新生兒巨細(xì)胞病毒感染

【摘要】新生兒巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染涉及問(wèn)題相對(duì)復(fù)雜，如何判別感染的類(lèi)型和損傷程度、確定治療指征及治療方案亟待進(jìn)行規(guī)范。本共識(shí)針對(duì)新生兒CMV感染重點(diǎn)關(guān)注人群、臨床診斷評(píng)估、病原學(xué)檢測(cè)方法、治療指征、治療方案及帶病毒母乳的處理方法等進(jìn)行綜合分析，并提出共識(shí)方案，以期規(guī)范新生兒（含極低出生體重兒）CMV感染的臨床診斷和治療。核心信息包括：需重點(diǎn)關(guān)注CMV感染高危兒并進(jìn)行早期識(shí)別和評(píng)估；正確選擇合適的病原學(xué)檢測(cè)方法；接受抗病毒藥物治療前需進(jìn)行嚴(yán)格的治療指征評(píng)估；提倡母乳喂養(yǎng)，進(jìn)行適當(dāng)母乳處理以降低母乳喂養(yǎng)感染CMV的風(fēng)險(xiǎn)。巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）為DNA病毒，在人群中廣泛存在、呈潛伏感染狀態(tài)，宿主免疫功能低下時(shí)可呈活動(dòng)性感染。免疫功能低下群體，如新生兒易發(fā)生母嬰垂直傳播造成先天感染，也容易通過(guò)母乳喂養(yǎng)、密切接觸病毒攜帶者或輸血等途徑導(dǎo)致生后獲得性感染。新生兒宮內(nèi)感染為先天感染，出生3周內(nèi)CMV病原檢測(cè)呈陽(yáng)性；若出生3周內(nèi)CMV病原陰性、3周后陽(yáng)性則屬于生后感染。無(wú)癥狀感染指可在患兒體液中檢出CMV病原體，但無(wú)明顯臨床癥狀及理化改變；癥狀性感染指不僅可從體液中檢出病原體且有相關(guān)臨床表現(xiàn)和理化異常。2018年針對(duì)CMV母嬰垂直傳播問(wèn)題，中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)分會(huì)專(zhuān)家組出臺(tái)了宮內(nèi)CMV感染管理規(guī)范［1］，但目前對(duì)新生兒CMV感染（尤其是生后感染）的管理尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，有必要針對(duì)新生兒CMV感染重點(diǎn)關(guān)注人群、臨床評(píng)估、病原學(xué)檢查、治療指征、治療方案及帶病毒母乳的處理方法等要點(diǎn)進(jìn)行綜合分析并達(dá)成共識(shí)。一、新生兒CMV感染時(shí)間分類(lèi)1.先天CMV感染：胎兒期因母嬰垂直傳播導(dǎo)致的新生兒感染為先天CMV感染。新生兒先天CMV感染發(fā)病率存在地區(qū)差異，介于0.15%~2.50%之間，其中，美國(guó)約為0.60%，歐洲的英國(guó)、丹麥、瑞典為0.30%，非洲為1.40%［2,3］。我國(guó)僅有局部地區(qū)研究數(shù)據(jù)，2008年對(duì)北京郊區(qū)和中心城區(qū)1752例母親所分娩的1756例新生兒［未納入極低出生體重兒（verylowbirthweightinfant，VLBWI）］進(jìn)行調(diào)查的結(jié)果顯示，該人群新生兒先天CMV感染發(fā)生率為0.23%［4］。國(guó)內(nèi)尚無(wú)早產(chǎn)兒CMV感染的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。2.生后獲得性CMV感染：足月兒或體重較大早產(chǎn)兒生后CMV感染通常為亞臨床感染，損傷輕微，多為自限性，而VLBWI生后CMV感染損傷程度較足月兒嚴(yán)重，應(yīng)予以重點(diǎn)關(guān)注。VLBWI生后CMV感染主要途徑是母乳喂養(yǎng)，其他感染途徑有輸血和應(yīng)用血液制品，國(guó)外大部分新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房要求VLBWI應(yīng)用的血液制品為CMV陰性，國(guó)內(nèi)應(yīng)用的血源和血液制品未常規(guī)經(jīng)過(guò)CMV病原鑒定，患兒可能經(jīng)此途徑獲得感染。Stagno等［5］研究發(fā)現(xiàn)，接受含CMV的母乳喂養(yǎng)是圍生期新生兒獲得CMV感染的重要方式。曾感染過(guò)CMV的產(chǎn)婦母乳排病毒是由于母體病毒再激活引起，血清CMVIgG陽(yáng)性哺乳產(chǎn)婦病毒再激活的發(fā)生率可達(dá)到96%［6］。國(guó)外研究顯示，攜帶CMV母親分娩后10d內(nèi)排病毒量極少，通常乳汁中CMV含量不超過(guò)1000拷貝/ml，個(gè)別達(dá)到106拷貝/ml，在產(chǎn)后3個(gè)月左右停止排病毒［7,8,9,10］。意大利的一項(xiàng)研究顯示，57份初乳中54%CMV陽(yáng)性，但母親血液、生殖道和咽拭子標(biāo)本中未檢測(cè)到CMV［8］。Lanzieri等［8］進(jìn)行的Meta分析顯示，母乳喂養(yǎng)傳播CMV發(fā)生率為15%；Josephson等［11］在一項(xiàng)多中心前瞻性研究中納入了539例VLBWI，12周齡時(shí)CMV感染累積發(fā)生率為6.9%。Kurath等［12］進(jìn)行的另一項(xiàng)Meta分析顯示，299例接受未經(jīng)處理的CMV血清陽(yáng)性母親母乳喂養(yǎng)的VLBWI中，19%獲得了CMV感染，其中4%發(fā)生了CMV相關(guān)的膿毒癥樣綜合征。雖然各研究報(bào)告的VLBWI母乳喂養(yǎng)感染CMV發(fā)生率不盡相同，但統(tǒng)一的結(jié)論是母乳中病毒負(fù)荷量大、帶病毒母乳未經(jīng)處理、體重低、感染早、胎齡小和CMVIgG水平高是VLBWI生后獲得CMV感染的危險(xiǎn)因素［12,13,14］。專(zhuān)家共識(shí)一不建議常規(guī)對(duì)新生兒進(jìn)行CMV感染篩查，但有下列指征者需進(jìn)行CMV感染篩查。1.孕期CMV感染，特別是原發(fā)CMV感染母親所分娩的新生兒；既往曾經(jīng)分娩過(guò)先天CMV感染患兒母親再次分娩的新生兒；未進(jìn)行產(chǎn)前規(guī)律檢查母親所分娩的新生兒；產(chǎn)前影像學(xué)檢查呈現(xiàn)可疑宮內(nèi)感染表現(xiàn)（如顱腦畸形、先天性心臟病、眼球畸形）的新生兒；不明原因黃疸、膿毒癥樣表現(xiàn)的新生兒。2.可疑或確定的免疫功能缺陷患兒；極低和超低出生體重兒；輸注未經(jīng)鑒定是否帶有CMV的血液和血液制品的患兒。二、新生兒CMV感染臨床識(shí)別和評(píng)估1.先天CMV感染損傷：約90%的先天CMV感染是無(wú)癥狀感染，足月兒癥狀性先天CMV感染臨床表現(xiàn)缺乏特異性［15,16,17］，主要有瘀點(diǎn)、出生時(shí)黃疸、肝脾大、小于胎齡兒、小頭畸形、感音神經(jīng)性聽(tīng)力損傷、嗜睡和（或）肌張力過(guò)低、吸吮無(wú)力、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、癲癇發(fā)作、溶血性貧血和肺炎等。約70%癥狀性先天CMV感染患兒存在神經(jīng)影像檢查異常，常見(jiàn)顱內(nèi)鈣化（鈣化具有特征性，主要為腦室周?chē)}化點(diǎn)）。10%~15%的先天CMV感染患兒急性期出現(xiàn)感音神經(jīng)性聽(tīng)力損傷，1%~2%眼部損傷，包括視網(wǎng)膜病變和斜視［18,19,20,21,22］。早產(chǎn)兒癥狀性先天CMV感染發(fā)生率（25%~35%）高于足月兒（10%~15%）［23,24］，且急性期易發(fā)生肺炎、膿毒癥體征、血小板減少和多系統(tǒng)受累，胎齡越小發(fā)生率越高、臨床表現(xiàn)越重，但小頭畸形或顱內(nèi)鈣化較足月兒少見(jiàn)［25,26］。關(guān)于先天CMV感染患兒遠(yuǎn)期損傷結(jié)局的Meta分析結(jié)果顯示，1000例先天CMV感染新生兒癥狀性感染127例，死亡5例（4%），存活者中40%發(fā)生永久性后遺癥；無(wú)癥狀性感染873例中118例（13.5%）發(fā)生永久性后遺癥；主要后遺癥為神經(jīng)系統(tǒng)永久性損傷，如智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、認(rèn)知功能障礙、學(xué)習(xí)困難，常見(jiàn)損傷還有感音神經(jīng)性聽(tīng)力損傷和視覺(jué)損傷；癥狀性感染者和無(wú)癥狀感染者感音神經(jīng)性聽(tīng)力損傷發(fā)生率分別為40%和7%，而且聽(tīng)力損傷的發(fā)生與病毒負(fù)荷有關(guān)［27］。先天CMV感染實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括轉(zhuǎn)氨酶升高（50%~83%）、血小板減少（48%~77%）、血清直接和間接膽紅素升高（36%~69%）、溶血性貧血、中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞增多或類(lèi)白血病反應(yīng)，腦脊液蛋白升高發(fā)生率為46%［24］，頭顱影像學(xué)異常，特別是小頭畸形和顱內(nèi)鈣化與遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局相關(guān)［28］。2.生后CMV感染損傷：足月兒或體重較大的早產(chǎn)兒生后CMV感染通常為亞臨床感染，多為自限性。部分VLBWI生后CMV感染可出現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥樣表現(xiàn)，可導(dǎo)致死亡，臨床表現(xiàn)有呼吸暫停、心動(dòng)過(guò)緩、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝脾大、肺炎、重型肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizingenterocolitis，NEC）、出血性腹瀉、腸狹窄、腸套疊等［29］。VLBWI生后感染多數(shù)無(wú)癥狀或癥狀較輕，76例胎齡<32周或體重<1500g早產(chǎn)兒的研究結(jié)果顯示，96%的母親CMV抗體陽(yáng)性并在母乳中檢出CMV，母乳喂養(yǎng)至3月齡時(shí)，早產(chǎn)兒感染率37%（33例），其中16例為癥狀性感染，17例為無(wú)癥狀感染，33例均自愈［30］。VLBWI生后CMV感染實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有白細(xì)胞升高或減低、肝功能異常、凝血功能異常、血小板減少、貧血、肺間質(zhì)病變等。VLBWI生后CMV感染對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚不確定，有研究顯示可能與支氣管肺發(fā)育不良及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生有一定關(guān)系，但與生長(zhǎng)、聽(tīng)力或腦性癱瘓似乎無(wú)關(guān)［31］。雖然有CMV感染和無(wú)感染的VLBWI發(fā)育商差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但生后早期CMV感染者與未感染者在學(xué)齡期和青少年期認(rèn)知測(cè)試的表現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［32,33］。專(zhuān)家共識(shí)二需重視新生兒CMV感染高危兒的早期識(shí)別和評(píng)估。1.足月兒癥狀性先天CMV感染多表現(xiàn)為多器官受損。識(shí)別及評(píng)估重點(diǎn)應(yīng)放在：（1）早期：皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、出生時(shí)黃疸、肝脾大、小于胎齡兒、小頭畸形、感音神經(jīng)性聽(tīng)力損傷、嗜睡和（或）肌張力過(guò)低、吸吮無(wú)力、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、癲癇發(fā)作、溶血性貧血、間質(zhì)性肺炎、腦室周?chē)}化。（2）遠(yuǎn)期：智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、聽(tīng)力障礙、學(xué)習(xí)障礙等。2.早產(chǎn)兒先天CMV感染更易發(fā)生多系統(tǒng)受累，常表現(xiàn)為肺炎、膿毒癥及血小板減少等，胎齡越小臨床表現(xiàn)越重，小頭畸形或顱內(nèi)鈣化較足月兒少見(jiàn)。3.早產(chǎn)兒特別是VLBWI生后CMV感染可為膿毒癥樣表現(xiàn)，識(shí)別及評(píng)估重點(diǎn)應(yīng)放在：（1）早期：呼吸暫停、心動(dòng)過(guò)緩、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肺炎、肝脾腫大、肝炎、腹脹、膚色發(fā)灰、NEC、出血性腹瀉、腸狹窄、腸套疊等，與足月兒相比，發(fā)生血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、C反應(yīng)蛋白輕度升高多見(jiàn)，通常不會(huì)導(dǎo)致小頭畸形或顱內(nèi)鈣化。（2）遠(yuǎn)期：支氣管肺發(fā)育不良、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、認(rèn)知障礙等。三、新生兒CMV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷方法新生兒CMV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷方法有病毒分離、血清學(xué)檢查、組織病理學(xué)檢查、pp65抗原檢測(cè)、病毒DNA定性和定量聚合酶鏈反應(yīng)（polymerasechainreaction，PCR）等。無(wú)論是否有癥狀，只要患兒血、尿、唾液、腦脊液等體液或組織中分離出病毒，或者檢測(cè)出病毒核酸或抗原，均可診斷為CMV感染?；純撼錾?周內(nèi)尿液、體液、血液或組織CMV病原檢測(cè)陽(yáng)性可診斷先天CMV感染。生后3周內(nèi)尿液、體液、血液或組織中CMV病原檢測(cè)結(jié)果陰性，出生3周后CMV病原陽(yáng)性為后天獲得性CMV感染，活動(dòng)性感染者血液樣本CMVDNA檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性。如果生后3周內(nèi)病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果缺失，3周后尿液、體液、血液或組織樣本中CMVDNA陽(yáng)性，先天或后天感染均有可能。CMV實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法中傳統(tǒng)細(xì)胞培養(yǎng)適合體液檢測(cè)，如尿和唾液標(biāo)本，但由于耗時(shí)長(zhǎng)不適于快速診斷。免疫學(xué)方法敏感度和特異度低，可用于臨床診斷，但通常需要PCR方法再次確診。新生兒特別是VLBWI為免疫功能相對(duì)低下人群，感染CMV后所產(chǎn)生的抗體滴度低，通過(guò)檢測(cè)IgG4倍升高或IgM陽(yáng)性的血清學(xué)方法假陰性率超過(guò)30%，不推薦使用。PCR定量檢測(cè)與抗原血癥檢測(cè)相比，標(biāo)準(zhǔn)化更好、樣本穩(wěn)定性更高、所需樣本更少［34,35］，臨床更傾向使用PCR定量檢測(cè)診斷和監(jiān)測(cè)免疫功能低下的CMV感染患者［36］。干血斑定性CMVPCR通常用于篩查新生兒先天感染。目前尚未確定新生兒活動(dòng)性CMV感染相關(guān)的病毒載量臨界值，通常超過(guò)1000拷貝數(shù)/ml提示病毒負(fù)荷相對(duì)高水平［37］。血漿或全血PCR陰性并不能排除CMV感染，特別是CMV感染造成的消化道疾病、肺炎或視網(wǎng)膜炎，組織切片、灌洗液和尿液等檢測(cè)到CMV包涵體有助于診斷CMV侵襲性疾病，但漏診率較高，可通過(guò)免疫組織化學(xué)染色提高CMV包涵體的識(shí)別度。PCR檢測(cè)尿液CMV高度可靠，靈敏度100%，特異度99%，必要時(shí)可重復(fù)檢測(cè)以提高陽(yáng)性率。專(zhuān)家共識(shí)三應(yīng)正確選擇針對(duì)新生兒CMV感染的實(shí)驗(yàn)室病原檢測(cè)方法。1.嬰兒出生3周內(nèi)尿液、唾液和（或）血液樣本中CMVDNA陽(yáng)性或快速病毒分離陽(yáng)性提示先天感染；生后3周內(nèi)病原學(xué)檢測(cè)陰性者在3周后尿液、唾液和（或）血液CMVDNA陽(yáng)性或快速病毒分離陽(yáng)性提示后天獲得感染。2.病毒分離是診斷CMV感染的金標(biāo)準(zhǔn)；定量PCR是適合新生兒CMV感染的快速有效的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法；血清酶聯(lián)免疫吸附法等免疫學(xué)方法敏感度低，不建議單獨(dú)用于新生兒CMV感染診斷。3.血清標(biāo)本CMV病毒分離檢測(cè)或定量PCR檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性提示活動(dòng)性CMV感染，但血清標(biāo)本檢測(cè)陰性不能除外CMV局部感染和潛伏感染；腦脊液、腹腔液、氣管灌洗液等體液病毒DNA陽(yáng)性（≥1000拷貝數(shù)/ml）提示腦、消化道、肺臟受累；PCR檢測(cè)尿液CMVDNA高度敏感而特異，但尿液CMVDNA陽(yáng)性提示CMV感染不能確定為病毒活動(dòng)性感染狀態(tài)還是潛伏感染狀態(tài)。四、新生兒CMV感染抗病毒藥物治療指征目前多數(shù)研究支持對(duì)重度癥狀性先天CMV感染、原發(fā)免疫缺陷特別是嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。ㄈ魏胃腥炯?jí)別）患兒進(jìn)行積極的抗病毒治療。先天感染需要在出生1個(gè)月內(nèi)開(kāi)始治療，嚴(yán)重感染者盡早開(kāi)始治療（如有膿毒癥樣綜合征、肺炎、嚴(yán)重的難治性血小板減少、視網(wǎng)膜炎、結(jié)腸炎、小頭畸形等表現(xiàn)）?？共《局委熆梢愿纳坡?tīng)力和神經(jīng)損傷，隨機(jī)對(duì)照研究顯示，中樞神經(jīng)受累患兒接受6周更昔洛韋靜脈輸注治療，患兒的神經(jīng)和聽(tīng)力預(yù)后均得到不同程度的改善［38,39,40］。對(duì)于僅聽(tīng)力篩查未通過(guò)的先天感染患兒是否需要治療還存在爭(zhēng)議，尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)［38］。孕婦用更昔洛韋預(yù)防和治療宮內(nèi)垂直傳播的有效性及安全性尚不確定，目前不主張對(duì)胎兒宮內(nèi)感染進(jìn)行抗病毒治療。國(guó)外雖有研究提示母親應(yīng)用或胎兒腹腔注射特異性高效價(jià)免疫球蛋白可能減輕胎兒宮內(nèi)感染程度、改善預(yù)后，但結(jié)論尚不確定［41,42,43,44,45］。先天無(wú)癥狀性感染且通過(guò)聽(tīng)力篩查者和后天無(wú)癥狀性感染足月兒預(yù)后良好，不建議治療。免疫缺陷患兒和部分生后CMV感染損傷嚴(yán)重的VLBWI可能死亡，重度感染表現(xiàn)為膿毒癥樣表現(xiàn)、呼吸暫停、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肺炎、重型肝炎、NEC、出血性腸炎等，近期和遠(yuǎn)期預(yù)后差，對(duì)該部分VLBWI有治療指征［29,30，32,33］。專(zhuān)家共識(shí)四新生兒CMV感染接受抗病毒藥物治療前需要進(jìn)行嚴(yán)格的治療指征評(píng)估。1.重度先天CMV癥狀性感染應(yīng)積極治療，非重度感染者需監(jiān)測(cè)病毒負(fù)荷量和臟器損傷進(jìn)展情況，損傷進(jìn)行性加重考慮藥物治療。2.任何感染級(jí)別的原發(fā)免疫缺陷病患兒，無(wú)論先天還是后天獲得CMV感染均應(yīng)積極抗病毒治療。3.建議重度生后獲得CMV感染的VLBWI和超低出生體重兒積極治療，非重度感染患兒需監(jiān)測(cè)病毒負(fù)荷量和臟器損傷進(jìn)展情況，損傷進(jìn)行性加重考慮藥物治療。4.先天無(wú)癥狀性感染者不需治療，但需監(jiān)測(cè)病毒負(fù)荷量和臟器損傷進(jìn)展情況，損傷進(jìn)行性加重考慮藥物治療。5.宮內(nèi)感染胎兒出生前不常規(guī)進(jìn)行抗病毒藥物治療。五、新生兒CMV感染抗病毒藥物治療和評(píng)估先天CMV感染符合治療指征特別是存在危及生命的感染患兒（膿毒癥樣表現(xiàn)、肺炎、心肌炎、嚴(yán)重肝炎、NEC、反復(fù)嚴(yán)重血小板減少、嚴(yán)重視網(wǎng)膜炎、嚴(yán)重神經(jīng)受累、免疫缺陷基礎(chǔ)疾病），應(yīng)在出生1個(gè)月內(nèi)開(kāi)始治療，為避免耐藥發(fā)生，要足量治療，嚴(yán)重患兒初始治療盡量選擇靜脈制劑，原則上療程不少于4~6周。靜脈制劑更昔洛韋劑量6mg/（kg·次），12h給藥1次，建議深靜脈給藥，經(jīng)外周靜脈給藥時(shí)藥物濃度不超過(guò)1g/L，避免藥物外滲?？诜苿├i更昔洛韋劑量16mg/（kg·次），12h給藥1次?？诜i更昔洛韋和靜脈更昔洛韋生物利用度相近，骨髓抑制和腎功能受損時(shí)需要調(diào)整劑量或暫停用藥，更昔洛韋靜脈療程不超過(guò)6周，可過(guò)渡到口服纈更昔洛韋，先天重癥感染總療程可持續(xù)6個(gè)月，需要監(jiān)測(cè)病毒負(fù)荷量并根據(jù)病毒負(fù)荷量決定療程。非危及生命的重癥感染，耐受經(jīng)口喂養(yǎng)、體重增長(zhǎng)良好、癥狀輕不需要呼吸支持患兒，可在家口服纈更昔洛韋治療。更昔洛韋耐藥是由于CMV的UL97磷酸轉(zhuǎn)移酶基因突變導(dǎo)致，而膦甲酸和西多福韋耐藥是由于病毒UL54聚合酶基因突變導(dǎo)致，對(duì)病毒UL97基因和（或）UL54基因測(cè)序，可以檢測(cè)出患兒體內(nèi)CMV的耐藥基因型［43］。25%~60%更昔洛韋使用者和20%纈更昔洛韋口服者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，兩種藥物使用中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶>250U/L、血小板<50×109/L發(fā)生率約6%，停藥后1周內(nèi)基本緩解，緩解后可繼續(xù)原劑量用藥；如果不能恢復(fù)需要停藥，恢復(fù)正常后可重新用藥，兩種藥物腎毒性發(fā)生率均<1%，但腎衰竭時(shí)需要調(diào)整劑量?？共《局委熐凹爸委熤行枰u(píng)估監(jiān)測(cè)指標(biāo)，分析病毒載量可評(píng)估療效。治療開(kāi)始前1周進(jìn)行全血或血清CMVDNA定量PCR、治療中間隔1~2周進(jìn)行全血或血清CMVDNA定量PCR檢測(cè)。治療中間隔1~2周評(píng)估1次藥物不良反應(yīng)，監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類(lèi)、血小板計(jì)數(shù)、凝血功能、肝腎功能等；另外需要進(jìn)行視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)腦干誘發(fā)電位檢查、眼科檢查和必要的神經(jīng)影像學(xué)檢查，如顱腦超聲、CT和（或）MRI，評(píng)估損傷程度和損傷進(jìn)展情況［38,39,40］。專(zhuān)家共識(shí)五正確選擇新生兒CMV感染藥物治療方案。1.符合治療指征的患兒盡早接受足量治療，病情嚴(yán)重者初始治療盡量選擇靜脈制劑，病情穩(wěn)定后改為口服藥物序貫治療。2.嚴(yán)重CMV感染或不能經(jīng)口喂養(yǎng)患兒選擇更昔洛韋靜脈制劑，序貫治療和病情相對(duì)穩(wěn)定患兒可以口服纈更昔洛韋治療。3.先天癥狀性CMV感染和嚴(yán)重CMV感染患兒口服纈更昔洛韋和靜脈更昔洛韋總療程不少于4~6周，免疫缺陷患兒療程根據(jù)免疫功能情況需長(zhǎng)期用藥（療程可至6個(gè)月）。4.治療開(kāi)始前和治療中間隔1~2周進(jìn)行血液CMVDNA定量PCR監(jiān)測(cè)療效；同時(shí)需監(jiān)測(cè)腦干誘發(fā)電位、評(píng)估眼科情況和進(jìn)行必要的影像學(xué)檢查以評(píng)估病毒損傷進(jìn)展情況。5.用藥后間隔1~2周評(píng)估1次藥物不良反應(yīng)，檢查包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類(lèi)、血小板計(jì)數(shù)、凝血功能、肝功能和腎功能等，藥物使用中丙氨酸轉(zhuǎn)移酶>250U/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×109/L、血小板<50×109/L需要停藥1周，緩解后可繼續(xù)原劑量用藥，如果不能恢復(fù)需要停藥。六、含CMV母乳的處理建議乳汁冷凍處理可使其中大部分CMV滅活，但研究顯示，乳汁-20℃冷凍18h~3d不足以徹底清除病毒，-20?C凍存24h仍有13%的母乳檢出CMV，持續(xù)凍存3d仍有7%的母乳檢出CMV。母乳經(jīng)低溫巴氏殺菌（62.5?C持續(xù)30min）和高溫短時(shí)巴氏殺菌（72?C持續(xù)5min）后可滅活CMV。功率大于750W微波30s也可清除病毒。因此VLBWI母乳喂養(yǎng)時(shí)，建議對(duì)CMV攜帶母親的母乳常規(guī)檢測(cè)，針對(duì)有病毒、拷貝數(shù)大于1000拷貝/ml的母乳進(jìn)行不少于3d的冷凍消毒或短時(shí)巴氏消毒，以減少感染機(jī)會(huì)；免疫缺陷患兒接受帶病毒母乳前建議使用巴氏消毒處理后再食用；健康足月兒母乳中存在病毒對(duì)新生兒影響小，不建議常規(guī)進(jìn)行母乳CMV檢測(cè)［46,47,48,49］。專(zhuān)家共識(shí)六積極提倡新鮮親母母乳喂養(yǎng)，進(jìn)行適當(dāng)母乳處理以減少新生兒經(jīng)母乳感染CMV。1.正常足月兒母乳不需常規(guī)監(jiān)測(cè)病毒拷貝數(shù)；免疫缺陷患兒和VLBWI接受母乳喂養(yǎng)時(shí)，可監(jiān)測(cè)母乳中病毒拷貝數(shù)。2.早產(chǎn)兒喂養(yǎng)首選新鮮親母母乳，免疫缺陷患兒和VLBWI喂養(yǎng)的母乳中病毒陽(yáng)性但拷貝數(shù)小于1000拷貝/ml，建議冷凍至少24h，大于1000拷貝/ml者不少于72h冷凍或高溫短時(shí)巴氏殺菌（72?C持續(xù)5min）處理。七、遠(yuǎn)期隨訪復(fù)查部分先天CMV感染患兒出生時(shí)聽(tīng)力損傷不明顯，而在生后2年內(nèi)損傷持續(xù)進(jìn)展，因此生后2年是CMV相關(guān)聽(tīng)力損傷的高危期和語(yǔ)言發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期［18，23，27］。新生兒先天CMV感染和VLBWI新生兒期感染者應(yīng)在出生后前2年接受多次聽(tīng)力復(fù)查（42d-3個(gè)月-6個(gè)月-1歲-1歲半-2歲），以便及早發(fā)現(xiàn)聽(tīng)力損傷，及時(shí)予以干預(yù)。神經(jīng)系統(tǒng)受累是先天癥狀性CMV感染患兒中最多見(jiàn)的，新生兒CMV感染后在1歲、2歲和5歲時(shí)接受神經(jīng)發(fā)育評(píng)估非常必要［18，27］。由于先天CMV感染患兒存在視力損傷可能，出生時(shí)即有眼部相關(guān)臨床表現(xiàn)的患兒每年還應(yīng)至少接受1次眼科檢查［18,19,20,21］。專(zhuān)家共識(shí)七應(yīng)重視新生兒CMV感染的長(zhǎng)期隨訪。1.建議先天CMV感染和VLBWI新生兒期感染者，在出生后前2年內(nèi)接受多次聽(tīng)力復(fù)查（42d-3個(gè)月-6個(gè)月-1歲-1歲半-2歲）。2.建議先天CMV感染和VLBWI新生兒期感染者，在1歲、2歲和學(xué)齡期前后接受神經(jīng)發(fā)育評(píng)估。3.建議先天CMV感染和VLBWI新生兒期感染者，在嬰幼兒期每年至少接受1次眼科檢查。新生兒巨細(xì)胞病毒感染管理專(zhuān)家共識(shí)[J].中華新生兒科雜志,2021,36(6):1-7.DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2021.06.001.參考文獻(xiàn)：略。

人類(lèi)的終極理想是什么巨額財(cái)富？絕世容顏？位高權(quán)重？健康長(zhǎng)壽？名垂千古？不同的人有不同的答案。人是一種很復(fù)雜的社會(huì)生物，其理想是多維度和多元化的，但病毒則屬于比較原始（但很強(qiáng)大）的微生物。它們的生活方式比較簡(jiǎn)單：侵入宿主細(xì)胞→復(fù)制（復(fù)制/復(fù)制-轉(zhuǎn)錄→翻譯）→侵入宿主細(xì)胞→復(fù)制（復(fù)制/復(fù)制-轉(zhuǎn)錄→翻譯）→......循環(huán)往復(fù)。當(dāng)然了，有時(shí)候病毒也會(huì)處于休眠狀態(tài)。因此，對(duì)于生活方式如此簡(jiǎn)單的病毒而言，其終極理想就是希望可以永遠(yuǎn)不停地去感染盡可能多的新的宿主細(xì)胞，根本停不下來(lái)更好！那么是不是說(shuō)歷史上那些令人聞風(fēng)喪膽、致死性極強(qiáng)的病毒就能更接近病毒的終極理想（即：永遠(yuǎn)不停地去感染宿主細(xì)胞）呢？答案恰恰相反，原因如下：致死性越強(qiáng)的病毒越容易引起人類(lèi)的警惕，人類(lèi)越會(huì)投入更大的人力物力去防控它們；如果病毒的致死性很強(qiáng)，那么被感染宿主的生存期就越短，越不容易把病毒傳染給新的宿主，導(dǎo)致傳染鏈條易于中斷。比如歷史上曾大殺四方的天花病毒在人類(lèi)的全力圍剿下，目前在自然界已經(jīng)銷(xiāo)聲匿跡了。反之，那個(gè)只會(huì)讓你咳嗽、流鼻涕、打噴嚏的鼻病毒在人群中攜帶率卻比較高，可以輕松而舒適地繁衍后代。在病毒界，有一種病毒，在我國(guó)成人中的感染率竟然高達(dá)86-96%，嬰幼兒感染率達(dá)60-80%（無(wú)數(shù)其它的病毒流下了羨慕的口水）。對(duì)于正常健康人群，被它感染后幾乎溫柔得不致?。ㄈ思冶遣《竞么踹€經(jīng)常導(dǎo)致感冒的癥狀嘛），而它通常只是默默地生存在宿主細(xì)胞里，但對(duì)于那些免疫缺陷的人群，它卻會(huì)變身為狠毒的致命殺手。它，就是大名鼎鼎的巨細(xì)胞病毒！病毒檔案巨細(xì)胞病毒：又名人類(lèi)皰疹病毒Ⅴ型，和EB病毒、水痘帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒等是親戚。人們被它感染時(shí)大多數(shù)發(fā)生在嬰幼兒時(shí)期，因?yàn)榻^大多數(shù)被感染者并不會(huì)有癥狀，所以常常自己不知道，而且這個(gè)病毒有個(gè)比較奇特的技能：可以“變身”（即：可以處于潛伏狀態(tài)或活化狀態(tài)，而且一定條件下還可以互相轉(zhuǎn)化）。巨細(xì)胞病毒可以感染人類(lèi)的多種細(xì)胞。人類(lèi)一旦被它感染后，它可以終生潛伏在人體，通過(guò)人體唾液和尿液可能會(huì)間斷地長(zhǎng)時(shí)間排出少量病毒。感染分類(lèi)從感染的時(shí)間上分類(lèi)：●如果感染發(fā)生在生后14天內(nèi)，就屬于先天性感染（可能導(dǎo)致胎兒畸形）；●?生后3-12周發(fā)生的感染，屬于圍產(chǎn)期感染；●?生后12周發(fā)生的感染，屬于生后感染。從臨床表現(xiàn)上分類(lèi)：●?如果巨細(xì)胞病毒感染導(dǎo)致了疾病的發(fā)生，就屬于癥狀性感染（如果病變累及至少2個(gè)器官則屬于全身性感染）；●?如果雖有感染，但卻沒(méi)有感染導(dǎo)致的疾病，則屬于無(wú)癥狀感染。注：癥狀性感染多發(fā)生在免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善的新生兒或小嬰兒或免疫缺陷者身上，而健康人絕大部分都是無(wú)癥狀感染。癥狀表現(xiàn)巨細(xì)胞病毒感染后可能會(huì)有哪些表現(xiàn)？●?先天性感染：黃疸（直接膽紅素升高為主）、血小板減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄐ☆^畸形、腦積水、感音性耳聾、驚厥、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎等），尤其要注意感音性耳聾可能是晚發(fā)性或表現(xiàn)為進(jìn)行性加重?！?單核細(xì)胞增多癥樣綜合征：類(lèi)似于傳染性單核細(xì)胞增多癥的表現(xiàn)（畢竟巨細(xì)胞病毒和EB病毒是親戚嘛）。主要表現(xiàn)是發(fā)熱及外周血異型淋巴細(xì)胞增多，但不同的是淋巴結(jié)腫大和咽峽滲出很少見(jiàn)，肝脾大較為少見(jiàn)。●?巨細(xì)胞病毒肝炎、巨細(xì)胞病毒肺炎：肝炎主要表現(xiàn)為肝酶高，可以伴或不伴黃疸。輕癥的肝炎一般可以自愈。肺炎多無(wú)發(fā)熱，主要以咳嗽、氣促為主，肺部影像學(xué)檢查表現(xiàn)為彌漫性肺間質(zhì)病變?！?輸血后綜合征：多見(jiàn)于新生兒輸血（血中有巨細(xì)胞病毒）后，表現(xiàn)為發(fā)熱、黃疸、溶血性貧血及血小板減少，如果發(fā)生在高危的早產(chǎn)兒或極低體重兒，可能會(huì)導(dǎo)致休克、呼吸衰竭或死亡?！?免疫抑制者或移植者發(fā)生的巨細(xì)胞病毒感染，可能會(huì)是全身性的嚴(yán)重感染，包括血小板減少、重癥肺炎、發(fā)熱、黃疸、肝功能衰竭、腎炎、重癥胃腸炎、腦膜腦炎、脊髓炎、多發(fā)性神經(jīng)根炎，導(dǎo)致的死亡率很高。高危人群哪些人感染巨細(xì)胞病毒后會(huì)比較危險(xiǎn)？??●其母親在孕期發(fā)生感染或出現(xiàn)感染再活化而分娩產(chǎn)下的新生兒；●極低體重兒（體重低于1500g）或高危早產(chǎn)兒（尤其是胎齡小于30周）；●艾滋病患兒；●接受骨髓或干細(xì)胞或器官移植者；●接受大劑量或長(zhǎng)期的免疫抑制劑（包括激素）治療者；●其它免疫抑制者（包括腫瘤患兒或原發(fā)性/繼發(fā)性免疫缺陷的患兒）。病毒追蹤對(duì)于正在備孕或其他高危人群，怎么檢查有沒(méi)有感染巨細(xì)胞病毒？●病毒培養(yǎng)：技術(shù)難度高，一般醫(yī)院無(wú)法進(jìn)行?！耧@微鏡找巨細(xì)胞病毒包涵體：技術(shù)要求較高，敏感性較低●巨細(xì)胞病毒抗原（pp65、IEA、EA）：不太普遍，一般醫(yī)院很少做?！窬藜?xì)胞病毒DNA：選用正確的標(biāo)本非常重要。血漿或血清的巨細(xì)胞病毒DNA檢測(cè)如果是陽(yáng)性提示巨細(xì)胞病毒的活化感染，而全血的巨細(xì)胞病毒DNA檢測(cè)如果是陽(yáng)性，只能提示存在感染，但既可能是無(wú)害的潛伏感染，也可能是可能需要治療的活化感染?！窬藜?xì)胞病毒抗體：如果是測(cè)IgG：復(fù)查抗體由陰性轉(zhuǎn)陽(yáng)或者復(fù)查抗體至少4倍升高才提示活動(dòng)性感染。如果是測(cè)IgM：IgM陽(yáng)性且IgG陰性或IgG低親和力亞型陽(yáng)性，才提示為原發(fā)感染。注：對(duì)于新生兒，因?yàn)槟阁wIgG可以通過(guò)胎盤(pán)而IgM不能通過(guò)胎盤(pán)。所以IgM陽(yáng)性有診斷意義，而IgG陽(yáng)性則缺乏診斷價(jià)值。對(duì)于免疫缺陷患者，因其免疫功能異常，抗體檢測(cè)可能不太適用。診斷巨細(xì)胞病毒感染性疾病需要兩點(diǎn)：巨細(xì)胞病毒活化感染的檢測(cè)證據(jù)+巨細(xì)胞病毒相關(guān)疾病的臨床表現(xiàn)，二者缺一不可。治療策略絕大部分的巨細(xì)胞病毒感染屬于無(wú)癥狀感染，一般不需要治療；而上面談到的高危人群一旦感染巨細(xì)胞病毒就比較危險(xiǎn)，需要及時(shí)治療或預(yù)防性治療。如果需要治療，現(xiàn)常用的方法有：●靜脈使用更昔洛韋（更昔洛韋有導(dǎo)致骨髓抑制及肝腎功能損害的副作用哦~）；●口服纈更昔洛韋（價(jià)格很貴?。?；●因?yàn)樯贁?shù)巨細(xì)胞病毒可能存在對(duì)更昔洛韋耐藥的情況，必要時(shí)需要使用磷甲酸或其它抗病毒藥物。另外在治療的過(guò)程中需要?jiǎng)討B(tài)檢測(cè)巨細(xì)胞病毒載量的變化。防控手段有預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染的疫苗嗎？目前暫時(shí)沒(méi)有。怎么預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染？●?正常健康人（包括足月健康嬰兒）一般無(wú)需預(yù)防（因?yàn)榻^大部分都屬于無(wú)癥狀感染），也預(yù)防不了（因?yàn)槿巳旱酶腥韭蕦?shí)在是太高了）?！駥?duì)于高危早產(chǎn)兒和極低體重兒，如果其母親的乳汁含有巨細(xì)胞病毒，可以采取：-15℃以下凍存至少24h后→室溫融解+短時(shí)巴斯德滅菌法(62～72℃5秒)即可滅活母乳中的巨細(xì)胞病毒。對(duì)于其它的無(wú)免疫缺陷的患兒，哪怕母親已患有巨細(xì)胞病毒感染疾?。溉橹杏芯藜?xì)胞病毒），也可以繼續(xù)母乳喂養(yǎng)?！駥?duì)于移植患者，因?yàn)榫藜?xì)胞病毒感染非常致命，應(yīng)給予更昔洛韋等抗病毒藥物進(jìn)行預(yù)防，必要時(shí)需要加用巨細(xì)胞病毒免疫球蛋白。巨細(xì)胞病毒，對(duì)于絕大部分正常人（包括足月健康嬰兒）都非常溫柔，絕對(duì)是一副人畜無(wú)害的白蓮花模樣，所以它得以在大部分人類(lèi)的身體里非常舒服的繁衍生息，實(shí)現(xiàn)了作為一個(gè)病毒的終極理想；而人們也無(wú)需對(duì)它憂心忡忡，更不要去過(guò)度治療?？梢坏┯龅矫庖甙l(fā)育不完善或免疫抑制者，尤其是免疫缺陷者，它就會(huì)變身為可怕的殺人惡魔，那時(shí)人們就應(yīng)該對(duì)其高度重視，強(qiáng)硬鎮(zhèn)壓。我們應(yīng)該秉承科學(xué)的精神，在不該理會(huì)的情況下不要杞人憂天、盲目過(guò)度治療；對(duì)該重視的一定要嚴(yán)陣以待，將惡魔扼殺于萌芽之中。

巨細(xì)胞病毒感染在我國(guó)極為廣泛，嬰幼兒期巨細(xì)胞病毒抗體陽(yáng)性率為60%~80%，一旦感染，將持續(xù)終身。因此我們整理了關(guān)于巨細(xì)胞病毒感染的9個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題，也希望大家積極留言討論。Q1巨細(xì)胞病毒感染的母親，應(yīng)該繼續(xù)堅(jiān)持母乳喂養(yǎng)嗎？1.對(duì)于足月兒，無(wú)論母親乳汁是否含巨細(xì)胞病毒、患兒是否已經(jīng)感染巨細(xì)胞病毒，均提倡母乳喂養(yǎng)。已感染巨細(xì)胞病毒的足月兒可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，無(wú)需處理。這是因?yàn)樵谌焉锖笃贑MV特異性抗體可經(jīng)胎盤(pán)輸送給胎兒，足月兒可以獲得相應(yīng)的保護(hù)性抗體，發(fā)生獲得性CMV感染可能性小，即使感染了，也極少引起臟器損傷。2.早產(chǎn)兒經(jīng)母乳感染巨細(xì)胞病毒的風(fēng)險(xiǎn)最高，與攝入經(jīng)處理過(guò)的母乳相比，攝入未經(jīng)處理的母乳感染率高。早產(chǎn)兒和低出生體重兒需處理帶巨細(xì)胞病毒的母乳。這是因?yàn)樵绠a(chǎn)兒尤其極低、超低出生體質(zhì)量?jī)喝狈νㄟ^(guò)胎盤(pán)獲得的母體抗體，且免疫功能發(fā)育不成熟，會(huì)經(jīng)乳汁傳播而發(fā)生獲得性CMV感染。（1）需要處理的對(duì)象：＜32周胎齡的早產(chǎn)兒或出生體重＜1500g的新生兒建議通過(guò)冷凍+巴氏消毒處理；（2）處理方法：＜-15℃以下凍存至少24小時(shí)后室溫溶解，可明顯降低病毒滴度，再加短時(shí)巴氏消毒（62~72℃5秒）可消除病毒感染性。Q2巨細(xì)胞病毒感染的相關(guān)疾病有哪些？1.癥狀性感染病變累及2個(gè)或2個(gè)以上器官系統(tǒng)時(shí)稱(chēng)全身性感染，多見(jiàn)于先天感染和免疫缺陷者；或病變主要集中于某一器官或系統(tǒng)。兒童巨細(xì)胞病毒感染性疾病主要包括：先天性巨細(xì)胞病毒感染、巨細(xì)胞病毒肺炎、巨細(xì)胞病毒肝炎、膿毒癥樣綜合征、輸血后綜合征、壞死性小腸結(jié)腸炎、單核細(xì)胞增多樣綜合征（類(lèi)傳染性單核細(xì)胞增多癥）、免疫抑制兒童的癥狀性感染。2.無(wú)癥狀性感染有CMV感染證據(jù)但無(wú)癥狀和體征，或有病變臟器體征和（或）功能異常。后者又稱(chēng)亞臨床感染。需要注意的是，絕大多數(shù)兒童CMV感染表現(xiàn)為無(wú)癥狀性感染。Q3巨細(xì)胞病毒感染如何診斷？[2,3]1.巨細(xì)胞病毒具有潛伏-活動(dòng)的感染特性，感染后持續(xù)終生；2.唾液腺和腎臟是最主要的排毒部位，無(wú)論有無(wú)癥狀，原發(fā)感染者可持續(xù)從唾液、尿液等體液中排毒數(shù)年；3.3周內(nèi)檢測(cè)唾液和尿液巨細(xì)胞病毒DNA是目前診斷先天性巨細(xì)胞病毒感染的最佳方法，與新生兒癥狀程度存在相關(guān)性。對(duì)于產(chǎn)后早期巨細(xì)胞病毒感染的檢測(cè)，尿液檢查的敏感性高于唾液檢查；4.病毒自尿液的排出存在波動(dòng)性，對(duì)于假陰性結(jié)果，可連續(xù)留取3天晨尿用于檢查；5.病毒分離是診斷活動(dòng)性巨細(xì)胞病毒感染的「金標(biāo)準(zhǔn)」。Q4巨細(xì)胞病毒是怎么傳播的？1.圍生期接觸母乳或?qū)m頸陰道分泌物；2.通過(guò)親吻和共享食物、飲料或餐具，交換唾液在家庭成員中傳播；3.在兒童保育機(jī)構(gòu)中與年幼兒童接觸；通過(guò)輸血或器官移植傳播。Q5如何預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染？[4]1.個(gè)人衛(wèi)生預(yù)防措施避免親吻較小幼兒和兒童的口唇或口唇附近區(qū)域；給患兒擦拭鼻部、口水和更換尿布時(shí)，使用手套或者事后仔細(xì)洗手；不與較小幼兒或年幼兒童共用餐具、飲具、飲料或食物；2.對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)患者（如，早產(chǎn)兒和免疫功能受損兒童）使用CMV血清學(xué)陰性或去除白細(xì)胞的血液制品。3.對(duì)于早產(chǎn)兒，將母乳通過(guò)冰凍/解凍或巴氏消毒法處理后可能減少傳播。4.對(duì)于器官移植患者，給予靜脈用免疫球蛋白（IVIG）或CMV超免疫球蛋白聯(lián)合抗病毒藥物治療可降低CMV感染風(fēng)險(xiǎn)。Q6兒童巨細(xì)胞病毒感染的抗病毒治療指征有哪些？1.無(wú)需治療免疫正常個(gè)體的無(wú)癥狀或輕度癥狀性HCMV感染。2.需要治療(1)有明顯HCMV性疾病，如間質(zhì)性肺炎、黃疸型肝炎或淤膽型肝炎、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎(可累及黃斑而致盲)和腦炎，尤其是免疫抑制個(gè)體如艾滋病患者；(2)移植后預(yù)防性用藥；(3)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的先天性HCMV感染患兒，以防聽(tīng)力損害、惡化。Q6兒童巨細(xì)胞病毒感染的抗病毒治療指征有哪些？[2]1.無(wú)需治療免疫正常個(gè)體的無(wú)癥狀或輕度癥狀性HCMV感染。2.需要治療(1)有明顯HCMV性疾病，如間質(zhì)性肺炎、黃疸型肝炎或淤膽型肝炎、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎(可累及黃斑而致盲)和腦炎，尤其是免疫抑制個(gè)體如艾滋病患者；(2)移植后預(yù)防性用藥；(3)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的先天性HCMV感染患兒，以防聽(tīng)力損害、惡化。Q7抗病毒藥物治療期間需要關(guān)注哪些不良反應(yīng)？[5]中性粒細(xì)胞減少、肝臟毒性、腎毒性、靜脈導(dǎo)管事件、血小板減少。Q8抗病毒藥物治療期間的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)有哪些？[5]血常規(guī)：前6周每周監(jiān)測(cè)1次，如果保持穩(wěn)定，隨后在整個(gè)療程期間每2~4周監(jiān)測(cè)1次。肝功：初始每周監(jiān)測(cè)1次，穩(wěn)定后每月監(jiān)測(cè)1次。腎功：初始每周監(jiān)測(cè)1次，穩(wěn)定后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。Q9先天性巨細(xì)胞病毒感染的遠(yuǎn)期后遺癥及長(zhǎng)期隨訪注意事項(xiàng)有哪些？先天性CMV感染的長(zhǎng)期后遺癥包括聽(tīng)力損失、癲癇發(fā)作、智力障礙、小頭畸形、斜視、牙病和腦性癱瘓等。對(duì)所有先天性CMV感染患兒（包括出生時(shí)有癥狀和沒(méi)有癥狀的患兒），應(yīng)從整個(gè)兒童期隨訪進(jìn)入成年期，以監(jiān)測(cè)CMV感染的長(zhǎng)期影響。1.聽(tīng)力評(píng)估：3歲前每3~6個(gè)月1次，3歲后每年評(píng)估1次，至少到18歲。如果發(fā)現(xiàn)聽(tīng)力損失，評(píng)估應(yīng)持續(xù)進(jìn)入成年期，以監(jiān)測(cè)聽(tīng)力損失的進(jìn)展情況。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥：對(duì)于存在智力障礙、腦性癱瘓和癲癇發(fā)作的患兒，需為患者提供特殊教育，語(yǔ)言、職業(yè)和/或軀體訓(xùn)練。對(duì)于存在嚴(yán)重痙攣的兒童，需要矯形外科和物理康復(fù)科會(huì)診，確定是否需要服藥緩解痙攣、助行器、矯形器或矯形外科手術(shù)。3.眼?。好}絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)萎縮和斜視需要專(zhuān)業(yè)的治療。對(duì)于有癥狀的先天性CMV感染的新生兒，推薦在1歲前重復(fù)進(jìn)行眼科評(píng)估，之后每年1次。4.肝?。合忍煨訡MV感染所致慢性肝炎并不常見(jiàn)。肝功能檢查結(jié)果異常一般在出生后數(shù)周內(nèi)緩解。肝腫大一般在3個(gè)月內(nèi)緩解。對(duì)于存在持續(xù)性肝功能障礙或持續(xù)性直接高膽紅素血癥的先天性CMV感染，應(yīng)評(píng)估患兒的膽道閉鎖或α1-抗胰蛋白酶缺乏癥。5.牙?。合忍煨訡MV感染會(huì)引起牙釉質(zhì)發(fā)育不全和鈣化不全，主要影響乳牙列。定期牙科檢查也是長(zhǎng)期隨訪的重要內(nèi)容。

1. 無(wú)需治療 免疫正常個(gè)體的無(wú)癥狀或輕度癥狀性 HCMV 感染。 2. 需要治療 (1) 有明顯 HCMV 性疾病，如間質(zhì)性肺炎、黃疸型肝炎或淤膽型肝炎、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎 (可累及黃斑而致盲) 和腦炎，尤其是免疫抑制個(gè)體如艾滋病患者； (2) 移植后預(yù)防性用藥； (3) 有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的先天性 HCMV 感染患兒，以防聽(tīng)力損害、惡化。

1. 個(gè)人衛(wèi)生預(yù)防措施 避免親吻較小幼兒和兒童的口唇或口唇附近區(qū)域；給患兒擦拭鼻部、口水和更換尿布時(shí)，使用手套或者事后仔細(xì)洗手；不與較小幼兒或年幼兒童共用餐具、飲具、飲料或食物； 2. 對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)患者 (如，早產(chǎn)兒和免疫功能受損兒童) 使用 CMV 血清學(xué)陰性或去除白細(xì)胞的血液制品。 3. 對(duì)于早產(chǎn)兒，將母乳通過(guò)冰凍/解凍或巴氏消毒法處理后可能減少傳播。 4. 對(duì)于器官移植患者，給予靜脈用免疫球蛋白 (IVIG) 或 CMV 超免疫球蛋白聯(lián)合抗病毒藥物治療可降低 CMV 感染風(fēng)險(xiǎn)。

1. 巨細(xì)胞病毒具有潛伏-活動(dòng)的感染特性，感染后持續(xù)終生； 2. 唾液腺和腎臟是最主要的排毒部位，無(wú)論有無(wú)癥狀，原發(fā)感染者可持續(xù)從唾液、尿液等體液中排毒數(shù)年； 3. 3 周內(nèi)檢測(cè)唾液和尿液巨細(xì)胞病毒DNA 是目前診斷先天性巨細(xì)胞病毒感染的最佳方法，與新生兒癥狀程度存在相關(guān)性。對(duì)于產(chǎn)后早期巨細(xì)胞病毒感染的檢測(cè)，尿液檢查的敏感性高于唾液檢查； 4. 病毒自尿液的排出存在波動(dòng)性，對(duì)于假陰性結(jié)果，可連續(xù)留取 3 天晨尿用于檢查。 5. 病毒分離是診斷活動(dòng)性巨細(xì)胞病毒感染的「金標(biāo)準(zhǔn)」。

一、先天性巨細(xì)胞病毒感染的流行病學(xué)先天性CMV感染在全球都發(fā)生，發(fā)達(dá)國(guó)家的患病率為0.6%。先天性CMV感染(不一定是先天性CMV疾病)率與育齡期女性CMV血清陽(yáng)性率成比例。在CMV血清陽(yáng)性率高的地區(qū)(80%-100%)，先天性CMV感染率為1%-5%，而在CMV血清陽(yáng)性率相對(duì)較低的地區(qū)(40%-70%)，先天性CMV感染率為0.4%-2%。二、妊娠期母親CMV感染的感染途徑及高危因素1、妊娠期母親CMV感染的途徑常見(jiàn)是由密切接觸年幼兒童，尤其是上日托中心的兒童所致。原發(fā)性母親感染與復(fù)發(fā)性感染相比，前者CMV垂直傳播給胎兒的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)更高(32% vs 1.4%)。CMV垂直傳播給胎兒的幾率似乎隨孕齡的增加而增加。2、其他可影響妊娠期CMV感染傳播的因素包括母親年齡和產(chǎn)次(較年輕初孕婦風(fēng)險(xiǎn)較高)。3、與母親復(fù)發(fā)性CMV感染導(dǎo)致的感染嬰兒相比，母親原發(fā)性感染導(dǎo)致的感染嬰兒更可能在出生時(shí)存在癥狀，且更可能存在遠(yuǎn)期后遺癥。然而，這兩組患者的聽(tīng)力損失風(fēng)險(xiǎn)似乎相近。4、當(dāng)感染發(fā)生在妊娠較早期，尤其是早期妊娠時(shí)，后遺癥似乎更嚴(yán)重。然而，癥狀性先天性CMV感染可能由妊娠期任何時(shí)間點(diǎn)的母親感染所致。一項(xiàng)研究納入了238例妊娠期原發(fā)性CMV感染女性，發(fā)現(xiàn)當(dāng)母親感染發(fā)生在早期妊娠時(shí)，胎兒癥狀性感染的發(fā)生率是14%(72例中發(fā)生了10例)，而相比之下，當(dāng)母親感染發(fā)生在妊娠較晚期時(shí)，癥狀性胎兒感染率是0(共54例)，但妊娠較晚期的病毒傳播率更高。三、先天性巨細(xì)胞病毒感染的表現(xiàn)1、宮內(nèi)表現(xiàn) ：胎兒在子宮內(nèi)的感染可能無(wú)癥狀，也可能表現(xiàn)為先天性CMV疾病。先天性CMV感染的診斷和治療通常在胎兒仍在子宮內(nèi)時(shí)就開(kāi)始。2、以下超聲表現(xiàn)能夠提示但不能診斷胎兒CMV感染：腦室周?chē)}化、腦室擴(kuò)張、小頭畸形、胎兒腸管回聲增強(qiáng)(有時(shí)這是先天性宮內(nèi)CMV感染的首發(fā)征象和疾病的標(biāo)志)、胎兒生長(zhǎng)受限、肝脾腫大、多小腦回、小腦發(fā)育不全、腦室周?chē)蛘哙徑斫腔蝻D角存在假囊腫、腦室周?chē)鷱?qiáng)回聲、小腦延髓池增大、羊水異常(羊水過(guò)少或羊水過(guò)多)、腹水和/或胸腔積液、肝臟鈣化、胎兒水腫、胎兒死亡、胎盤(pán)增大。3、有癥狀新生兒的臨床表現(xiàn)： 大約10%的先天性CMV感染新生兒在出生時(shí)有癥狀。有癥狀新生兒的臨床表現(xiàn)與其他先天性感染新生兒的表現(xiàn)類(lèi)似：瘀點(diǎn)(54%-76%)、出生時(shí)黃疸(38%-67%)、肝脾腫大(39%-60%)、小于胎齡兒(39%-50%)、小頭畸形(36%-53%)、感音神經(jīng)性耳聾SNHL(出生時(shí)發(fā)生率34%)、嗜睡和/或肌張力過(guò)低(27%)、吮吸無(wú)力(19%)、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎(11%-14%)、癲癇發(fā)作(4%-11%)、溶血性貧血(11%)、肺炎(8%)四、妊娠女性減低先天性巨細(xì)胞病毒感染的行為干預(yù)措施1、整個(gè)妊娠期堅(jiān)持良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣，尤其是在接觸尿布或口鼻分泌物后使用肥皂和水洗手(特別是接觸日托兒童后)，仔細(xì)清洗至少15-20秒。2、避免親吻6歲以下孩子的嘴或臉頰，可親吻頭部或者給他們一個(gè)擁抱。3、不要與幼兒分享食物、飲料或口腔用具(如叉、勺、牙刷、安撫奶嘴)。4、清潔玩具、桌面以及兒童尿液或唾液可能接觸的其他表面。

嬰兒巨細(xì)胞CMV感染后的病毒血癥持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，因CMV是弱致病因子，對(duì)免疫功能正常個(gè)體并不具有明顯致病性，絕大多數(shù)表現(xiàn)為無(wú)癥狀性感染，因此對(duì)無(wú)癥狀性感染的患者應(yīng)及時(shí)按正常程序接種。 對(duì)于有免疫缺陷的胎兒和新生兒，則易引起有癥狀性CMV感染，也是導(dǎo)致艾滋病和器官、骨髓移植患者疾病加重和增加病死率的重要病因之一。目前常因CMV感染而推遲患者疫苗接種，增加了疫苗可預(yù)防傳染病的感染機(jī)會(huì)。有研究發(fā)現(xiàn)，CMV感染期間接種百白破、B型流感嗜血桿菌（Hib）和麻疹疫苗，并沒(méi)有降低疫苗免疫效果。 接種建議 可以接種　CMV感染無(wú)臨床癥狀者；有后遺癥但無(wú)CMV復(fù)制者。 暫緩接種　CMV感染有臨床癥狀；有后遺癥者且有CMV復(fù)制者。

巨細(xì)胞病毒感染由人類(lèi)巨細(xì)胞病毒(HCMV)引起。CMV是人類(lèi)先天性病毒感染中最常見(jiàn)的病原體.屬于皰疹病毒,為雙鏈DNA病毒，因病毒在受染細(xì)胞內(nèi)復(fù)制時(shí)產(chǎn)生典型的巨細(xì)胞包涵體而得名。CMV根據(jù)抗原差異有不同毒株，但各株間DNA至少有80% -90%的同源性。CMV普遍存在于自然界,一旦侵入人體,將長(zhǎng)期或終身存在于機(jī)體內(nèi),當(dāng)機(jī)體免疫力正常時(shí)呈潛伏感染狀態(tài)。感染的發(fā)生與地區(qū)、環(huán)境、居住條件、經(jīng)濟(jì)狀況、性別、年齡等有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)達(dá)國(guó)家先天性CMV感染占活產(chǎn)嬰兒的0.5%-2%, ;是導(dǎo)致先天性耳聾和神經(jīng)發(fā)育障礙的最常見(jiàn)的感染性疾病。我國(guó)是CMV感染的高發(fā)地區(qū).孕婦CMV-IgG抗體陽(yáng)性率高達(dá)95%左右。母孕期初次感染(原發(fā)感染)或母孕期免疫力下降潛伏感染重新激活(復(fù)燃)和不同抗原的CMV感染時(shí)(又稱(chēng)再發(fā)感染).病毒通過(guò)胎盤(pán)感染胎兒稱(chēng)先天性感染。新生兒出生時(shí)經(jīng)產(chǎn)道吸入含CMV的分泌物為出生時(shí)感染。出生后不久接觸母親含有CMV的唾液、尿液、攝入帶病毒的母乳、輸血引起的感染稱(chēng)出生后感染。由于母乳中CMV排毒約為58%~69%,因此,攝入帶病毒的母乳是生后感染的重要途徑。 臨床表現(xiàn) 1.先天性感染(宮內(nèi)感染) ①母為原發(fā)感染時(shí),30%--50%的胎兒被感染,可引起流產(chǎn).死胎死產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、小于胎齡.其中10%~15%的新生兒出生時(shí)出現(xiàn)多器官、多系統(tǒng)受損的癥狀和體征,20%~30%于新生兒期死亡，主要死于DIC、肝衰竭或繼發(fā)嚴(yán)重細(xì)菌感染;10%以上死于生后第1年;60%-90%留有后遺癥,其中神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥高達(dá)50%-90%。85%-90%出生時(shí)無(wú)癥狀的亞臨床感染者中, 10%~ 15%以后出現(xiàn)后遺癥。 ②母為再發(fā)感染時(shí)，僅0.59/-3%的胎兒被感染,其中85%~90%的新生兒出生時(shí)無(wú)臨床癥狀,但亞臨床感染病例中, 10%~ 15%有后遺癥,且多限于聽(tīng)力受損。如聽(tīng)力障礙早期進(jìn)行干預(yù)，則智力發(fā)育不受影響。 ③常見(jiàn)的臨床癥狀有黃疸、肝脾腫大、肝功能損害、呼吸窘迫、間質(zhì)性肺炎、心肌炎、皮膚瘀斑、血小板減少、貧血、腦膜腦炎、小頭畸形、腦室周?chē)}化、腦室擴(kuò)大，胚胎生發(fā)層基質(zhì)囊腫,視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、臍疝等。 ④常見(jiàn)的后遺癥有感覺(jué)性神經(jīng)性耳聾，智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙,甚至腦性癱瘓、癲癇、視力障礙、牙釉質(zhì)鈣化不全、慢性肺疾病等。其中感覺(jué)性神經(jīng)性耳聾是最常見(jiàn)的后遺癥(出生時(shí)無(wú)癥狀者發(fā)生率為10%~15% ,癥狀性高達(dá)60%),多在1歲左右出現(xiàn),常為雙側(cè)性,并呈進(jìn)行性加重。 ⑤新生兒出生后2~3周內(nèi)病毒學(xué)檢查陽(yáng)性。 2.出生時(shí)或出生后感染 潛伏期為4~12周,多數(shù)表現(xiàn)為亞臨床感染。新生兒期主要表現(xiàn)為肝炎和間質(zhì)性肺炎,足月兒常呈自限性經(jīng)過(guò),預(yù)后一般良好。早產(chǎn)兒還可表現(xiàn)為單核細(xì)胞增多癥、血液系統(tǒng)損害心肌炎等,死亡率高達(dá)20%。輸血傳播可引起致命性后果。 實(shí)驗(yàn)室檢查 1.病毒分離 此法最可靠特異性最強(qiáng),尿標(biāo)本中病毒量高,且排病毒持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月至數(shù)年.但排病毒為間歇性，多次尿培養(yǎng)分離可提高陽(yáng)性率;此外,腦脊液、唾液等也可行病毒分離。 2. CMV標(biāo)志物檢測(cè) 在各種組織或脫落細(xì)胞中可檢測(cè)出典型的包涵體、病毒抗原、顆?；蚧虻菴MV標(biāo)志物,其中特異性高、敏感的方法是采用DNA雜交試驗(yàn)檢測(cè)患兒樣本中的CMV:或采用PCR技術(shù)體外擴(kuò)增特異性CMV基因片段檢出微量病毒。取新鮮晨尿或腦脊液沉渣涂片，在光鏡下找典型病變細(xì)胞或核內(nèi)包涵體。此法特異性高.但陽(yáng)性率低，有時(shí)需多次采樣才能獲得陽(yáng)性結(jié)果。 3.檢測(cè)血清中CMV-IgG.IgM.IgA抗體 IgM.IgA抗體不能通過(guò)胎盤(pán).因此.臍血或新生兒生后2周內(nèi)血清中檢出IgM. IgA抗體是先天性感染的標(biāo)志。但其水平低.故陽(yáng)性率也低，IgG可通過(guò)胎盤(pán),從母體獲得的IgG在生后逐漸下降,6~8周降至最低點(diǎn),若血清lgG滴度升高持續(xù)6個(gè)月以上,提示宮內(nèi)感染。 治療 1.更昔洛韋(丙氧鳥(niǎo)苷, ganciclovir) 是治療癥狀性先天性CMV感染的首選藥物，報(bào)道的劑量為每日12mg/kg, 分2次給藥,靜脈滴注,療程6周。但鑒于(MV感染的普遍性及病毒致病的復(fù)雜性,且該藥僅能抑制病毒的復(fù)制,不能殺滅病毒,長(zhǎng)期應(yīng)用可引起耐藥性及遠(yuǎn)期毒、副反應(yīng)，主要有粒細(xì)胞和血小板減少、肝、腎功能損害、胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等:因此,應(yīng)嚴(yán)格掌握更昔洛韋的應(yīng)用指征: ①有中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及的先天性CMV感染; ②有明顯活動(dòng)期癥狀的CMV感染.如肺炎、肝炎、腦炎或視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎等。無(wú)癥狀性CMV感染、或輕癥，尤其是生后感染，可暫不應(yīng)用該藥。 2.治療并發(fā)癥 有聽(tīng)力障礙者應(yīng)早期干預(yù)，必要時(shí)可應(yīng)用人工耳蝸。