系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一個古老的疾病。早在公元855年，就有記載“此病會侵蝕身體”。直到過了1000年之后，到了1846年才第一次出現(xiàn)了“蝶形紅斑”這個描述。1890年法國的皮膚科醫(yī)生正式提出了“紅斑狼瘡”這個名詞術語。時至今日，這千年來我們又有什么新的認識呢？2024年EULAR會議上，法國斯特拉斯堡大學的LaurentArnaud教授系統(tǒng)綜述了SLE的歷史、疾病特征、診斷挑戰(zhàn)、治療現(xiàn)狀及未來發(fā)展。醫(yī)學界風濕免疫頻道邀請北京大學人民醫(yī)院風濕病學專家安媛教授解讀此專題的精彩要點。在正式開始講解之前，讓我們先回顧一下SLE的研究現(xiàn)狀。SLE是一種全身性自身免疫疾病，患者具有高度異質性，可以檢測到多種自身抗體，女性的發(fā)病率高于男性，女性/男性：9/1，青年女性多見，發(fā)病年齡多在15-35歲。根據(jù)流行病學調查，估計全世界有340萬名SLE患者，患病率為每10萬人中43.7人。近年來，SLE是非?；钴S的研究領域，統(tǒng)計顯示僅2023年便有4500多篇SLE相關的文章發(fā)表，非洲仍然缺乏SLE的流行病學數(shù)據(jù)，未來有待補充。隨著研究深入，SLE患者的整體生存率顯著提高，很多地區(qū)SLE患者的十年生存率已經(jīng)超過了90%。盡管研究者們發(fā)現(xiàn)，SLE生存率不再如人們所期望的那樣繼續(xù)升高，關于SLE的研究似乎進入了平臺期，但這并未影響研究者進一步探索的熱情。來自挪威的一項研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，成人發(fā)病SLE患者的死亡風險平均增加了2倍，而兒童發(fā)病SLE患者的死亡風險增加了7倍；不僅不同患者群體中死亡率差別很大，世界范圍內各地區(qū)之間的死亡率差別也非常大，充分說明SLE對健康的危害性強，并且預后差別大。接下來安媛教授整理并分享Arnaud教授演講的重點內容。一、SLE早期診斷的意義？如何提高早期診斷率？來自歐洲4375例患者（96%女性，71%白人）的研究發(fā)現(xiàn)，從首次發(fā)病到最終診斷SLE，診斷延遲時間約為2年。這意味著早期診斷仍然是SLE領域非常嚴峻的問題。那么沒有及時診斷帶來的問題是什么呢？這意味著疾病處于持續(xù)活動狀態(tài)會加劇器官損害，當損害累積到一定程度時將不可逆轉。診斷SLE之后患者需要接受藥物治療，盡管會使患者受益，但也同樣不能忽視潛在的藥物相關風險。安媛教授提示在患者診治全過程中，要把握好治療藥物這把“雙刃劍”，爭取最大限度使患者獲益的同時盡可能減少藥物相關副作用。1.從醫(yī)生角度提高早期診斷率表1.提高早期診斷率的策略Arnaud教授推薦2個主要策略：①發(fā)病早期請專業(yè)的風濕專家團隊進行疾病評估，但對診斷效率提高作用有限。②應用新型診斷方法，從免疫學、基因學檢測等方面，提高診斷效率。Reid等人的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳風險評分與SLE的早期發(fā)病、器官累積損傷增加和生存率下降相關：通過計算出有風險的等位基因數(shù)量，預測個體發(fā)展為SLE的風險。遺傳風險評分越高，SLE的風險就越高，診斷的越早。SLE兒童患者往往具有很強的遺傳背景，疾病表現(xiàn)更重，特別是狼瘡腎炎的發(fā)病率更高。Carter等人對自身抗體陽性的患者，進行外周血單核細胞RNA測序，來觀察SLE遠期發(fā)展，并得到了一些新發(fā)現(xiàn)：在ANA陽性的可能出于SLE發(fā)病前驅期的患者，可能發(fā)生氧化應激和代謝功能障礙。偏向IFN-I激活的免疫反應會促進病情發(fā)展為明確的SLE。細胞因子級聯(lián)反應的多樣性似乎對于SLE發(fā)病具有保護作用。2.從患者角度提高早期診斷率Arnaud教授認為研究患者路徑圖（PatientPathwayMapping）對于減少SLE診斷延遲至關重要，可以從中發(fā)現(xiàn)許多“中斷”SLE進展的絕佳機會，這些工作更多的以患者為中心進行展開。下圖是狼瘡診治全過程的流程圖。從早期診斷，到規(guī)范治療，再到病人相對病情穩(wěn)定以后的長期隨訪，這個流程圖貫穿了SLE患者的一生。圖1.優(yōu)化SLE診治流程的框架1）適當且及時的SLE診斷轉診策略；（2）專家會診，并在會診期間明確SLE診斷；（3)基于器官受累、疾病嚴重程度和患者偏好的個性化治療和護理；?（4）加強患者教育；?（5）感染、骨質疏松、癌癥等并發(fā)癥的預防和監(jiān)測；（6）患者支持。在疾病的診斷治療過程中，除了我們傳統(tǒng)的醫(yī)療模式，近年來大數(shù)據(jù)以及人工智能的技術應用空間也獲得了關注。圖2.SLE的完全數(shù)字化路徑示意圖。3.結合信息技術提高SLE診斷率■3.1SLE風險概率指數(shù)模型SLE的分類診斷標準目前仍然存在敏感性和特異性方面的不足。為了解決早期診斷難題，ChristinaAdamichou等人2021年推出了SLE風險概率指數(shù)（SLEPI）。這個模型既有得分項，又有減分項，當SLEPI評分＞7分時可診斷為SLE，診斷的敏感性和特異性都高達94%。表2.SLE風險概率指數(shù)的簡單評分系統(tǒng)版本將該模型應用于臨床懷疑患有SLE的患者。如果存在（曾經(jīng)存在）且無法用其他原因（例如藥物作用、感染、惡性疾病、其他更可能的疾?。┙忉?，則對每個特征進行計數(shù)。3.2基于深度學習的智能手機應用Arnaud教授引用湘雅二醫(yī)院吳海競教授團隊的研究，展示了基于深度學習的智能手機平臺可以簡化復雜疾病的診斷，輔助識別皮膚型紅斑狼瘡的不同亞型。在這項研究中，研究者開發(fā)了一個在線系統(tǒng)，舉辦一場醫(yī)生和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（CNN）模型診斷皮膚病的比賽。共有688名執(zhí)業(yè)醫(yī)生參加了這場比賽，系統(tǒng)共收集并驗證了7459個診斷。研究結果發(fā)現(xiàn)：CNN模型的診斷準確率與參與的皮膚病學教授或副教授相當（70.39%對比69.20±16.68%），并且表現(xiàn)優(yōu)于其他皮膚科醫(yī)生和非皮膚科醫(yī)生?？紤]到在線比賽中醫(yī)生可利用的病史信息，還單獨列出了使用病史的準確率結果。在有病史信息的情況下，教授或副教授的準確率與CNN模型相當（68.89±19.19%對比71.56%）。Arnaud教授指出，目前全球仍然有部分地區(qū)由于缺乏檢查設備，患者進行ANA檢查非常困難，利用信息技術可以一定程度的彌補檢查設備不足造成的漏診、誤診。并且除此之外，這些技術在分辨皮膚圖像，輔助診斷是否為黑色素瘤、乳腺癌等疾病時也具備優(yōu)勢。二、SLE的治療方案、策略和新型治療方式近年來大家提的最多的，也是比較深入人心的就是狼瘡的目標治療（“treat-to-target”或“treattotarget”或“T2T”）。Arnaud教授總結了狼瘡目標治療6個亟待解決的問題：SLE的最佳治療目標是什么？不同終點指標各有怎樣的限制？SLE治療中面臨著哪些問題？為確定是否達標，檢測頻率應設定為多久？未達到治療目標時應該怎么辦？還需做哪些努力促進SLE患者達到治療目標T2T？在本場演講中，Arnaud教授結合近年來的研究探索了部分問題的答案。1、DORIS緩解最新EULAR建議（2023年更新）明確SLE的治療目標：達到緩解（Remission），改善患者預后。緩解被定義為較低的損傷累積風險、較低的心血管事件風險、較低的死亡風險、更高的生活質量、預防疾病發(fā)作、更高的停用糖皮質激素的機會。表3.DORIS緩解DORIS緩解是一個復合標準，既考慮了疾病活動度，又考慮了治療狀態(tài)，盡管考慮全面，仍然不是理想的疾病緩解評價標準。安媛教授指出部分存在爭議的問題：cSLEDAI=0時是否滿足人們對緩解的要求？血清學指標活躍的群體我們應該給予怎樣的關注？PGA是醫(yī)生對患者疾病活動程度的主觀評分，如何控制主觀偏倚？激素治療量是否可以進一步降低？停用激素后的藥物選擇及各自治療遠期安全性如何？這些都仍待考慮。還需要注意的一點是，盡管提出“緩解”這個概念，臨床治療過程中會發(fā)現(xiàn)部分患者無法達到前面提到的緩解標準。對于這部分患者，有學者提出狼瘡低疾病活動狀態(tài)（LLDAS）這個概念。2、狼瘡低疾病活動狀態(tài)（LLDAS）安媛教授解釋，LLDAS是一種遠期預后較好的疾病維持狀態(tài)，下表將緩解與SLE低疾病活動狀態(tài)進行了對比。表4.兩種緩解定義的對比一項前瞻性多中心隊列研究共計納入1707名患者，累積隨訪12689人次，每次隨訪評估患者是否達到LLDAS，統(tǒng)計分析患者器官累積損傷進展與LLDAS之間的關聯(lián)。結果顯示，達到LLDAS的SLE患者不僅復發(fā)風險明顯降低，累積器官損害風險也減少，并且持續(xù)時間越長，累積損害風險越少。LLDAS是否可以被認為是完美的緩解狀態(tài)呢？Arnaud教授明確否認了這個觀點，并強調LLDAS是一個過渡狀態(tài)，這個狀態(tài)允許患者每天最多接受7.5mg潑尼松，但是長遠來看，這個劑量仍然太大了，未來仍需繼續(xù)探索理想的臨床治愈狀態(tài)與更加合適的觀察指標。3、SLE的治療藥物明確了當前的治療目標后，使用哪些藥物可以達到這些目標呢？自1948年應用糖皮質激素治療SLE之后，不斷有新藥物加入應用，包括環(huán)磷酰胺、羥氯喹、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗、貝利木單抗、伏羅孢素、阿尼魯單抗等藥物。Arnaud教授此次重點講解兩個比較重要的藥物，一個是激素，另一個是羥氯喹?！?.1糖皮質激素基于器官受累的類型和嚴重程度，2023年EULAR建議：必要時，糖皮質激素的劑量根據(jù)器官受累的類型和嚴重程度進行調整（2b/C），并應減少至維持劑量≤5mg/天（強的松當量）（2a/B），并在可能的情況下停藥；對于中度至重度疾病的患者，可以考慮靜脈注射甲潑尼龍治療（125-1000mg/天，持續(xù)1-3天）（3b/C）。安媛教授總結2023年指南對于糖皮質激素的給藥劑量定義了下限與上限。下限為維持劑量≤5mg/天，上限則強調僅對于中重度SLE患者進行沖擊治療。近年來的研究結果支持對中重度SLE患者早期應用糖皮質激素沖擊治療，研究中可以觀察到較好的遠期預后，特別是對狼瘡腎炎患者的腎臟保護作用更為突出。同時Arnaud教授也提到激素沖擊治療的弊端為可能增加感染和死亡風險?？紤]到目前尚無更好的替代治療方案，應慎重把握激素沖擊治療，并且未來研究需進一步探索最佳初始劑量為多少、激素減量速度為多少、合適的激素維持劑量、什么狀態(tài)下停用激素易導致患者疾病復發(fā)等問題。■3.2羥氯喹（HCQ）羥氯喹被認為是SLE治療的基石藥物，但長期使用可能帶來一些副作用，最主要的是視網(wǎng)膜毒性，可能導致極少數(shù)患者不可逆的視力損害。LaurentArnaud教授指出，現(xiàn)在有證據(jù)表明需要平衡HCQ的給藥劑量：當給予HCQ＞5mg/kg/天時，視網(wǎng)膜毒性的風險翻倍；當給予HCQ≤5mg/kg/天時，SLE復發(fā)風險增加。于是人們在羥氯喹血液濃度與SLE活動度之間展開了許多研究。研究發(fā)現(xiàn)當HCQ血液濃度處于最低為750ng/mL，最高為1200-1300ng/mL這個區(qū)間時，可降低活動性SLE的風險并預防病情發(fā)作。此外，當SLE病情得到控制時，是否應該停藥呢？今年有很多關于羥氯喹在SLE治療中斷的研究，Arnaud教授對這些研究進行總結：當SLE處于（短期）緩解期時，不應該停用HCQ?！?.3其他藥物安媛教授此處簡單概括，除了前面提到的激素、羥氯喹之外，臨床上越來越積極地給病人應用免疫制劑或者生物制劑。2023年EULAR的指南，治療方案的變化便體現(xiàn)了這種理念性的變革：不一定在一線治療（羥氯喹±GCs）聯(lián)合免疫抑制劑治療失敗時，才去聯(lián)合生物制劑或者是啟動生物制劑，要根據(jù)患者病情決定生物制劑和免疫抑制劑應用。無論是研究者還是患者都對SLE新型藥物保有極大期待，但成功上市的生物制劑依然很少。有很多針對DC細胞、T細胞、B細胞、細胞內信號通路等發(fā)病機制的藥物都失敗了，目前美國食品藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）已批準Belimumab、Voclosporin治療狼瘡腎炎，批準Anifrolumab治療SLE。但是，失敗乃成功之母。Arnaud教授匯總了一些已注冊的、用于治療SLE的生物制劑的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，相信未來五年該還會有更多靶向藥物上市。表5.關于狼瘡的Ⅲ期臨床試驗表6.關于狼瘡的Ⅱ期臨床試驗■3.4細胞治療2022年一篇發(fā)表于Nature的文章使用CAR-T療法治療5位中重度難治性SLE患者，3個月后根據(jù)DORIS標準達到了緩解，SLEDAI中位數(shù)評分為0，并且在CART細胞治療后的更長時間隨訪（中位數(shù)為8月，范圍12月）期間，患者維持了無藥物緩解狀態(tài)。這些數(shù)據(jù)表明，CAR-T細胞治療SLE既可行、耐受性好，又非常有效。三、SLE的異質性與生物標志物隨訪SLE患者時，研究者經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)患者毫無征兆地疾病復發(fā)，這提示狼瘡病人與疾病診斷、監(jiān)測疾病活動度、治療反應相關的生物標志物仍然欠缺。1、傳統(tǒng)的生物標志物近年來，AndreaFava團隊對狼瘡尿液生物標志物的研究發(fā)現(xiàn)它們（下圖藍色圈內）比單純的蛋白尿能夠更好的預測狼瘡腎炎未來一年內的治療反應。安媛教授點評新型生物標志物的研究在臨床領域是非常重要，也是非常熱門的研究，這些腎內免疫活動的生物標志物未來有望作為診斷狼瘡性腎炎和指導治療的非侵入性工具。圖3.治療3個月后這些生物標志物（藍圈內）的下降比蛋白尿（標準治療方法）更能預測1年的反應Arnaud教授對此有自己的見解，他認為在實驗室研究的基礎上，可以和傳統(tǒng)檢測疾病活動度的方式譬如說重復腎穿刺活檢進行結合，這樣的評估或許對患者整體疾病活動度的判斷有更加全新全面的理解。2、數(shù)字生物標志物數(shù)字生物標志物是一個新興概念，例如使用可穿戴設備、連接手表、電話等信息工具，基于我們日常生活中記錄的數(shù)據(jù)，可以早期預測SLE發(fā)作，并決定哪些患者應該得到額外的關注。期待未來能有更多研究給予更多可靠的建議。四、SLE的妊娠管理正如文章開頭提到的流行病學現(xiàn)狀，SLE主要的患病人群還是青年女性，其中妊娠期女性患者是研究者格外關注的特殊人群，她們的產(chǎn)科并發(fā)癥很高。一項韓國數(shù)據(jù)庫提供了SLE女性圍產(chǎn)期結局，相比于正常人群，前者流產(chǎn)風險為1.3倍、宮內發(fā)育遲緩風險為4.65倍、先兆子癇/子癇風險為3.43倍。出于對SLE妊娠管理的高度重視，人們展開了許多研究。近期一項研究提示監(jiān)測SLE妊娠患者的羥氯喹血藥濃度＞500ng/ml時，妊娠期間疾病復發(fā)風險及不良妊娠結局都更低。五、SLE的整體治療改善預后SLE的管理過程非常復雜，如何改善預后不完全是個醫(yī)學問題。2023年EULAR發(fā)布了非藥物方法管理SLE的相關建議。今年Arnaud教授所在的研究團隊剛剛發(fā)表了SLE患者的身體活動和鍛煉建議，這篇文章提示了體育鍛煉對SLE患者的積極意義。表7.2023年EULAR：SLE非藥物治療的建議表8.針對SLE患者身體活動和鍛煉的建議聲明除了指南之外，現(xiàn)在還有許多計算機信息平臺為患者提供幫助。例如，歐洲罕見疾病參考網(wǎng)絡（EuropeanReferenceNetworks，ERNs）支持并發(fā)起的ERNReconnect交流平臺上有一個臨床患者管理系統(tǒng)，患者可以在其中提交緊急病例，并從歐洲各地的專家那里獲得即時反饋。LupusEurope患者協(xié)會正在開發(fā)一個基于ChatGPT輕微修改版本的多語言人工智能聊天機器人——LUPUSGPT，它能夠以經(jīng)過驗證的方式理解和回答患者的問題，給予患者高質量信息，該工具將于2024年7月1日正式推出！安媛教授認為這些輔助治療手段對于患者疾病監(jiān)控、隨訪、遠期預后非常有益。最后本場演講的主講人Arnaud教授今年剛剛在TheLancet撰寫了他最新的綜述，其中許多觀點與本場講座內容緊密聯(lián)系，歡迎各位讀者交流學習，為改善SLE的護理而共同努力！

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種慢性自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)會損害多個器官。雖然羥氯喹(HCQ)、糖皮質激素(GC)和其他免疫抑制或免疫調節(jié)劑等標準治療方案可以幫助控制癥狀，但它們無法治愈。因此，迫切需要開發(fā)新型藥物和療法。近幾十年來，細胞療法已用于治療SLE，并取得了令人鼓舞的成果。造血干細胞移植、間充質干細胞、調節(jié)性T(Treg)細胞、自然殺傷細胞和嵌合抗原受體T(CAR-T)細胞是先進的細胞療法，已在人體臨床試驗中開發(fā)和評估。在臨床應用中，每種方法都顯示出優(yōu)點和缺點。此外，還需要進一步研究以最終確定這些療法的安全性和有效性。近日，國際期刊雜志“StemCellsTranslationalMedicine”發(fā)表了一篇“Currentcelltherapiesforsystemiclupuserythematosus”的文獻綜述。在本綜述中，我們重點關注了目前對造血干細胞移植和間充質干細胞以及CAR-T細胞在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究的理解，這些理解源自最新的人體試驗結果。我們指出了不同方法的優(yōu)缺點，并強調了可能影響特定患者選擇細胞療法的因素。此外，我們還討論了其他臨床前細胞療法，以評估其作為替代療法的潛力。目前治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡面臨的挑戰(zhàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多面性疾病，具有多種表型和臨床癥狀。系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)多樣，可能是因為其分子多樣性和疾病活動性變化的不可預測性。因此，尋找系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方案仍然具有挑戰(zhàn)性。泛美抗風濕病聯(lián)盟(PANLAR)、歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)、英國風濕病學會(BSR)和中華風濕病學會等知名組織已制定了SLE管理指南。目前的指南建議使用抗瘧藥如羥氯喹(HCQ)、糖皮質激素(GC)、非甾體抗炎藥(NSAID)以及常見的免疫抑制療法如硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素A，以治療持續(xù)的病情進展并減少GC的使用（圖1）。圖1：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的各種治療策略?？s寫：CAR-T細胞，嵌合抗原受體T細胞；HSCT，造血干細胞移植；MSC，間充質干細胞；NSAID，非甾體抗炎藥。雖然這些常規(guī)治療方法能夠減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡的癥狀，但無法治愈該病。此外，這些治療還可能產(chǎn)生嚴重的副作用，例如由于其免疫抑制作用而導致的感染。值得注意的是，即使藥物研發(fā)取得了進展，仍有相當一部分患者會復發(fā)或對常規(guī)治療產(chǎn)生耐藥性。因此，系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療對這些患者來說仍然具有挑戰(zhàn)性。造血干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡造血干細胞(HSC)是產(chǎn)生所有類型血細胞的干細胞。1997年，造血干細胞首次用于治療SLE，取得了良好的臨床效果。從那時起，世界各地開展了大量臨床研究。2022年，歐洲血液和骨髓移植協(xié)會(EBMT)發(fā)表了關于造血干細胞移植治療自身免疫性疾病的總結。根據(jù)這份報告，1994年至2021年間，EBMT共登記了112名SLE患者。造血干細胞移植中使用的細胞可以來自患者（自體）或捐贈者（異體）。事實上，自體造血干細胞移植通常比異體造血干細胞移植更安全。自體造血干細胞移植程序通常涉及從患者的外周血中收集細胞，在用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)預處理后（可與環(huán)磷酰胺一起使用或不使用）。在動員期間，外周血中富集CD34+細胞，然后通過單采術收集。隨后，患者接受化療和免疫抑制治療，然后再將富集的CD34+細胞單采產(chǎn)品重新注入（圖2）。圖2：細胞療法，包括造血干細胞移植(HSCT)、間充質干細胞(MSC)療法和嵌合抗原受體T(CAR-T)療法，用于治療SLE。采用造血干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的基本理念：預處理方案與造血干細胞輸注相結合，可以有效重置免疫系統(tǒng)。這一過程涉及消除自身反應性免疫細胞，促進造血和免疫系統(tǒng)的再生。最大規(guī)模的多中心試驗涉及339名患者，結果顯示盡管停止免疫抑制和其他靶向疾病改善療法，5年無病生存率仍約為50%-66%。雖然大多數(shù)研究顯示緩解，但隨著隨訪期的延長，復發(fā)風險增加。雖然HSCT是SLE管理的可行選擇，但其確切的臨床效用需要在精心設計的研究中進一步評估。目前，clinicaltrials.gov上有一項活躍的臨床試驗(NCT05029336)，該試驗評估CD3/CD19耗竭的自體HSCT（表1）。表格1：正在進行的細胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床試驗摘要（clinicaltrials.gov，2024年3月更新，狀態(tài)：活躍）。初步結果表明，造血干細胞移植有望成為SLE的一種治療選擇，但要更廣泛地應用，仍有一些障礙需要克服。首先，人們注意到造血干細胞移植與移植相關的高死亡率和復發(fā)率有關。在Jayne等人的研究中，大約三分之一的患者在造血干細胞移植后出現(xiàn)復發(fā)，重癥患者的手術相關死亡率為12%。21Hwang等人使用造血干細胞移植治療狼瘡性腎炎，報告稱治療死亡率為5%，5年無病生存率為53%，復發(fā)率為27%。其次，造血干細胞移植后可能會發(fā)生常見的并發(fā)癥，如巨細胞病毒（CMV）感染和細菌/真菌感染。造血干細胞移植后的其他不良事件相對常見，包括過敏、感染、肝酶升高、骨痛和心力衰竭。此外，造血干細胞移植的長期并發(fā)癥包括免疫失衡，這可能導致繼發(fā)性自身免疫性疾病。第三，目前仍不清楚記憶區(qū)室的哪些特定成分需要針對性，以及淋巴細胞譜系耗竭的程度應達到何種程度才能在SLE患者中實現(xiàn)持續(xù)反應。出于這些考慮，SLE的HSCT仍僅用于對標準療法反應不佳的患者。目前的證據(jù)和專家共識表明，對于盡管接受慢性免疫抑制（有或沒有B細胞靶向療法）但仍患有活動性疾病的患者，SLE的HSCT被認為是一種“臨床選擇”。間充質干細胞治療系統(tǒng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡MSC是成體干細胞，具有獨特的自我更新能力，可在體內分化成各種細胞類型。MSC療法已成為治療各種自身免疫性疾病的一種選擇，例如類風濕性關節(jié)炎、1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、干燥綜合征和自身免疫性肝病。近幾十年來，間充質干細胞療法也被視為治療SLE的潛在方法。截至撰寫本文時，clinicaltrials.gov上已注冊17項使用間充質干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗，其中6項臨床研究處于活躍狀態(tài)（表1）。骨髓、臍帶和脂肪組織通常用作MSC的來源。MSC療法通常涉及MSC的分離，然后進行細胞擴增并輸注到患者體內。接受這種療法的患者在細胞輸注前不需要化療（圖2）。易于獲取的干細胞來源、低免疫排斥特性以及無需預處理化療為這種治療方法帶來了優(yōu)勢。MSC的分子機制依賴于它們調節(jié)適應性和先天性免疫細胞的能力。因此，利用MSC進行SLE治療的理由是提供大量干細胞來幫助患者抵抗炎癥和緩解自身免疫癥狀。盡管MSC發(fā)揮其免疫調節(jié)和再生作用的確切機制尚不完全清楚，但很可能涉及多種機制。大多數(shù)臨床研究結果都表明MSC療法是安全的，并在改善疾病活動性方面取得了令人鼓舞的結果。2023年，期刊雜志“ClinicalandInvestigativeMedicine”?發(fā)表了一篇間充質干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎及腎功能療效的薈萃分析的文獻綜述，該綜述涵蓋12項研究、586名患者的薈萃分析顯示，間充質干細胞治療組在12個月內系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI）和BILAG評分顯著降低，腎功能也明顯改善。總體而言，MSC療法可改善SLE癥狀，但并非完全的治愈選擇。由于MSC療法的有效性仍需進一步證實，因此該療法目前用于治療難治性SLE患者，很少用于輕度SLE患者。值得注意的是，在治療SLE時，同種異體間充質干細胞比自體間充質干細胞更常用。有證據(jù)表明，自體MSC對SLE患者無益，這意味著MSC本身的異常在SLE進展中起著作用。與來自健康供體的MSC相比，從SLE患者身上獲得的MSC表現(xiàn)出免疫調節(jié)缺陷和形態(tài)偏向衰老細胞。在一項涉及2名SLE患者的研究中，這些患者接受了自體骨髓衍生的MSC輸注，盡管在14周的隨訪期內循環(huán)Treg細胞計數(shù)增加，但疾病活動指數(shù)（包括BILAG和SLEDAI）基本保持不變。各種限制阻礙了MSCs廣泛用于臨床治療。首先，MSC可以通過不同的方法從不同供體的各種組織來源獲得，并且可以通過各種方案進行培養(yǎng)，從而產(chǎn)生異質性細胞群。這使得很難清楚地確定MSCs的總體療效或建立使用MSCs的基準。建立制備同質性MSC產(chǎn)品的標準方案對于限制MSCs群體的變化和確保一致的治療效果至關重要。其次，研究人員也考慮了MSC治療中的移植物排斥。雖然同種異體MSC療法被認為適合治療自身免疫性疾病，但研究結果引發(fā)了對重復輸注后移植物排斥的擔憂。第三，目前還沒有比較不同MSC來源用于SLE治療的研究。因此，選擇合適的干細胞來源用于SLE治療仍然基于研究人員的經(jīng)驗。嵌合抗原受體T(CAR-T)細胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡在過去幾年中，CAR-T細胞療法在某些類型的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中表現(xiàn)出了顯著的治療效果。首個CAR-T細胞產(chǎn)品Kymriah于2017年獲得批準，用于治療B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL）和B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準數(shù)十種用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的CAR-T細胞療法。CAR-T細胞療法涉及對T細胞進行基因改造以靶向特定細胞。該過程包括通過血液分離、基因工程和體外擴增收集患者的T細胞，然后再輸回患者體內（圖2）。CAR-T細胞療法在治療B細胞惡性腫瘤方面取得了良好的效果，這引發(fā)了人們對其在治療SLE等自身免疫性疾病方面的潛在應用的更廣泛研究。在患有SLE的個體中，B細胞負責產(chǎn)生自身抗體，這表明針對B細胞可能是緩解B細胞介導的自身免疫的可行治療方法。已經(jīng)進行了大量臨床試驗來研究CAR-T細胞療法對狼瘡的安全性和有效性（表1）。德國的一個研究小組記錄了一個使用CD19CAR-T細胞產(chǎn)品來消除SLE患者體內B細胞的病例。隨后，研究人員將研究范圍擴大到5名患者，發(fā)現(xiàn)所有患者的SLE臨床癥狀在3個月內均得到緩解。至關重要的是，無藥緩解持續(xù)了長達12個月。雖然初步數(shù)據(jù)顯示出希望，但有幾個因素阻礙了CAR-T細胞療法在SLE治療中的廣泛應用。首先，接受這種治療的患者通常需要3-5天的化療來消耗他們的免疫細胞，然后才能進行CAR-T細胞輸注。淋巴細胞清除程序增加了感染和其他副作用的易感性。其次，人們擔心CAR-T細胞輸注后常見副作用的風險，例如細胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性。第三，治療費用仍然過高。此外，盡管初步結果令人鼓舞，但研究和接受治療的患者數(shù)量仍然有限，并且長期隨訪時間尚未得到徹底評估。CAR-T細胞代表了一種有前途的SLE治療方法，初步結果令人鼓舞；盡管如此，這些治療的有效性仍需在未來的研究中進一步評估，這些研究需要更大的隊列規(guī)模和長期的隨訪評估。調節(jié)性T細胞(Treg)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡Treg細胞是一種特殊的CD4+T細胞，在建立和維持免疫耐受方面發(fā)揮著重要作用。研究報告稱，SLE患者的CD4+CD25+FOXP3+Treg細胞數(shù)量減少，Treg細胞介導的抑制功能受損，并且這種減少與疾病的嚴重程度呈負相關。因此，調節(jié)Treg細胞的數(shù)量和功能已成為治療SLE的一種有前途的治療選擇。已經(jīng)開發(fā)出幾種增強Treg細胞反應的策略，包括使用雷帕霉素/西羅莫司等免疫抑制藥物或施用低劑量IL-2以增加循環(huán)Treg細胞的數(shù)量及其增殖潛力。基于體外擴增的Treg細胞的細胞療法表明，過繼性Treg移植可能對SLE的管理有益。Dall'Era等人的研究報告了第一例接受自體過繼性Treg細胞治療的患者的病例，他們從一名SLE患者體內分離出56個自體CD4+CD127loCD25hiTreg細胞，在體外擴增，隨后以1×108個細胞的劑量輸注。研究小組報告稱，Treg輸注導致活化Treg活性增加，并使炎癥部位的T輔助細胞(Th)活性從Th1細胞反應轉變?yōu)門h17細胞反應，這可能會影響疾病的臨床表現(xiàn)。除這項研究外，尚無其他臨床試驗結果報告。目前，clinicaltrials.gov上注冊的臨床試驗僅有一項正在進行中(NCT05566977)。自然殺傷細胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡NK細胞是先天淋巴細胞，對免疫監(jiān)視至關重要。研究報告稱，SLE患者的NK細胞功能障礙，特征為細胞數(shù)量減少和細胞毒性，以及細胞因子產(chǎn)生受損和抗體依賴性細胞毒性。Humbel等人證明，SLE患者的NK細胞CD38表達增加，但在細胞因子刺激后未能充分上調SLAMF1和SLAMF7。SLAMF7和/或CD38與特定單克隆抗體（例如埃羅妥珠單抗和/或達雷木單抗）的結合促進了NK細胞脫顆粒、細胞因子產(chǎn)生和細胞毒性，從而能夠消除分泌自身反應性抗體的細胞。這些發(fā)現(xiàn)表明恢復NK細胞功能可以改善SLE癥狀。最近，中國的一個研究小組進行了一項I期臨床試驗(NCT06010472)，以評估CD19靶向CAR-NK細胞(KN5501)對中度至重度難治性SLE患者的安全性和有效性。美國另一個研究小組正在研究誘導性多能干細胞(iPSC)衍生的NK細胞與CD19定向CAR，該小組已在名為Calipso-1(NCT06255028)的I期臨床試驗中治療了參與者。這些臨床試驗正在進行中，目前尚未報告結果。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的細胞治療方法選擇在已用于人體試驗的各種細胞治療方法中，關于Treg和NK細胞療法的研究數(shù)據(jù)很少，因此評估其有效性還為時過早。相反，自體HSCT和MSC療法已用于治療SLE患者，并且已證明可以實現(xiàn)長期緩解甚至無需藥物緩解。少數(shù)患者嘗試了一種新的CAR-T細胞療法；然而，這種方法在治療該疾病方面具有巨大潛力。目前，細胞療法通常僅用于對標準治療無反應的患者或對其他療法有抵抗力的晚期疾病患者。選擇適合個人的細胞療法取決于多種因素，需要仔細考慮益處和風險（表2）。表2：自體造血干細胞、同種異體間充質干細胞和CAR-T細胞療法在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的比較。結論盡管藥物研發(fā)取得了重大進展，包括最近批準的單克隆抗體，但SLE的治療仍面臨挑戰(zhàn)。在過去幾十年中，β細胞療法因其在治療SLE方面的潛在療效而受到越來越多的關注。以下幾點值得注意：對于對標準治療無反應或對所有可用治療方案均有抵抗力的患者，建議采用造血干細胞移植和間充質干細胞和CAR-T細胞療法，其中間充質干細胞臨床潛力最大（可以在系統(tǒng)性紅斑狼瘡不同階段進行治療，包括早期和晚期，安全性高，成本中等）。盡管造血干細胞移植已經(jīng)使用了幾十年，但接受治療的患者數(shù)量仍然有限。其他細胞療法仍處于臨床應用的早期階段。在這種情況下，關注正在進行的臨床試驗的結果將很有意義。盡管細胞治療效果理想，患者在選擇細胞治療前仍需仔細考慮各種因素，包括安全性、治療效果、潛在副作用、治療費用和整體健康狀況。因此，臨床醫(yī)生/?？漆t(yī)生與患者家屬在進行細胞治療前必須進行充分討論。正在進行和即將進行的人體試驗的目的是全面評估細胞療法的長期安全性和有效性。這涉及改進技術，以實現(xiàn)更好的結果、長期緩解和增加無病率。此外，降低成本可以大大拓寬細胞療法在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應用范圍。參考資料：LanTMDao,ThuThuyVu,QuyenThiNguyen,VanTHoang,ThanhLiemNguyen,Currentcelltherapiesforsystemiclupuserythematosus,?StemCellsTranslationalMedicine,2024;,szae044,?https://doi.org/10.1093/stcltm/szae044免責說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權等疑問，請及時跟本公眾號聯(lián)系，我們將在第一時間處理。

隨著越來越多的生物制劑獲批用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）治療，如何合理、有效且安全地用藥成為臨床上亟待解決的問題。近期，由中華醫(yī)學會風濕病學分會聯(lián)合中國初級衛(wèi)生保健基金會風濕免疫學專委會SLE學組，邀請來自全國20個省市及自治區(qū)共34名風濕免疫科專家和1名腎內風濕科專家共同制定的《生物制劑在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中應用的中國專家共識（2024版）》（以下簡稱共識）發(fā)布[1]。該共識針對生物制劑的適用人群、使用時機、療效評估、安全用藥等10個臨床應用問題提出推薦意見，為臨床醫(yī)師提供參考，推動生物制劑在臨床中的規(guī)范合理應用。本文針對該共識重點推薦內容進行了梳理和總結，敬請參考閱覽。生物制劑嶄露頭角如何選擇為SLE患者保駕護航隨著診治水平不斷提高，我國SLE患者5年生存率已達94%，然而標化死亡率仍顯著高于普通人群，臨床存在疾病緩解率低、復發(fā)率高、藥物不良反應導致器官損傷等諸多問題，給患者個人和社會帶來嚴重負擔。此外，SLE患者，尤其是年輕女性患者，對外貌、生育和生活質量也有更高需求，為疾病的長期規(guī)范化管理提出了新的挑戰(zhàn)[1]。生物制劑為SLE治療提供了新手段。目前，國內批準用于治療SLE的生物制劑包括貝利尤單抗和泰它西普，而利妥昔單抗在國內尚未獲批SLE適應癥（具體見表1）。B細胞免疫是SLE的核心發(fā)病機制，靶向B細胞的治療已成為廣泛研究的治療方向。靶向B細胞CD20的利妥昔單抗最早獲批用于治療淋巴瘤，其針對SLE和LN治療的兩項臨床試驗未達主要終點，因此未獲得SLE適應癥。貝利尤單抗是針對B淋巴細胞刺激因子（BLyS）的單靶點抑制劑，通過阻斷BLyS可阻止未成熟B細胞的發(fā)育和成熟[2-3]，一項52周III期臨床試驗的結果顯示，在標準治療基礎之上，貝利尤單抗治療SLE患者的SRI-4應答率為43.2%，安慰劑組33.5%（p=0.017）[4]。泰它西普作為全球首個獲批用于治療SLE的“雙靶點”生物制劑，除抑制BLyS外，還可阻斷APRIL，以抑制成熟B細胞向漿細胞分化，減少自身抗體的釋放，從而延緩疾病進展、減少復發(fā)[3]。III期臨床試驗結果顯示，在治療52周時，泰它西普組的SRI-4應答率為82.6%，明顯高于安慰劑組的38.1%（p<0.001），且這一顯著差異從用藥第4周開始就已經(jīng)存在，并持續(xù)至第52周。此外，泰它西普組的免疫學指標也顯著改善。總體而言，泰它西普在治療SLE方面，表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性[5]。值得注意的是，對于兒童SLE患者，泰它西普亦顯示出較為理想的有效性。在我國一項納入15例5~18歲激素不耐受的難治性SLE患兒的研究中，泰它西普治療5~26周的SRI-4應答率為66.7%，12例患者潑尼松用量自40mg/d減至17.5mg/d，無嚴重不良事件[6]。把握三大關鍵原則助力生物制劑規(guī)范化應用生物制劑有助于控制疾病活動，減少激素用量，較常規(guī)治療更有利于實現(xiàn)達標治療，同時可改善血清學指標、降低復發(fā)風險、延緩器官損傷進展[7]。為了給SLE患者帶來更好的治療結局，如何規(guī)范化使用生物制劑是確保患者安全有效治療的關鍵。生物制劑治療SLE的目標是盡早實現(xiàn)疾病緩解（DORIS）或狼瘡低疾病活動狀態(tài)（LLDAS），同時減少復發(fā)，最大程度降低藥物不良反應，從而減少器官損傷累積，降低病死率，提高患者生活質量。確保SLE患者的用藥安全性是實現(xiàn)治療目標的前提，因此，在患者啟用生物制劑前，共識建議應仔細詢問患者既往病史并詳細篩查結核病、乙型及丙型病毒型肝炎、帶狀皰疹、艾滋病和機會性感染等情況，避免在嚴重活動性感染和免疫力嚴重受損的患者中使用，對存在慢性感染或反復性感染史的患者應充分權衡風險和獲益后謹慎使用[1]。對于羥氯喹（單藥或聯(lián)合激素）治療仍有疾病活動或復發(fā)的SLE患者或不能將激素減至維持劑量，例如≤潑尼松5mg/d的患者，共識建議可考慮聯(lián)合生物制劑治療。具體方案聯(lián)合方案需根據(jù)患者的疾病活動度、受累器官、藥物特性、生育要求、價格等綜合考量。羥氯喹作為治療SLE的基礎用藥，如無禁忌建議長期使用。激素方案通常根據(jù)患者的個體情況制定并調整，在可行的情況下應考慮盡可能減量并停用。免疫抑制劑則根據(jù)其療效優(yōu)勢適用于不同患者類型，具體應結合療效和安全性綜合考慮選擇合適的免疫抑制劑。共識對于啟用生物制劑后激素和免疫抑制劑減量策略給了明確建議，指出在疾病控制穩(wěn)定的情況下，以“先快后慢”為原則，在6~12個月內減量激素至潑尼松≤5mg/d，之后應避免3個月內快速減停。持續(xù)處于LLDAS或緩解的患者，應逐步減少藥物治療，先考慮減停激素，再考慮減停免疫抑制劑或生物制劑。減量期間應對患者病情密切監(jiān)測、謹防復發(fā)[1]。在生物制劑使用的過程中，還需注意療效和安全性評估。具體來說，對于使用泰它西普或貝利尤單抗治療的患者需在1~3個月進行療效評估，然后每3個月進行1次，治療后第6~12個月進行全面療效評估，如無改善，可考慮停藥。治療后達到臨床緩解LLDAS的患者，可以每3~6個月進行全面的療效評估。且在治療期間，治療期間嚴密監(jiān)測感染、輸液/注射反應等，高度警惕潛在的不良反應、必要時提前預防并積極應對[1]?？偨Y《生物制劑在SLE治療中的中國專家共識（2024版）》的發(fā)布推動了生物制劑在臨床中的規(guī)范合理應用。該共識從適用人群、使用時機、療效評估、安全用藥等關鍵問題做出指導，且提供了深入且符合中國患者特征的用藥策略。對于經(jīng)激素和/或免疫抑制劑治療效果不佳、不耐受或復發(fā)的SLE患者，共識建議可考慮聯(lián)合生物制劑治療。在疾病控制穩(wěn)定的情況下，激素逐漸減量至潑尼松≤5mg/d。持續(xù)處于LLDAS或緩解的患者，先考慮減停激素，再考慮減停免疫抑制劑或生物制劑。

在臨床診療中，干燥綜合征患者經(jīng)常會問：“醫(yī)生，我的干燥綜合征會變成紅斑狼瘡嗎？”確實，干燥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡常被稱為“姐妹病”，它們之間存在許多相似之處，甚至可能相互影響，小部分干燥綜合征患者有可能發(fā)展成為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，而系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者也可能出現(xiàn)繼發(fā)性干燥綜合征。然而，這兩種疾病仍然是截然不同的?？傮w來看，干燥綜合征的癥狀相對較輕，主要表現(xiàn)為唾液腺和淚腺功能減退，導致口腔和眼睛等部位的干燥癥狀，具有SSA、SSB抗體的陽性。而系統(tǒng)性紅斑狼瘡的多個系統(tǒng)和器官的累及更加常見，病情也相對更重，患者常見典型的皮疹、腎臟病變等癥狀，具有dsDNA、Sm等特異性抗體。與干燥綜合征相比，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機理更加復雜，多數(shù)患者需要長期服用免疫抑制劑等藥物來控制病情。診斷時，系統(tǒng)性紅斑狼瘡更需要綜合考慮全身表現(xiàn)，而干燥綜合征的診斷更著重于唾液腺和淚腺的表現(xiàn)。通常，醫(yī)生在診斷干燥綜合征時會常規(guī)篩查系統(tǒng)性紅斑狼瘡，因此，如果醫(yī)生并未診斷你患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，就不必過分擔心，做好定期隨訪即可。

近日，系統(tǒng)性紅斑狼瘡備受關注，它是種什么類型的疾??？真的有那么可怕嗎？一旦患上，就沒法正常生活嗎？京東健康特邀北京醫(yī)院風濕免疫科程永靜主任醫(yī)師為大家解惑。Part1：為什么被稱為“不死的癌癥”？系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫病。由于病因和發(fā)病機制復雜，目前尚未完全闡明，直到現(xiàn)在仍無法治愈，起病隱匿或急驟，發(fā)作兇險且極易復發(fā)，所以被稱為“不死癌癥”。一旦患上，需終身治療，可能會很大的心理負擔。系統(tǒng)性紅斑狼瘡最明顯的特征是面部的蝶形紅斑，它對身體的影響遠不止如此。除了傷害皮膚，它還會引發(fā)腎臟、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、關節(jié)等全身多系統(tǒng)的損傷，如果不及時干預，預后效果會很差，甚至有死亡的風險。很多人談“狼”色變，其實不用過于恐慌。系統(tǒng)性紅斑狼瘡現(xiàn)階段雖然無法治愈，但隨著醫(yī)學的進步，患者接受規(guī)范的治療，定期復診，可以較好的控制病情，降低復發(fā)風險，減少臟器受損，更好的生活和工作。Part2：它為什么偏愛女性？系統(tǒng)性紅斑狼瘡好發(fā)于育齡期女性，女性發(fā)病年齡峰值為15～40歲，女∶男比例為（7～9）∶1[1]。這可能和雌激素有關，雌激素異常引發(fā)內分泌異常，出現(xiàn)免疫異常的風險比較大。除了育齡期女性，還有2類人是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的高發(fā)人群，要特別注意。1.有紅斑狼瘡或者其他風濕免疫性疾病家族史的的人；2.陽光暴曬、精神緊張或過度勞累的人。Part3：怎樣能減少復發(fā)？對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，每一次病情復發(fā)都是一次重創(chuàng)。想要控制好病情，減少復發(fā)，最需要的是到正規(guī)醫(yī)院，接受規(guī)范化的治療。一般來說醫(yī)生首先會評估患者臟器受損的嚴重程度，根據(jù)病情的輕重，用大、中、小劑量的糖皮質激素及免疫抑制劑等，進行不同的治療。初診后，患者每個月至少去醫(yī)院復診一次。病情穩(wěn)定后，可延長至每3-6個月復診一次，醫(yī)生會依據(jù)隨訪情況，針對性地調整治療方案。在治療過程中，一個關鍵點是要在醫(yī)生的指導下用藥，患者千萬不能覺得病情緩解，就自行停藥或者換藥，這是極其危險的。除了藥物治療，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者生活中還要注意防曬、防寒、戒煙限酒、適當體育鍛煉、控制體重和補充維生素D，盡可能地預防和減少復發(fā)，實現(xiàn)病情長期持續(xù)緩解。Part4：規(guī)范治療，患者也能正常生活在接診的眾多系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，程主任對一個來自東北的小姑娘印象深刻。這個患者初診時只有20多歲，當時去海邊玩，因為暴曬，臉上出現(xiàn)了很多紅斑，還有全身腫脹、乏力等癥狀。來醫(yī)院化驗發(fā)現(xiàn)，她的血小板很低，尿蛋白增多，通過多種檢查確診了系統(tǒng)性紅斑狼瘡。還好就診很及時，經(jīng)過治療，小姑娘的病情逐漸穩(wěn)定。在后期3~6個月的隨訪中，患者配合度很高，復診及時，服藥也嚴格聽醫(yī)囑?，F(xiàn)在10多年過去了，小姑娘已經(jīng)成了大姑娘，病情一直控制的很好，沒有耽誤她正常的工作和生活，程主任也十分為她開心。真心希望越來越多的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者能夠不再被病情所累，快樂、健康的生活和工作。參考文獻：[1]沈南,趙毅，段利華，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療規(guī)范[J].中華內科雜志,2023,62(7):775-784.

紅斑狼瘡(LE)是一種慢性、反復遷延的自身免疫性疾病。該病為病譜性疾病，病譜的一端為皮膚型紅斑狼瘡(CLE)，病變主要限于皮膚;另一端為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，病變可累及多臟器和多系統(tǒng)，皮膚損害包括特異性皮損及非特異性皮損。其中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡是各類型紅斑狼瘡中最嚴重的一型。系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種可累及全身多臟器的自身免疫性結締組織疾病,病因尚未十分明了。目前認為是在遺傳素質的基礎上,由于環(huán)境因素(如紫外線、病毒、藥物、化學品)及神經(jīng)內分泌等的作用而引發(fā)本病。其臨床表現(xiàn)多樣,而發(fā)熱、蝶形紅斑、關節(jié)痛及水腫,血中或骨髓中查到紅斑狼瘡細胞是主要特征。一、臨床表現(xiàn)一般癥狀：全身不適、疲乏、食欲不振、發(fā)熱等。皮膚癥狀：SLE的皮膚癥狀是全身癥狀的一部分,常在早期出現(xiàn),包括面部皮疹、皮膚血管炎、黏膜損害及盤狀紅斑等。碟形紅斑這是本病所特有的癥狀,皮損以鼻梁為中心在兩顴部出現(xiàn)紅斑,兩側分布如蝶狀,境界一般比較清楚,扁平或因局部浸潤輕度隆起。嚴重者可見有局部水腫,甚至出現(xiàn)水皰,炎癥消退時可出現(xiàn)鱗屑、色素沉著,大部分病例皮疹消退后不留痕跡。盤狀紅斑黏膜損害常見在上唇皮膚部分及下唇唇紅部位出現(xiàn)紅斑、脫屑,境界清楚,有的伴有輕度萎縮。皮膚血管炎陽性率約50%,表現(xiàn)雖無特異性,但卻提示有結締組織病的存在?？杀憩F(xiàn)為瘀點、丘疹、結節(jié)、網(wǎng)狀青斑和淺表潰瘍,這些損害都可能是SLE的最早表現(xiàn);常見指趾尖處腫脹、紅斑和毛細血管擴張,甲周毛細血管擴張,甲半月板區(qū)發(fā)紅,掌、跖、肘、膝或臀部持續(xù)性紅斑或紫色斑,附少許鱗屑,微小的毛細血管擴張常見于顏面或其他部位皮膚。狼瘡脫發(fā)彌漫性非瘢痕性脫發(fā)形成在額部頂前區(qū)的頭發(fā)參差不齊、短而易折斷,稱為狼瘡發(fā)。黏膜損害見于25%患者。可發(fā)生結膜炎、鞏膜外層炎以及鼻腔與女陰潰瘍,當全身癥狀加劇時,口唇的炎癥反應亦常加重,黏膜出現(xiàn)紅斑糜爛或小的潰瘍,被有黃色的分泌物,疼痛。另外,多形紅斑是常見的皮膚癥狀：一種是光感性多形紅斑,另一種是寒冷性多形紅斑,發(fā)病率高,有輔助診斷價值。除一般癥狀與皮膚癥狀外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡也會有如關節(jié)痛與關節(jié)炎、腎臟受累、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)在內的內臟系統(tǒng)表現(xiàn)。二、診斷要點11條中連續(xù)出現(xiàn)或同時出現(xiàn)4條或4條以上,即可診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。頰部紅斑固定紅斑,扁平或高起,在兩顴突出部位。盤狀紅斑隆起的紅斑上覆著角質性鱗屑和毛囊栓,陳舊病灶處可發(fā)生萎縮性疤痕。光過敏可觀察到或病史中提及光照后面部出現(xiàn)不尋常的紅斑?？谇粷兛捎^察到口腔或鼻咽部潰瘍,一般為無痛性。關節(jié)炎累及2個或2個以上周圍關節(jié)的非侵蝕性關節(jié)炎,可有關節(jié)腫脹、壓痛或積液。漿膜炎胸膜炎有肯定的胸痛病史,或聽診有胸膜摩擦音,或有胸腔積液的證據(jù);心包炎有心電圖異常,或有心包摩擦音,或有心包積液。腎臟病變蛋白尿>0.5g/24h,若不能定量,持續(xù)>(+++);或見細胞管型,可分為紅細胞、血紅蛋白、顆粒管型或混合性細胞管型。精神神經(jīng)病變癲癇發(fā)作：無誘發(fā)藥物或已知的代謝紊亂,如尿毒癥、酮癥酸中毒或電解質紊亂;精神?。簾o藥物影響或已知的代謝紊亂,如尿毒癥、酮癥酸中毒或電解質紊亂。血液學異常溶血性貧血,或白細胞減少(<4×109/L),或淋巴細胞減少(<1.5×109/L)或血小板減少(<100×109/L,除外藥物影響)。免疫學異?？筪sDNA抗體陽性;或抗Sm抗體陽性;或抗心磷脂抗體陽性?？购丝贵w免疫熒光抗核抗體滴度異常,或相當于該法的其他試驗滴度異常,排除藥物誘導的“狼瘡綜合征”。三、治療藥物糖皮質激素：在治療SLE中發(fā)揮著至關重要的作用，是SLE誘導緩解治療最常用且國內外指南一致推薦控制SLE病情的基礎用藥。輕度活動的SLE患者僅當羥氯喹或非甾體抗炎藥不能控制病情時，考慮使用小劑量激素(潑尼松≤10mg/d或等效劑量的其他激素)來控制疾病。中度活動的SLE患者采用中等劑量潑尼松[0.5mg/(kg·d)]或等效劑量的其他激素進行治療。重度活動的SLE患者推薦標準劑量的潑尼松[1mg/(kg·d)]或等效劑量的其他激素聯(lián)合免疫抑制劑進行治療。病情危重的SLE患者使用激素沖擊治療。激素沖擊治療為靜脈滴注甲潑尼龍500～1000mg/d，通常連續(xù)使用3d為1個療程，療程間隔5～30d。沖擊治療后改服潑尼松0.5～1mg/(kg·d)或等效劑量的其他激素，通常治療時間為4～8周，但具體療程應視病情而定。羥氯喹：長期基礎治療用藥。用于除有禁忌證的全部SLE患者。羥氯喹羥氯喹可結合黑色素阻斷紫外線的吸收，具有抗炎、免疫抑制以及降低血脂水平等作用。SLE患者長期服用羥氯喹可降低疾病活動度、降低器官損害和血栓的發(fā)生風險，提高SLE患者生存率。但用藥時間延長，會存在視網(wǎng)膜病變的風險，因此用藥安全與最佳療效仍需進一步考慮。免疫抑制劑：可降低激素的累積劑量，控制疾病活動，提高臨床緩解率，并可預防疾病復發(fā)。免疫抑制劑對激素聯(lián)合羥氯喹治療效果不佳的SLE患者，或無法將激素劑量調整至相對安全劑量以下的患者，建議使用免疫抑制劑;伴有臟器受累者，建議初始治療時即加用免疫抑制劑。生物制劑：SLE患者中，針對B細胞的靶向治療被證明療效顯著。貝利尤單抗第一個獲批用于治療SLE的生物制劑。高疾病活動度(SLEDAI>10)、潑尼松劑量>7.5mg/d、血清學活動(低補體3/補體4、高抗ds-DNA滴度)的SLE患者對貝利尤單抗治療反應良好，合并皮膚、骨骼肌肉受累表現(xiàn)的SLE患者可能獲益更多。利妥昔單抗對頑固性狼瘡性腎炎和血液系統(tǒng)受累患者，可促進病情控制，并減少激素用量，但其屬于指征外用藥。泰它西普國產(chǎn)生物制劑，可同時抑制B淋巴細胞刺激因子和增殖誘導配體兩個細胞因子的過度表達，適用于在常規(guī)治療基礎上仍具有高疾病活動度、自身抗體陽性的SLE成年患者。

1、什么是系統(tǒng)性紅斑狼瘡？定義：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，即免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊身體自己的組織和器官，導致炎癥和損害。系統(tǒng)性紅斑狼瘡可以影響多個器官，包括皮膚、關節(jié)、腎臟、心臟、大腦等，癥狀多種多樣，如關節(jié)疼痛、皮疹、疲勞、發(fā)熱、口腔無痛性潰瘍、鼻粘膜潰瘍、脫發(fā)、雷諾現(xiàn)象（天冷手指變白變紫）、胸痛、頭痛、下肢水腫等。2.系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病因是什么？什么情況會誘發(fā)狼瘡？確切病因尚不明確，涉及遺傳、環(huán)境因素和激素等多方面。誘發(fā)因素：可能包括感染、藥物、紫外線照射、激素水平變化等。3.什么時候懷疑得了系統(tǒng)性紅斑狼瘡，需要看醫(yī)生？當出現(xiàn)疲勞、關節(jié)疼痛、持續(xù)性發(fā)熱、面部、手指皮疹、胸痛、脫發(fā)、口腔潰瘍、下肢水腫等異常情況時，尤其是年輕女性，應及時就診。4、懷疑得了系統(tǒng)性紅斑狼瘡，需要做哪些檢查？1)抗核抗體（ANA）檢測：抗核抗體是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中最常見的自身抗體之一。陽性的ANA結果可能提示存在自身免疫性疾病的風險，但并不能直接確診SLE。2)抗雙鏈DNA抗體檢測：抗雙鏈DNA抗體與系統(tǒng)性紅斑狼瘡密切相關。其水平的升高可能與疾病活動程度相關。3)抗磷脂抗體檢測：抗磷脂抗體的存在與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并抗磷脂綜合癥的可能性增加?？沽字C合癥可能導致血栓形成和其他并發(fā)癥。4)抗Sm抗體檢測：抗Sm抗體對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷具有一定的特異性。它們通常在SLE患者中較為常見。5)補體水平檢測：患者的補體水平可能降低，特別是補體C3和C4。6)紅細胞沉降率和C-反應蛋白：這兩個指標用于評估炎癥的存在和活動程度。7)血小板計數(shù)和白細胞計數(shù)：系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者可能出現(xiàn)血小板減少和白細胞減少。8)尿常規(guī)和腎功能檢查：系統(tǒng)性紅斑狼瘡可導致腎臟受損。?9）其他：醫(yī)生還會根據(jù)患者情況完善心、肺、神經(jīng)系統(tǒng)及感染相關的評估。5、如果確診了系統(tǒng)性紅斑狼瘡我需要注意什么？1)按時服藥：嚴格按照醫(yī)生的建議和處方用藥，不要自行停藥或調整藥量。某些藥物可能需要逐漸減量而非突然停止，以避免病情惡化。2)避免感染：疾病和藥物可能引起免疫系統(tǒng)功能紊亂，因此容易導致感染。避免接觸有傳染性的疾病，定期接種滅活疫苗，保持良好的個人衛(wèi)生。3)皮膚護理：由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能引起皮膚癥狀，如狼瘡蝶形紅斑，避免長時間暴露在陽光下，并采取措施保護皮膚，如使用防曬霜、穿長袖衣物等。4)心理健康：系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性疾病，可能對患者的心理健康產(chǎn)生影響。尋求社會支持、加入患者支持群體，與家人、朋友分享感受，有助于緩解心理壓力。5)關注生育問題：系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在懷孕和生育時需要特別小心，因為疾病和藥物可能對胎兒和母體造成影響。在計劃懷孕之前，建議與醫(yī)生討論，并在懷孕期間接受專業(yè)的監(jiān)護。6)監(jiān)測并了解癥狀變化：定期自我觀察身體狀況，特別是癥狀的變化。如有新的癥狀或癥狀加重，應及時向醫(yī)生報告，并接受進一步的評估和治療。6、系統(tǒng)性紅斑狼瘡該如何進行藥物治療？藥物治療主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等，醫(yī)生會根據(jù)病情和癥狀的不同，制定個體化治療方案。7.聽說激素很可怕？我能不吃嗎？激素是系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的一種常用藥物。使用時需要考慮以下幾點：1)病情控制：激素對于控制系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病情非常有效，能夠迅速減輕炎癥和癥狀。在某些情況下，激素是必要的，以防止病情惡化。2)副作用：長期使用激素可能引起一系列副作用，包括骨密度下降、體重增加、高血壓、免疫系統(tǒng)抑制等。然而，這些副作用的發(fā)生與激素的劑量和使用時間密切相關。3)替代治療：在一些情況下，醫(yī)生可能會考慮其他藥物，如免疫抑制劑、生物制劑，以減少對激素的依賴性。但這需要根據(jù)具體情況和病情的發(fā)展來決定。8.系統(tǒng)性紅斑狼瘡預后如何？系統(tǒng)性紅斑狼瘡的預后因個體差異而異。一些患者能夠通過藥物和生活方式管理獲得長期緩解，而另一些可能經(jīng)歷病情波動。9、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者是不是不能生育？不是！許多患者可以順利生育，但需要注意的是：1)計劃懷孕：在計劃懷孕之前咨詢醫(yī)生的建議。醫(yī)生可能會評估你的健康狀況、疾病活動水平以及當前的治療方案，病情穩(wěn)定一年才可考慮備孕！2)藥物管理：某些治療藥物可能對懷孕有影響，因此在懷孕計劃中需要與醫(yī)生一起評估和調整藥物方案。有時，醫(yī)生可能會建議在懷孕前暫?；蚋鼡Q某些藥物。3)密切監(jiān)測：懷孕期間，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者可能需要更頻繁的醫(yī)療監(jiān)測。這可能包括定期檢查免疫學指標、血壓、腎功能等，以確保疾病得到有效控制。4)孕期風險：系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者懷孕的風險可能會略微增加。一些患者可能面臨早產(chǎn)、高血壓、胎盤問題等風險。然而，通過定期監(jiān)測可最大程度地降低這些風險?？傮w而言，雖然系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性疾病，但通過早期診斷、綜合治療和生活方式管理，許多患者能夠有效控制病情，維持相對正常的生活。