者血糖低于2.8mmol/L，嚴(yán)重者低于1mmol/L。通過檢測(cè)患者的血胰島素水平，如果患者出現(xiàn)低血糖，血胰島素水平＞2μU/ml；伴有胰島β細(xì)胞瘤時(shí)，血清胰島素與C肽濃度均升高；當(dāng)出現(xiàn)反復(fù)低血糖伴有尿酮陰性時(shí)，需及時(shí)進(jìn)行血胰島素含量測(cè)定以明確診斷。影像學(xué)檢查：使用影像技術(shù)的超聲檢查或者正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET）檢查也是比較常見的檢查方式。超聲檢查常規(guī)腹部影像學(xué)檢查胰腺無異常發(fā)現(xiàn)。F-左旋多巴-PET/SCAN顯像技術(shù)的應(yīng)用可用于鑒別彌漫性或局灶性病變，為術(shù)前確認(rèn)其胰腺組織學(xué)類型、選擇手術(shù)方式提供了有效的依據(jù)。遺傳學(xué)檢查：基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)致病基因突變可以明確診斷，還有助于對(duì)鉀離子通道相關(guān)基因突變、谷氨酸脫氫酶基因突變及葡萄糖激酶基因突變等類型進(jìn)行鑒別，為臨床診斷和治療提供重要依據(jù)。病理學(xué)：CHI從組織病理學(xué)上可分為彌漫型和局灶型。在外科手術(shù)前鑒別彌漫型和局灶型具有重要意義。彌漫型表現(xiàn)為胰腺?gòu)浡植嫉募?xì)胞核明顯增大的β細(xì)胞，局灶型表現(xiàn)為胰腺內(nèi)局灶性的結(jié)節(jié)或腺瘤樣增生肥大的β細(xì)胞。其中彌漫型占CHI患者的40％～50％，可見致病12種基因的純合突變或復(fù)合雜合突變。局灶型約占50％，目前認(rèn)為其病因?yàn)檫z傳自父源性的ABCC8或KCNJ11基因突變、同時(shí)發(fā)生該區(qū)域的母源性等位基因丟失。CHI需與患糖尿病母親的新生兒或圍生期應(yīng)激導(dǎo)致的短暫性高胰島素血癥、外源性胰島素或磺酰脲類藥物、胰島素瘤、糖原累積癥和Beckwith-Wiedemann綜合征等相鑒別。04CHI治療方式包括對(duì)癥治療、藥物治療、手術(shù)治療、以及飲食調(diào)整，治療目標(biāo)是將血糖維持在3.5mmol/L以上。對(duì)癥治療病情初期，多數(shù)患者通過高速率葡萄糖持續(xù)輸注以維持血糖穩(wěn)定，必要時(shí)可加用胰高血糖素或生長(zhǎng)抑素類似物治療。目前治療先天性高胰島素性低血糖血癥的藥物主要有二氮嗪、生長(zhǎng)抑素類似物、胰高血糖素以及KATP通道的低分子校正劑等。外科治療手術(shù)可用于藥物治療依從性較差或無效的患者。由于手術(shù)容易造成胰腺分泌功能障礙，所以應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)癥。飲食調(diào)整保證各類營(yíng)養(yǎng)素均衡搭配，比例適當(dāng)。對(duì)于餐后高胰島素血癥性低血糖病例，必須在調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上實(shí)施藥物治療。05治療藥物1、二氮嗪：為首選用藥，起始劑量5～20mg/（kg·d），分3次使用，漸減至血達(dá)標(biāo)的最低劑量，常與氫氯噻嗪[0.25～2.50mg/（kg·d）]配合使用。二氮嗪治療的有效標(biāo)準(zhǔn)為正常飲食患者過夜后或停止靜脈補(bǔ)液至少5天后，仍能維持空腹和餐后血糖＞3.0mmol/L。二氮嗪的不良反應(yīng)包括多毛、水鈉潴留、低血壓等；氫氯噻嗪則具有減少二氮嗪引起的水鈉潴留作用。2、生長(zhǎng)抑素類似物：奧曲肽可與生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合，從而抑制胰腺內(nèi)、外分泌功能，故可用于治療CHI。但由于易快速耐藥，長(zhǎng)期應(yīng)用受限制；一般劑量為5～25μg/（kg·d），多用于二氮嗪治療無效的患者。有效標(biāo)準(zhǔn)與二氮嗪相同。嚴(yán)重不良反應(yīng)包括肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎和長(zhǎng)QT綜合征；常見的不良反應(yīng)包括嘔吐、腹瀉、膽石癥等。此外，長(zhǎng)效的生長(zhǎng)抑素類似物如蘭瑞肽等也已應(yīng)用于CHI的治療，并取得了一定效果。3、胰高血糖素：胰高血糖素具有促進(jìn)肝糖原分解作用，可有效拮抗胰島素作用而升高血糖。但胰高血糖素作用時(shí)間短、需每日多次皮下注射，且藥物極易形成結(jié)晶，存在皮膚壞死性紅斑風(fēng)險(xiǎn)，無法長(zhǎng)期應(yīng)用；目前多用作低血糖時(shí)的短期用藥，常用劑量為1～20μg/（kg·h）。4、KATP通道的低分子校正劑：磺脲類藥物及卡馬西平等可誘導(dǎo)KATP通道在β細(xì)胞膜上的表達(dá)，可用來治療因ATP敏感K離子通道數(shù)量減少而引起的CHI。相關(guān)診療機(jī)構(gòu)?首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科吳迪主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士碩士、研究生導(dǎo)師、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組委員等從事兒科臨床工作25年，對(duì)兒科內(nèi)分泌疾病診治經(jīng)驗(yàn)豐富，尤其擅長(zhǎng)矮小癥、性早熟、兒童糖尿病、低血糖、腎上腺疾病、性發(fā)育異常、Silver-Russell綜合征等疾病的診治。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院內(nèi)分泌與遺傳代謝科羅飛宏主任醫(yī)師、副教授、博士生導(dǎo)師、醫(yī)學(xué)博士、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)兒科內(nèi)分泌遺傳代謝病學(xué)組副組長(zhǎng)等主要從事兒科內(nèi)分泌遺傳代謝性疾病的臨床診治和發(fā)病機(jī)制研究，對(duì)兒童糖尿病、矮小癥、性早熟和有機(jī)酸血癥等內(nèi)分泌遺傳代謝疾病的診斷和處理有較系統(tǒng)的臨床診治經(jīng)驗(yàn)，對(duì)一些新型方法如干細(xì)胞移植等有一定的經(jīng)驗(yàn)積累。先天性高胰島素性低血糖血癥是一種遺傳性疾病，是由于基因突變，使患者持續(xù)出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖癥狀，需要及早發(fā)現(xiàn)及時(shí)治療。對(duì)于出現(xiàn)患者的家族，一定要做好相關(guān)的遺傳咨詢，生育之前最好產(chǎn)前基因篩查，這樣才能夠減少患上先天性高胰島素性低血糖血癥的風(fēng)險(xiǎn)。2022年07月14日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 血糖篩查計(jì)劃取決于臨床情況，具體如下： ●只要發(fā)生符合低血糖的癥狀，就應(yīng)測(cè)定血糖濃度。 ●對(duì)于有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒，應(yīng)在出生后1小時(shí)內(nèi)進(jìn)行首次喂養(yǎng)，然后進(jìn)行血糖篩查。如果首次喂養(yǎng)延遲，推薦在出生后90-120分鐘內(nèi)測(cè)定血糖濃度。嬰兒在出生后24-48小時(shí)中應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)，每3-6小時(shí)測(cè)1次喂食前血糖濃度，因?yàn)樵S多有風(fēng)險(xiǎn)新生兒在這一時(shí)期會(huì)首次出現(xiàn)明確的低血糖。 ●對(duì)于接受全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)的嬰兒，以及從胃腸外營(yíng)養(yǎng)過渡至腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的嬰兒，還應(yīng)該進(jìn)行至少一周1次的血糖濃度監(jiān)測(cè)。2021年09月23日2910
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吳龍主治醫(yī)師 北京朝陽(yáng)醫(yī)院石景山院區(qū) 婦產(chǎn)科 嗯，那么呃，剛生出來我們是這么處理啊，后面怎么監(jiān)測(cè)呢啊，如果說你的血糖特別低啊，那么肯定就是扎的會(huì)勤一些，半個(gè)小時(shí)一扎或者一個(gè)小時(shí)一扎側(cè)，如果說血糖還可以后面都恢復(fù)到2.5以上了，那么我們就三個(gè)小時(shí)一扎至少也得扎個(gè)兩三次確定你沒事兒啊，如果說后面啊。 持續(xù)的一直的那么兒科呀啊，這個(gè)內(nèi)分泌科都來會(huì)診，這孩子怎么一直的啊，是不是有這個(gè)。 就是這個(gè)特殊的內(nèi)分泌的腫瘤，或者說其他的原因，他為什么一直的啊，對(duì)吧，呃，就會(huì)回去看看，找找原因啊，如果說后面沒問題了，那就沒問題了，嗯，所以一直要監(jiān)測(cè)好，如果說你發(fā)現(xiàn)你的孩子突然啊，就是滿頭大汗，然后啊吃奶的時(shí)候，也就是或者說蔫兒了，那有可能是低血糖，這個(gè)時(shí)候趕緊叫護(hù)士測(cè)一個(gè)反正后面你也得監(jiān)測(cè)有這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)，一般24小時(shí)過去就好了。2019年05月10日1954
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桑艷梅主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝中心 目前對(duì)先天性高胰島素血癥患兒進(jìn)行致病基因測(cè)序分析，大概花費(fèi)是多少？這是許多家長(zhǎng)都會(huì)關(guān)心的問題。 隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和二代測(cè)序技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，已經(jīng)使相關(guān)致病基因的檢測(cè)成本大大下降。 目前應(yīng)用二代測(cè)序技術(shù)對(duì)先天性高胰島素血癥患兒進(jìn)行相關(guān)致病基因的檢測(cè)，每人花費(fèi)約5000元左右。 如果患兒發(fā)現(xiàn)了某個(gè)致病基因的突變，再對(duì)父母進(jìn)行相關(guān)突變點(diǎn)的測(cè)序分析（每人花費(fèi)約300元左右），以協(xié)助判斷患兒致病基因的遺傳方式。 從留取家系血標(biāo)本到拿到最終的測(cè)序結(jié)果，約需時(shí)1-3個(gè)月左右。 本文系桑艷梅醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.sshealther.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2015年11月25日1712
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桑艷梅主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝中心 先天性高胰島素血癥的診斷基于患兒的臨床表現(xiàn)和低血糖發(fā)作時(shí)的生化標(biāo)志。主要包括3個(gè)方面：非酮癥性低血糖，與低血糖不相適應(yīng)的胰島素過多分泌，需增加葡萄糖的用量以阻止低血糖的發(fā)生等。針對(duì)患兒危象時(shí)的血液檢查，制訂CHI具體診斷指標(biāo)如下：(1)高胰島素血癥(血漿胰島素：＞2mU／I。)；值得注意的是，沒有高胰島素血癥并不能排除先天性高胰島素血癥的診斷。(2)低脂肪酸血癥(血漿游離脂肪酸＜1．5mmol／l)。(3)低酮血癥(血漿-羥丁酸＜2．0mmol／l)。(4)lmg靜脈胰高血糖素的反應(yīng)：血糖變化＞30mg／dl。必要時(shí)可行饑餓實(shí)驗(yàn)誘發(fā)低血糖以助確診。患兒如果有過低血糖發(fā)作需要診斷是否是先天性高胰島素血癥需要做以上的檢查，已經(jīng)做過相關(guān)檢查的家長(zhǎng)可以將檢查報(bào)告發(fā)給我，預(yù)約與我電話咨詢?yōu)槟庾x檢查報(bào)告。針對(duì)特殊類型的CHI進(jìn)行額外的檢查主要包括：(1)GDH—HI：血氨水平測(cè)定，以血氨升高和亮氨酸敏感性低血糖為特征；(2)SCHADHI：血漿?；舛緣A濃度分布，血漿3一羥丁酸一肉毒堿增高；尿有機(jī)酸3一羥戊二酸增高。2012年11月13日
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