性早熟

原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/2lHnVqU1ExGouf56ojLwoQ性早熟是指性發(fā)育早于正常兒童，第二性征在不恰當(dāng)?shù)哪挲g提前出現(xiàn)。依據(jù)發(fā)病機(jī)制分為中樞性性早熟和外周性性早熟。診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、下丘腦-垂體-性腺軸活性及性腺發(fā)育狀態(tài)評(píng)估等。性早熟的病因及臨床表現(xiàn)復(fù)雜，容易被延誤，也容易被過(guò)度檢查和治療，了解正常青春發(fā)育進(jìn)程及性早熟定義、分類及常見病因、診斷措施和診斷思路，有助于提高基層兒科醫(yī)師對(duì)性早熟的認(rèn)識(shí)，以期性早熟兒童能被及早發(fā)現(xiàn)并得到規(guī)范診治。青春期是從兒童過(guò)渡至成人的重要階段，包含三大事件：性發(fā)育、身高增長(zhǎng)及體成分和心理行為的改變。正常的青春期經(jīng)歷了從下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamicpituitarygonadalaxis，HPGA）的發(fā)動(dòng)、性腺發(fā)育、第二性征和內(nèi)外生殖器的發(fā)育以及生殖系統(tǒng)功能逐漸成熟，具備生育能力，同時(shí)也伴隨體格線性生長(zhǎng)加速、身體成分和形體的改變以及心理行為的變化，最終發(fā)育成具備成年體格、生育能力和具健康心理行為的成年個(gè)體。青春期的啟動(dòng)機(jī)制目前尚未能完全明確，青春期的始動(dòng)年齡也與人群、種族等有關(guān)。當(dāng)性發(fā)育發(fā)生早于界線年齡（基于正常人群的流行病學(xué)調(diào)查資料而設(shè)定），則屬于性早熟（precociouspuberty）。性早熟的發(fā)病機(jī)制、分類、臨床表現(xiàn)復(fù)雜，既可以是正常青春發(fā)育的變異（勿需過(guò)度檢查和干預(yù)），也可存在腫瘤等基礎(chǔ)疾病，或因提早出現(xiàn)的性激素水平及性征發(fā)育癥狀而帶來(lái)心理行為方面、影響遠(yuǎn)期成年身高等問(wèn)題。了解正常青春發(fā)育進(jìn)程及性早熟定義、分類、病因、輔助診斷手段及診斷思路，有助于臨床醫(yī)師規(guī)范化診治性早熟。一、正常青春發(fā)育表現(xiàn)及性早熟定義1.正常青春發(fā)育表現(xiàn)及分期：正常青春期的第二性征從出現(xiàn)至發(fā)育成熟具有特定的模式，為便于評(píng)估，第二性征發(fā)育的成熟度通常以Tanner分期表示［1,2］。見表1（點(diǎn)擊文末“閱讀原文”）。正常的青春期發(fā)育遵循特定順序并呈持續(xù)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)直至發(fā)育成熟。正常女孩青春發(fā)育一般是以乳房發(fā)育為初始征象，僅少數(shù)（10%~16%）以陰毛發(fā)育先呈現(xiàn)。陰毛可單獨(dú)受控于腎上腺皮質(zhì)的雄激素，與性腺軸無(wú)關(guān)，故與乳房發(fā)育可以是分離的［3］。一般在乳房發(fā)育2~3年后初潮。正常男孩青春發(fā)育最早的表現(xiàn)是睪丸增大，繼之為陰囊變松、著色，陰莖增長(zhǎng)、增粗以及陰毛呈現(xiàn)。變聲一般發(fā)生在G3后。遺精多發(fā)生在青春期啟動(dòng)后3~4年。青春期另一事件是青春期生長(zhǎng)加速（pubertalgrowthspurt），但同時(shí)也伴隨骨骺生長(zhǎng)潛能的消耗，骨齡增長(zhǎng)和骨骺逐漸閉合。女孩一般于乳房開始發(fā)育后1~2年時(shí)（B3期）達(dá)到身高增長(zhǎng)峰值（peakheightvelocity，PHV），為6~11cm/年，平均8.5cm/年，歷時(shí)1年左右，至初潮時(shí)開始減速，但少數(shù)PHV可出現(xiàn)在初潮當(dāng)年。男孩PHV一般在G3期時(shí)，為7~12cm/年，平均10cm/年，之后開始減速［2,3,4］。骨齡成熟與身高增長(zhǎng)速度之間的平衡，是影響青春期身高獲得乃至成年身高水平的關(guān)鍵因素。2.性早熟定義：傳統(tǒng)的性早熟定義是指女孩在8歲前，男孩在9歲前第二性征提前出現(xiàn)，或女孩在10歲前出現(xiàn)早初潮［5］。性早熟的發(fā)病率和患病率有種族差異，女孩顯著高于男孩。鑒于近年各國(guó)的調(diào)查資料顯示青春期啟動(dòng)年齡呈現(xiàn)年代提前趨勢(shì)，尤其女孩乳房發(fā)育和初潮年齡的提前趨勢(shì)更為明顯［6,7,8］，因此我國(guó)新版的《中樞性性早熟診斷與治療專家共識(shí)（2022）》中把女孩性早熟的定義界線年齡修訂為7.5歲，而男孩則仍保留在9歲［9］。二、性早熟的分類和病因1.性早熟分類：性早熟按發(fā)病機(jī)制（HPGA功能是否提前啟動(dòng)）分為促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH）依賴性性早熟［又稱中樞性性早熟（centralprecociouspuberty，CPP）或真性早熟］和非GnRH依賴性性早熟［又稱為外周性性早熟（peripheralprecociouspuberty，PPP）或假性早熟］。青春期啟動(dòng)的確切機(jī)制至今尚未能完全明確，近年提出青春發(fā)動(dòng)有多因素參與調(diào)控，在發(fā)生了多層次的對(duì)GnRH發(fā)生器的網(wǎng)絡(luò)性激發(fā)，致使抑制-興奮性因子間的平衡狀態(tài)“調(diào)撥”了啟動(dòng)性發(fā)育的生物鐘，可導(dǎo)致CPP發(fā)生［10,11］。而根據(jù)是否有存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、PPP等基礎(chǔ)疾病，CPP分為特發(fā)性和繼發(fā)性。PPP根據(jù)是否出現(xiàn)異性性征（女孩出現(xiàn)陰蒂肥大、多毛、胡須、喉結(jié)、聲音低沉等男性性征，男孩出現(xiàn)乳房發(fā)育等女性性征）又分為同性性早熟和異性性早熟。另外，還有不完全性性早熟，包括單純性乳房早發(fā)育（prematurethelarche）、腎上腺功能早現(xiàn)（prematureadrenarche）、單純性陰毛早現(xiàn)（prematurepubarehe）和單純性早初潮（prematuremenarche）［2，5,6，9］。2.性早熟病因：CPP和PPP的常見病因見表2、3（點(diǎn)擊文末“閱讀原文”）。三、性早熟的診斷1.病史：除性征出現(xiàn)時(shí)間外，還需注意是否呈進(jìn)行性、順序是否符合正常青春發(fā)育規(guī)律，青春發(fā)育進(jìn)程是否特別快速、有無(wú)身高生長(zhǎng)加速。其他病史包括基礎(chǔ)疾病相關(guān)癥狀的問(wèn)詢（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、外傷或手術(shù)、頭部放療史、以往生長(zhǎng)和智力狀況、是否接觸外源性性激素等以及性早熟的家族史）。2.體格檢查：除性征發(fā)育成熟狀態(tài)評(píng)估，其他的體檢視基礎(chǔ)疾病類型及病情而各有側(cè)重。3.輔助檢查：（1）HPGA活性評(píng)估：在對(duì)HPGA活性評(píng)估中促黃體素（luteinizinghormone，LH）水平比卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，F(xiàn)SH）更有臨床意義。目前多采用免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。由于LH呈脈沖式分泌，且受到日夜節(jié)律、不同Tanner分期等多種因素的影響，因此基礎(chǔ)的LH在診斷上的意義受限［5，9］。2019年GnRHa應(yīng)用國(guó)際專家建議中提到基礎(chǔ)LH值＞0.2IU/L可作為判斷HPGA是否啟動(dòng)的篩選性指標(biāo)，但當(dāng)基礎(chǔ)LH值＜0.2IU/L并不能完全排除CPP，必要時(shí)需進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)［12］。GnRH/GnRH類似物（GnRHa）激發(fā)試驗(yàn)?zāi)壳叭允窃\斷CPP的金標(biāo)準(zhǔn)，也是鑒別CPP和PPP的重要依據(jù)。GnRH（戈那瑞林）劑量為2.5μg·kg-1·次-1，最大劑量100μg。激發(fā)后LH峰值≥5.0IU/L且LH峰值/FSH峰值≥0.6提示HPGA啟動(dòng)［10,11］。LH峰值/FSH峰值還可有助于鑒別快進(jìn)展型與非快進(jìn)展型CPP［5，9］。GnRHa的激發(fā)作用比天然GnRH強(qiáng)數(shù)十倍，峰值在60~120min出現(xiàn)，目前也廣泛用于HPGA活性評(píng)估［13］，但建議應(yīng)有各實(shí)驗(yàn)室自己的藥物劑量及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)［5，9］，以曲普瑞林為例，使用0.1mg/m2后60minLH切點(diǎn)值可選擇4.4~6.0IU/L［14,15］。而基礎(chǔ)性激素水平（雌二醇、睪酮），不宜作為評(píng)估HPGA活性的指標(biāo)，但極高水平的雌激素需高度警惕卵巢腫瘤［5］。（2）性腺發(fā)育評(píng)估：女孩盆腔B超檢測(cè)結(jié)果子宮長(zhǎng)度3.4~4.0cm，卵巢容積1~3ml（卵巢容積=長(zhǎng)×寬×厚×0.5233），并可見多個(gè)直徑≥4.0mm的卵泡，提示青春期啟動(dòng)。男孩睪丸容積≥4ml（睪丸容積=長(zhǎng)×寬×厚×0.71）或睪丸長(zhǎng)徑＞2.5cm，提示青春期發(fā)育［5，9］。（3）頭顱影像學(xué)檢查：大部分女孩CPP為特發(fā)性，但年齡越小頭顱影像學(xué)異常概率越高。某些資料表明在CPP患者中有6.3%的女孩和38%的男孩患有顱內(nèi)病變［16,17］，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)單中心研究也顯示CPP男孩中有16.3%存在顱內(nèi)病變［18］。因此，建議所有CPP男孩及6歲以下女孩應(yīng)進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)磁共振成像等以排除顱內(nèi)病變；6歲以上CPP女孩如出現(xiàn)性發(fā)育快速進(jìn)展征象或神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)時(shí)也應(yīng)該考慮行頭顱影像學(xué)檢查［5，9］，一般首選鞍區(qū)核磁共振，無(wú)法接受核磁檢查者可選擇鞍區(qū)CT（需要增強(qiáng)）。如有其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，酌情加查其他部位的核磁共振等影像檢查。（4）骨齡：左手正位片。骨齡多數(shù)超前，單純性乳房早發(fā)育、青春發(fā)育呈慢進(jìn)展型者骨齡可不提前。（5）其他實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)檢查：對(duì)于臨床疑診或已經(jīng)確診為PPP者，根據(jù)病情及診斷需要，酌情選擇檢查血和腦脊液人絨毛膜促性腺激素（HCG）、甲胎蛋白（如考慮生殖細(xì)胞腫瘤），8AM皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素等腎上腺軸功能評(píng)估及腎上腺源雄激素水平測(cè)定（如考慮先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、腎上腺腫瘤等），以及其他部位的CT或核磁共振檢查等項(xiàng)目。（6）性早熟相關(guān)基因檢測(cè)：對(duì)家族性男性限性性早熟、McCune-Albright綜合征及某些有家族史的特發(fā)性CPP，可作相關(guān)基因檢測(cè)。四、性早熟的診斷步驟1.第一步：是否性早熟。當(dāng)女孩在8歲前、男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征（乳房、陰毛出現(xiàn)，睪丸和陰莖增大），則可以判定為性早熟。是否進(jìn)入下一步檢查和診斷，需要結(jié)合病史、體格檢查、骨齡情況等綜合判斷。男孩性早熟者多數(shù)存在基礎(chǔ)疾病等繼發(fā)因素，故需要進(jìn)一步仔細(xì)檢查。對(duì)于女孩，當(dāng)乳房發(fā)育年齡接近界線年齡（如6至7歲以上者），尤其是發(fā)育進(jìn)程并非呈持續(xù)性（單純性乳房發(fā)育者，乳房可在發(fā)育后的3~6個(gè)月后消退，之后乳房發(fā)育可能會(huì)反復(fù)出現(xiàn)，但均可自行消退）或呈現(xiàn)緩慢進(jìn)展（如乳房一直停留在B2~B3，無(wú)陰毛生長(zhǎng)、陰道分泌物、身高突增、骨齡快速進(jìn)展等），則可密切、仔細(xì)隨訪（每3~6個(gè)月復(fù)查），要避免過(guò)度檢查和治療。2.第二步：性早熟類型。當(dāng)已經(jīng)確定是性早熟且根據(jù)臨床表現(xiàn)確定需要進(jìn)一步檢查后，進(jìn)一步行基礎(chǔ)LH、GnRH/GnRHa激發(fā)試驗(yàn)了解HPGA活性，并作性腺發(fā)育評(píng)估（盆腔B超、睪丸容積測(cè)定）以判斷性早熟類型。CPP診斷標(biāo)準(zhǔn)：①第二性征提前出現(xiàn)；②性腺增大；③血清基礎(chǔ)及激發(fā)后LH達(dá)青春期水平；④多有骨齡提前，骨齡超過(guò)實(shí)際年齡≥1歲；⑤多有線性生長(zhǎng)加速，年生長(zhǎng)速率高于同齡正常兒童。其中前3點(diǎn)是診斷必備。在診斷CPP后還需要觀察青春發(fā)育進(jìn)程，結(jié)合臨床綜合判斷，鑒別是快進(jìn)展型還是慢進(jìn)展型，以避免過(guò)度干預(yù)［5，9］。PPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①第二性征提前出現(xiàn)；②性腺大小未達(dá)CPP標(biāo)準(zhǔn)，單側(cè)或雙側(cè)性腺可發(fā)現(xiàn)占位病變、囊腫（可復(fù)發(fā)性）。需要注意的是McCune-Albright綜合征女孩的卵巢可增大、患分泌HCG腫瘤的男孩睪丸可＞4ml，易被誤診為CPP，但基礎(chǔ)LH、GnRH/GnRHa激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果可助鑒別；③血清基礎(chǔ)FSH/LH呈被抑制狀態(tài)（低于正常，甚至低于檢測(cè)下限），GnRH/GnRHa激發(fā)試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)；④多有身高生長(zhǎng)加速。但多因骨齡超前顯著，預(yù)測(cè)成年身高/成年身高受損嚴(yán)重；⑤基礎(chǔ)疾病的臨床表現(xiàn)，如腫瘤占位、腎上腺皮質(zhì)功能低下等［2，5，9］。3.第三步：病因診斷。對(duì)于CPP患者，重點(diǎn)排查中神經(jīng)系統(tǒng)是否有器質(zhì)性病變，是否存在PPP基礎(chǔ)。對(duì)于PPP患者，重點(diǎn)在查找和明確病因。五、性早熟實(shí)例分析1.例1，男孩，3歲。以“發(fā)現(xiàn)陰莖增大、勃起1年余，陰毛生長(zhǎng)6個(gè)月”來(lái)診。出生史、家族史無(wú)特殊。母孕期無(wú)特殊。否認(rèn)進(jìn)食補(bǔ)品，否認(rèn)攝入、接觸性激素等。無(wú)抽搐、嘔吐、視力障礙。查體：身高105cm（+2SD），體重19kg（身高別體重+1SD）。煩躁，聲音粗啞，額見痤瘡，上唇見胡須，心肺腹無(wú)特殊。?？企w檢：乳房B1，陰毛PH3，睪丸左側(cè)12ml，右側(cè)10ml，陰莖7cm×3cm（勃起）。實(shí)驗(yàn)室檢查：基礎(chǔ)FSH2.24IU/L，LH5.00IU/L。血睪酮4.03ng/ml。分析：①發(fā)育年齡＜9歲，性早熟可以診斷；②因血睪酮顯著高于正常，而同時(shí)基礎(chǔ)FSH/LH高（無(wú)抑制狀態(tài)），已經(jīng)可以診斷CPP，不需要再做GnRH/GnRHa激發(fā)試驗(yàn)；③此例為男孩+CPP+發(fā)病年齡很小，必須進(jìn)一步行鞍區(qū)影像檢查，結(jié)果顯示為3mm下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤。2.例2，女孩，8歲，乳房發(fā)育1年，呈進(jìn)行性增大，近半年身高增長(zhǎng)較快。無(wú)頭疼、視力障礙等，無(wú)陰道流血。出生史、既往史、家族史等均無(wú)特殊。父親身高175cm，母親身高163cm，遺傳靶身高162.5cm。查體：身高140cm（+2SD），體重35kg（身高別體重+0.5SD）。面容無(wú)特殊，身材勻稱，無(wú)多毛、色素沉著、牛奶咖啡斑。心肺腹無(wú)特殊。?？企w檢：雙側(cè)B3/6cm，PH1，陰蒂不大，外陰見少許白色分泌物。基礎(chǔ)FSH2.1IU/L，LH0.4IU/L，雌二醇30pg/ml，GnRH激發(fā)試驗(yàn)峰值FSH20.0IU/L，LH30.0IU/L。盆腔B超示子宮30mm×19mm×22mm，內(nèi)膜2mm左側(cè)卵巢30mm×20mm×9mm，右側(cè)28mm×19mm×8mm，多個(gè)卵泡，最大9mm×9mm。骨齡（GP法）11歲。鞍區(qū)MRI無(wú)異常。分析：①發(fā)育年齡＜8歲，屬于性早熟，且呈進(jìn)行性，需要進(jìn)一步鑒別性早熟類型。②進(jìn)一步檢查：基礎(chǔ)LH＞0.2IU/L，且GnRH激發(fā)試驗(yàn)示LH峰值＞5.0IU/L，LH/FSH＞0.6，盆腔B超提示卵巢、子宮發(fā)育及見＞4mm卵泡，診斷為CPP。③該女孩發(fā)生早熟年齡在7歲左右，無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但因發(fā)育進(jìn)程快，還是給予鞍區(qū)MRI檢查以排除器質(zhì)性病變。如有家族史則可考慮CPP相關(guān)基因檢測(cè)。3.例3，女孩，1歲，發(fā)現(xiàn)乳房發(fā)育2個(gè)月，陰道流血1次。出生史、既往史、家族史無(wú)特殊。否認(rèn)有接觸性激素。胃納精神好。查體：身長(zhǎng)75cm（0SD），體重9kg（身高別體重0SD），面容無(wú)特殊，無(wú)多毛，臀部見一塊3cm×5cm牛奶咖啡斑。心肺腹無(wú)特殊。?？企w檢：雙側(cè)乳房B3/4cm，乳暈著色，PH1，處女膜水腫，見較多白色分泌物?；A(chǔ)FSH0.05U/L，LH0.01U/L，雌二醇38pg/ml。分析：①根據(jù)性征及年齡，確定是性早熟。②具有高雌激素癥狀（乳暈黑，陰道白色分泌物和流血，處女膜水腫），血雌二醇高，而基礎(chǔ)FSH/LH處于被抑制狀態(tài)，可以判斷為PPP。③進(jìn)一步查找病因：重點(diǎn)排查卵巢、腎上腺腫瘤及某些綜合征，后續(xù)需要補(bǔ)充盆腔B超、腎上腺彩超及腎上腺源性激素、腫瘤指標(biāo)（如血HCG、甲胎蛋白等）。4.例4，女孩，5歲。訴雙側(cè)乳房發(fā)育5個(gè)月（初為乳房硬結(jié)、疼痛，近2個(gè)月覺硬結(jié)變軟），無(wú)伴身高生長(zhǎng)加速，無(wú)陰道流血。出生史、既往史、家族史均無(wú)特殊。體查：身高110cm（0SD），體重18kg（身高別體重均數(shù)）。面容無(wú)特殊，無(wú)多毛、皮膚牛奶咖啡斑等，心肺腹無(wú)特殊。?？企w檢：雙側(cè)乳房B2/2cm，腺結(jié)軟，PH1，外陰無(wú)異常。已經(jīng)查基礎(chǔ)FSH2.1U/L，LH0.09U/L，雌二醇＜10pg/ml，骨齡（GP法）4歲。分析：①女孩5歲出現(xiàn)第二性征，屬于性早熟。但體檢提示乳房在消退中（并非持續(xù)性進(jìn)展），無(wú)其他高雌激素等PPP表現(xiàn)，也無(wú)身高增速及骨齡提前，提示為單純性乳房早發(fā)育。②以基礎(chǔ)FSH稍高為主，LH、血雌激素正常，支持單純性乳房早發(fā)育，不必再進(jìn)一步的過(guò)度檢查，但需要密切隨訪，關(guān)注性征發(fā)育進(jìn)程及骨齡進(jìn)展，必要時(shí)再?zèng)Q定是否予相關(guān)檢查。

治療主要根據(jù)性早熟的病因而有針對(duì)性治療。如果根據(jù)診斷程序診斷為特發(fā)性的中樞性性早熟，則可以考慮抑制HPGA來(lái)治療，即采用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）抑制垂體產(chǎn)生促性腺激素，從而起到抑制性發(fā)育的作用。除此之外的其他類型，則根據(jù)不同的原因采取不同的治療方法。GnRHa治療主要是為了抑制性發(fā)育進(jìn)程、延緩骨骼過(guò)快成熟、改善成年終身高和避免心理行為問(wèn)題。一般治療療程起碼2年以上，到骨齡約為12~13歲為止。關(guān)于治療藥物的安全性，總體來(lái)說(shuō)，GnRHa藥物已經(jīng)在臨床使用多年，具有較高的安全性和有效性，前提是在醫(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下，是可以取得較好的治療效果的。但是，值得一提的是，并非所有的中樞性性早熟都需要治療。如果判斷成年終身高不矮，對(duì)心理影響不大以及可以自我照護(hù)，則未必需要干預(yù)。

病因的尋找，首先是基于性早熟的分類，不同的分類常常意味著不同的病因。性早熟的病因繁多，但是最常見的還是特發(fā)性中樞性性早熟，即只是發(fā)育提前而已。臨床上，女性中樞性性早熟多見，且80%~90%為特發(fā)性CPP，即不明原因的性早熟。對(duì)于女孩來(lái)說(shuō)，6歲前中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20%，年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大。而男性CPP剛好相反，發(fā)病率低，臨床少見，25%~90%為器質(zhì)性病變。男性性早熟約2/3神經(jīng)系統(tǒng)異常，其中50%為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。換句話說(shuō)，女性性早熟常常為特發(fā)性，而男性不輕易性早熟，一旦性早熟常常意味著存在器質(zhì)性原因。因此，建議所有男性性早熟患兒均需要行頭顱MRI檢查，而年齡小于6歲的CPP女孩，同樣也需要頭顱MRI檢查。

正如前面所說(shuō)的，多數(shù)性早熟為女孩，且多數(shù)為特發(fā)性的中樞性性早熟（即真性性早熟）。但是，并非一出現(xiàn)乳房發(fā)育，就需要很多檢查來(lái)證實(shí)是否真性發(fā)育。發(fā)育早期，單純只有乳房發(fā)育者，性腺軸尚未完全啟動(dòng)，此時(shí)進(jìn)行很多檢查，并不能確定性早熟的類型。那么，怎么診斷中樞性（真性）性早熟呢？中樞性（真性）性早熟（CPP）的診斷需要符合5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，即第二性征提前出現(xiàn)、線性生長(zhǎng)加速、骨齡超前、性腺增大和HPGA功能啟動(dòng)。I.第二性征提前出現(xiàn)：即符合性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)。II.線性生長(zhǎng)加速：正常情況下，3歲到青春期之前，升高增長(zhǎng)約為6~8cm/年；到了青春期，身高增長(zhǎng)速度迅速，出現(xiàn)第二個(gè)生長(zhǎng)高峰，最快可高達(dá)15cm/年。真性性早熟常常有身高增長(zhǎng)速度加快的表現(xiàn)，生長(zhǎng)速度明顯快于同齡未發(fā)育者。III.骨齡超前：一般情況下，骨齡和年齡相差在1歲以內(nèi)。如果骨齡>年齡超過(guò)2歲，則提示骨骺閉合加快。IV.性腺增大：性腺發(fā)育評(píng)估的主要依賴于盆腔B超。如果子宮長(zhǎng)度大于3.4~4cm;卵巢容積：1~3ml(卵巢容積=長(zhǎng)X寬X厚X0.5233)，并可見多個(gè)直徑大于等于4mm的卵泡。此外子宮內(nèi)膜增厚特異性高，但敏感性低（42%~87%）。男性睪丸容積大于等于4ml（長(zhǎng)X寬X厚X0.71）或睪丸長(zhǎng)徑大于2.5cm，則可認(rèn)為性腺開始發(fā)育。V.HPGA軸啟動(dòng)：血清促性腺激素以及性激素達(dá)到青春期水平。性激素中，LH的基礎(chǔ)水平是HPGA啟動(dòng)的重要參考指標(biāo)，在中樞性性早熟的診斷中，LH比FSH更具有臨床意義。但值得提醒的是，促性腺激素呈脈沖分泌，所以測(cè)量值不能準(zhǔn)確反應(yīng)激素的分泌狀態(tài)，有研究表明50%左右TannerII期的LH基礎(chǔ)值可在青春期水平。因此，我們臨床上經(jīng)常需要通過(guò)做GnRH激發(fā)試驗(yàn)來(lái)評(píng)估HPGA是否啟動(dòng)，這是診斷CPP的金標(biāo)準(zhǔn)。激發(fā)試驗(yàn)，即使用促性腺激素釋放激素類似物，激發(fā)人體激素分泌，以明確是否為真性發(fā)育，這個(gè)是診斷中樞性性早熟的金標(biāo)準(zhǔn)。如果繼發(fā)結(jié)果LH>10或者LH>5，且LH/FSH>0.6，則提示HPGA軸啟動(dòng)，提示中樞性性早熟。那么，是所有性早熟都需要做激發(fā)試驗(yàn)嗎？多數(shù)來(lái)就診的性早熟女孩，單純?nèi)榉吭龃?，沒有中樞性性早熟的其他特征，稱之為單純性乳房早發(fā)育；還有一些，剛開始乳房發(fā)育不久，這時(shí)候做激發(fā)試驗(yàn)可能是陰性的。這種情況，可以先觀察身高增長(zhǎng)情況、乳房發(fā)育情況，3個(gè)月后隨訪；如果已經(jīng)發(fā)育有一段時(shí)間，也可以評(píng)估骨齡是否超前及B超評(píng)估性腺的發(fā)育程度。對(duì)于不同的早熟個(gè)體，采取不同的隨訪、檢驗(yàn)及檢查策略。比如，考慮為特發(fā)性中樞性性早熟，則可以暫觀察，不著急做太多檢查，而是建議進(jìn)行初步評(píng)估，然后隨訪觀察發(fā)育進(jìn)程；而如果出現(xiàn)前面說(shuō)的病理性因素所致的性早熟，則需要進(jìn)行有針對(duì)性的檢查排除。

小嬰兒乳房發(fā)育是早熟嗎？許多家長(zhǎng)在給小嬰兒洗澡時(shí)發(fā)現(xiàn)，小寶寶怎么乳房有點(diǎn)突起，摸上去還有硬塊，誤以為是性早熟。實(shí)際上，這種情況多數(shù)不是性早熟，是一種正常的生理現(xiàn)象，醫(yī)學(xué)上稱之為“微小青春期”（Mini-Puberty）。微小青春期，是指小嬰兒出現(xiàn)類似青春期發(fā)育的征象，如小男孩出現(xiàn)睪丸增大、陰莖勃起，甚至乳房發(fā)育；小女孩出現(xiàn)乳房凸起、有乳核，甚至極少數(shù)女嬰出現(xiàn)類似青春期的少許月經(jīng)來(lái)潮的現(xiàn)象（又稱“假月經(jīng)”）。清晰圖片點(diǎn)擊閱讀原文查看經(jīng)常在洗澡的時(shí)候發(fā)現(xiàn)寶寶乳房有突起，觸摸有小硬塊根據(jù)性早熟的定義，微小青春期似乎屬于性早熟。但是，由于微小青春期臨床多見，多數(shù)對(duì)健康沒有影響，是正常的生理現(xiàn)象，不需要特殊治療，所以一般認(rèn)為不應(yīng)列為性早熟。

什么是性早熟？簡(jiǎn)單講就是發(fā)育太早了。一般來(lái)說(shuō)，女孩在10歲左右開始發(fā)育，男孩發(fā)育比女孩晚1~2年，12歲左右開始。女孩性早熟比較容易發(fā)現(xiàn)，因?yàn)榕l(fā)育的“起點(diǎn)”是乳房發(fā)育，之后才出現(xiàn)生殖器發(fā)育和月經(jīng)。男孩發(fā)育比較隱匿，容易被忽視，因?yàn)槟泻l(fā)育的“起點(diǎn)”是睪丸，隨后才出現(xiàn)陰毛、變聲和遺精。那么，什么時(shí)候發(fā)育算太早？從九十年代到現(xiàn)在，業(yè)內(nèi)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)一直都是：女孩在8周歲之前（2022年新的共識(shí)女孩是7.5歲），男性在9周歲之前出現(xiàn)第二性征，或女孩在10歲之前發(fā)生月經(jīng)初潮，就可以診斷性早熟。但是注意，性早熟并不等于真性發(fā)育，也就是說(shuō)不等于真性性早熟。什么是第二性征？既然有“第二性征”，自然就有“第一性征”，我們先說(shuō)第一性征。第一性征是指男女兩性內(nèi)外生殖器的差異，主要指外生殖器的差異。男性有睪丸、附睪、輸精管、陰囊、前列腺和陰莖；女性有卵巢、輸卵管、子宮、陰道和外陰。第二性征是指人體開始發(fā)育之后身體出現(xiàn)的變化。男孩表現(xiàn)為睪丸增大、陰莖增大增粗、變聲、喉結(jié)突出、聲音雄壯、長(zhǎng)胡須、陰毛腋毛萌出、乳房一過(guò)性發(fā)育及遺精等；女孩表現(xiàn)為皮膚細(xì)膩、乳房增大、陰毛腋毛萌出和月經(jīng)初潮等。也就是說(shuō)，如果女孩在8周歲前，男孩在9周歲前，出現(xiàn)第二性征，就是性早熟。

最新版2022《中樞性性早熟診斷與治療專家共識(shí)》近期已由中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組發(fā)表，與既往的版本不同之處是將女童的診斷年齡提前至7.5歲，即7.5歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育或10.0歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮結(jié)合其他指標(biāo)（性腺發(fā)育、血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平）可診斷性早熟。這一改變是基于人類受遺傳、環(huán)境、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)等影響，整體提前的趨勢(shì)，結(jié)合我國(guó)女童近幾年性發(fā)育情況而做的修改。這種改動(dòng)對(duì)兒科醫(yī)生性早熟的認(rèn)知、有性征早發(fā)育的兒童、家長(zhǎng)會(huì)產(chǎn)生一定影響。大家怎么看呢？