咽喉惡性腫瘤

今天一位64歲的男性病人來做胃鏡，在診室外面就聽到沙啞的聲音。嗯，這個(gè)人發(fā)音出了問題。簡(jiǎn)單問了問病史，5年前因?yàn)槁晭盒阅[瘤在國(guó)內(nèi)最好的耳鼻喉專科醫(yī)院做了聲帶部分切除，術(shù)后每年復(fù)查喉鏡都很好，最近稍有吞咽不適，專業(yè)敏感讓我內(nèi)心咯噔一下。果然，食管下段大面積進(jìn)展期癌，食管上段也有了轉(zhuǎn)移，手術(shù)肯定是不可能了。我問病人，這么多年，你的手術(shù)醫(yī)生沒有讓你復(fù)查CT或者做個(gè)胃鏡嗎？他說沒有，每年復(fù)查喉鏡，說手術(shù)部位長(zhǎng)得挺好的。是啊，手術(shù)部位是挺好的，胃鏡下觀察咽喉比喉鏡清楚的多，我也能看到光滑的手術(shù)瘢痕。可那位大夫可能并不知道，30%的咽喉癌可能合并食管癌，并且不限于早期。今后，也許經(jīng)過放化療或者免疫靶向，這位病人也能有個(gè)不錯(cuò)的預(yù)后。但如果是在5年前呢？

咽是消化系統(tǒng)器官之一，作為頸部的一部分，連接口腔、鼻腔至食管和氣管交界，咽向前分別與鼻腔、口腔及喉腔相通。咽腔分別以軟腭與會(huì)厭上緣為界，分為鼻咽、口咽和喉咽3部分。具有吞咽、呼吸、保護(hù)和防御功能以及共鳴作用。此外，咽也是一個(gè)重要的發(fā)音共振器，對(duì)發(fā)音起輔助作用。下咽又稱喉咽，下咽部惡性腫瘤絕大多數(shù)(95%)為鱗狀細(xì)胞癌，多發(fā)生于梨狀窩區(qū)，出易黏膜下播散、易發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，且容易侵犯頸部其他重要結(jié)構(gòu)。手術(shù)分為保留喉功能的下咽癌切除術(shù)和不保留喉功能的下咽癌切除術(shù)。術(shù)后可能出現(xiàn)咽瘺、吞咽困難等對(duì)生活質(zhì)量影響較大的并發(fā)癥。因此當(dāng)林先生聽到“手術(shù)有可能咽喉部保不住，可能術(shù)后說不出話”時(shí)，他迫切的希望治療的同時(shí)，能把咽喉部保住……“手術(shù)做好，以后我說不出話怎么辦？鐘教授，打聽到您有好的治療方法，快救救我吧……”林先生心急如焚地走進(jìn)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心鐘蕓詩(shī)教授的診室。他因聲音嘶啞，咽部疼痛去家附近的醫(yī)院檢查，醫(yī)生告訴他，他的下咽部長(zhǎng)了腫瘤，建議他住院手術(shù)，但聽到醫(yī)生說“腫瘤位置不好，切除后，有可能咽喉部保不住，可能術(shù)后說不出話……”的時(shí)候，林先生怎么也接受不了，他拒絕手術(shù)，多方打聽到復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心的鐘蕓詩(shī)教授曾經(jīng)為多位咽喉癌病友們成功保住了咽喉，便立刻前去就診。??鐘教授為林先生進(jìn)行了內(nèi)鏡下的檢查，及磁共振、CT及PET-CT等影像學(xué)檢查，腫瘤還沒有全身轉(zhuǎn)移，也沒有侵犯周圍的器官。林先生堅(jiān)決拒絕手術(shù)。鐘教授請(qǐng)來他MDT團(tuán)隊(duì)，口腔科、腫瘤科、內(nèi)鏡科、胸外科、消化科、影像科、病理科等多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診，專家們一起為其分析病情，如果林先生現(xiàn)在不想做手術(shù)，可以試一試先做放、化療和免疫治療，如果病灶縮小，有時(shí)甚至小到只剩下一個(gè)疤痕，經(jīng)綜合評(píng)估后，可以在內(nèi)鏡下把縮小的病灶或疤痕切掉，讓殘余的病灶無處可逃。術(shù)后結(jié)合進(jìn)一步放、化療及免疫治療等，治療效果也是很好的。但不是所有病人做完放化療和免疫治療后病灶都能縮小，如果這些治療效果不好，林先生有可能還是得做手術(shù)……專家們與林先生及家屬深入溝通，分析各種治療方案的利弊好壞。林先生態(tài)度堅(jiān)定地選擇保留咽喉，拒絕外科手術(shù)，隨即便開始在中山醫(yī)院接受為期半年的新輔助放化療等綜合治療。??半年的時(shí)間轉(zhuǎn)瞬即逝，定期治療、復(fù)查，經(jīng)過規(guī)范化的綜合治療，林先生下咽部的腫瘤最后只剩一塊凹凸不平的小瘢痕了。鐘教授結(jié)合最終的內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查評(píng)估，經(jīng)MDT團(tuán)隊(duì)綜合討論后，在中山醫(yī)院的內(nèi)鏡中心手術(shù)室，鐘教授為林先生進(jìn)行下咽部腫瘤內(nèi)鏡下切除手術(shù)。標(biāo)記病灶邊緣，黏膜下注射溶液，電刀切開病灶邊緣，牙線牽引病灶組織，逐步完整剝離，切除了病灶。幾天后，病理加急報(bào)告送到了林先生手中：“鏡下見少量殘余腫瘤細(xì)胞簇，切緣陰性，脈管內(nèi)未見癌栓”，這意味著林先生終于擺脫了下咽癌。鐘教授熱情地祝賀林先生，并叮囑他別忘了每三個(gè)月來醫(yī)院復(fù)診：“雖然腫瘤已經(jīng)切干凈了，但還是不能掉以輕心??！”林先生連連點(diǎn)頭。術(shù)后1周，林先生恢復(fù)得與常人無異。后續(xù)2年的規(guī)律隨訪過程中，也沒有發(fā)現(xiàn)咽部腫瘤復(fù)發(fā)的跡象。??隨著近年來腫瘤治療理念及藥物的發(fā)展，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)中晚期下咽癌、食管癌、直腸癌患者，大約60%的患者在接受新輔助放化療后腫瘤明顯縮小，更有20%左右的患者腫瘤完全消失，即使不做手術(shù)也達(dá)到治愈，這種情況被稱為新輔助放化療后的病理完全緩解（pCR）。經(jīng)過長(zhǎng)期觀察，這些病灶完全消失的患者，哪怕不做手術(shù)，長(zhǎng)期生存率也比較高。因此，有學(xué)者提出，可以讓患者先接受放化療（專業(yè)術(shù)語(yǔ)為“新輔助放化療”），如果經(jīng)過檢查評(píng)估病灶完全消失，或許就能避免外科手術(shù)，只用定期復(fù)查，等發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)了再做手術(shù)，從而達(dá)到既保證長(zhǎng)期療效、又保證生存質(zhì)量的目的。這種治療理念被稱為“器官保留策略”。??但并不是所有患者在完成新輔助放化療后，病灶都能完全消失，更多的患者仍有腫瘤殘留。按照食管癌、直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，這些有腫瘤殘留的患者仍然需要做外科手術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)病例中，殘留的腫瘤細(xì)胞位于黏膜層或黏膜下層，僅少部分腫瘤細(xì)胞位于更深的肌層或食管周圍淋巴結(jié)中，前者完全可以通過內(nèi)鏡下切除技術(shù)安全根除。??因此，鐘蕓詩(shī)教授的MDT團(tuán)隊(duì)提出，如果在新輔助放化療后就對(duì)原先腫瘤生長(zhǎng)的部位進(jìn)行內(nèi)鏡下切除，那么“觀察-等待”過程中的腫瘤復(fù)發(fā)率可能會(huì)降低，患者的長(zhǎng)期生存率將進(jìn)一步提高，從而達(dá)到“腫瘤治愈”與“保留器官”的兩全其美，在治療疾病的基礎(chǔ)上，保留了患者重要器官的功能，改善患者生活質(zhì)量。對(duì)于一部分符合適應(yīng)證、對(duì)生活治療要求極高的患者，可以選擇這一治療方式，切除后進(jìn)行密切隨訪，也可以取得非常好的療效。??目前，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心鐘蕓詩(shī)教授及其MDT團(tuán)隊(duì)，常規(guī)開展各種內(nèi)鏡下的微創(chuàng)手術(shù)，尤其對(duì)于新輔助化療聯(lián)合內(nèi)鏡下切除術(shù)，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。既免除了患者的手術(shù)之苦（不開刀），又保留了器官的完整性及正常生理功能，更重要的是患者的長(zhǎng)期生存情況不受影響，生活質(zhì)量十分滿意。讓病人保器官、保功能成為現(xiàn)實(shí)。專家介紹???鐘蕓詩(shī)教授，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心副主任，教授，博導(dǎo)。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）理事，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)消化道息肉及癌前病變專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)人體健康科技促進(jìn)會(huì)腸息肉防治專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)TEM學(xué)組副組長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)經(jīng)肛門微創(chuàng)手術(shù)專業(yè)學(xué)組、早診早治學(xué)組副組長(zhǎng)，世界內(nèi)鏡醫(yī)師協(xié)會(huì)消化內(nèi)鏡微創(chuàng)聯(lián)盟理事長(zhǎng)，中華消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)大腸鏡學(xué)組委員，上海市抗癌協(xié)會(huì)消化內(nèi)鏡專業(yè)委員會(huì)秘書長(zhǎng)，上海市消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)委員兼任大腸鏡學(xué)組副組長(zhǎng)。??主要從事消化道腫瘤的內(nèi)鏡治療和基礎(chǔ)研究。在國(guó)際上較早開展并熟練掌握包括ESD、EFTR、EUS、ERCP等各種內(nèi)鏡診療操作。???專家門診時(shí)間：周一下午，周四上午

????口腔癌及口咽癌是口腔頜面部最常見的惡性腫瘤，其中90%以上為鱗狀細(xì)胞癌。2020年在美國(guó)，預(yù)期有>18,000口咽癌新發(fā)病例。雖然口咽癌的發(fā)病率越來越高，其治愈率也提高了。男女比例超過2.7：1。60%的口咽癌由人乳頭狀瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）16型感染引起，隨著HPV感染成為病因，患者年齡趨于年輕化（30歲和55歲為高峰）。性BL數(shù)量和KJ頻率是重要的風(fēng)險(xiǎn)因素?；伎谘拾┑娘L(fēng)險(xiǎn)在HPV陽(yáng)性的患者中增高16倍。在歐洲和北美，HPV感染占口咽癌約70％~80％。????2017年第4版WHO頭頸腫瘤分類和2017年第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)TNM分期將口咽癌從口腔及口咽癌中獨(dú)立出來作為一個(gè)單獨(dú)類型的腫瘤，并依據(jù)腫瘤是否與HPV相關(guān)，將口咽癌分為HPV相關(guān)性鱗狀細(xì)胞癌和非HPV相關(guān)性鱗狀細(xì)胞癌。因此，對(duì)于口咽癌的病理診斷，除需提供腫瘤的組織學(xué)分級(jí)、切緣狀況、有無神經(jīng)侵犯、有無淋巴管血管侵犯等信息外，還應(yīng)提供是否與HPV相關(guān)、侵襲深度等相關(guān)信息。????口咽癌的癥狀根據(jù)發(fā)病部位稍有不同，典型表現(xiàn)為咽痛，吞咽困難，吞咽痛，構(gòu)音障礙，和耳痛。頸部腫塊，通常為囊性，是口咽癌患者的一個(gè)常見的癥狀。由于口咽癌的癥狀和常見的上呼吸道感染癥狀很像，所以患者往往好幾個(gè)月后才去看醫(yī)生。診斷時(shí)的預(yù)后：在HPV相關(guān)局部區(qū)域晚期病變患者中，長(zhǎng)期生存率至少約為80%。盡管HPV相關(guān)頭頸癌的生物侵襲性較高，會(huì)較早導(dǎo)致大范圍侵犯淋巴結(jié)，但預(yù)后優(yōu)于非HPV相關(guān)頭頸癌。復(fù)發(fā)時(shí)的預(yù)后：與非HPV相關(guān)口咽癌患者相比，HPV相關(guān)口咽癌患者復(fù)發(fā)(局部區(qū)域和/或遠(yuǎn)處)后的預(yù)后明顯更好。HPV感染相關(guān)癌癥：HPV為性傳播病毒，會(huì)引起尖銳濕疣、鱗狀上皮內(nèi)病變和惡性腫瘤，后者包括肛門生殖惡性腫瘤(宮頸癌、陰道癌、外陰癌、陰莖癌和肛門癌)和頭頸鱗狀細(xì)胞癌。HPV的生物學(xué)：高危HPV感染患者會(huì)表達(dá)2種病毒來源的癌基因(E6和E7)，這是惡變的主要原因，最終會(huì)造成HPV相關(guān)頭頸癌。確定HPV狀態(tài)：一般使用p16免疫組化作為HPV狀態(tài)的替代指標(biāo)，因?yàn)樵摲▽?duì)HPV相關(guān)腫瘤的敏感性很高。臨床表現(xiàn)：HPV相關(guān)口咽癌患者通常比較年輕，且無酗酒和過度吸煙史。表現(xiàn)通常為頸部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較小的原發(fā)腫瘤。預(yù)后：HPV相關(guān)口咽癌的預(yù)后和治療效果都優(yōu)于非HPV相關(guān)口咽癌。非口咽癌中的HPV感染：非口咽癌患者中的HPV感染要少見得多，其預(yù)后意義仍不明確，但與口咽癌相似，研究顯示其預(yù)后較好。

相較于由煙酒等因素驅(qū)動(dòng)的口咽癌，人乳頭狀瘤病毒（humanpapillomavirus,?HPV)相關(guān)口咽癌具有更好的預(yù)后和總生存期，且發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)，因此被認(rèn)為是一類特殊的頭頸部鱗癌，對(duì)其不但需要建立獨(dú)立的分期系統(tǒng)，還需要制定“量體裁衣”式的策略，避免過度治療。低強(qiáng)度治療的基本原則是選擇放化敏感的人群，盡可能在獲得非劣療效的前提下降低治療強(qiáng)度、減少聯(lián)合治療、降低毒性及提高生活質(zhì)量。過往十年，已有眾多研究就HPV相關(guān)口咽癌低強(qiáng)度治療進(jìn)行了探索，包括減少放療劑量或化療的使用，用抗EGFR單抗靶向治療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)替代鉑類化療、經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)（TORS）替代傳統(tǒng)開放式手術(shù)及降低術(shù)后輔助治療強(qiáng)度等。從早期簡(jiǎn)單地不加選擇地進(jìn)行降低放化療強(qiáng)度的治療發(fā)展到根據(jù)腫瘤臨床特征（如T或N分期、吸煙狀態(tài)、體力狀態(tài)、影像特征等）和治療反應(yīng)進(jìn)行個(gè)性化降階梯。?失敗的嘗試：順鉑同期化療的地位不容挑戰(zhàn)考慮到順鉑較強(qiáng)的耳腎毒性及放療期間同步使用會(huì)顯著增加口腔粘膜炎，最初對(duì)低強(qiáng)度嘗試的焦點(diǎn)在采用抗EGFR單抗靶向藥物西妥昔單抗替代順鉑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量放射治療。然而結(jié)果卻一致性地令人失望，三項(xiàng)分別來自美、歐、大洋洲的隨機(jī)臨床研究（RTOG1016、De-ESCALaTE?HPV和TROG12.01）對(duì)比了根治性放療同步接受順鉑或西妥昔單抗的患者，無一例外地發(fā)現(xiàn)放療同步聯(lián)合西妥昔單抗不僅降低HPV相關(guān)口咽癌的無進(jìn)展生存或總生存率，且并未改善治療相關(guān)毒性，因此推薦順鉑同步放化療仍作為HPV相關(guān)口咽癌非手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)手段。另一種更大膽的策略是在低危（p16陽(yáng)性、T1-T2N1-N2bM0或T3N0-N2bM0?AJCC7th且吸煙≤10包年）、接受放射治療的患者中降低劑量并完全省略全身治療。NRG-HN002是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照II期研究，比較的是60Gy/30Fx單純放療與同步順鉑（40mg/m2/w）與60Gy/30Fx根治性放療聯(lián)合。2年P(guān)FS順鉑+放療組為90.5%，單純放療組為87.6%，只有順鉑+放療組達(dá)到預(yù)設(shè)的2年P(guān)FS優(yōu)于85%的閾值。MDAnderson吞咽困難量表(MDADI)綜合評(píng)分≥60的在接受化療的患者中更高（85.30%?vs.81.76%）。因此該研究結(jié)果仍然支持順鉑同步放療增敏的重要性。?術(shù)后輔助治療的嘗試：經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)（TORS）+術(shù)后減量放療與傳統(tǒng)的開放式手術(shù)相比，2009年后發(fā)展起來的TORS技術(shù)使口咽癌的手術(shù)治療并發(fā)癥更低、功能保留更好、適應(yīng)癥更廣，因此已成為許多歐美國(guó)家早期口咽癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，并有逐步替代放射治療的趨勢(shì)。而在術(shù)后存在高危因素的患者中，盡管術(shù)后輔助治療仍然是有指證的，大部分學(xué)者認(rèn)為，伴著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步可隨之跟進(jìn)的是輔助治療強(qiáng)度的調(diào)整。因此近些年對(duì)TORS術(shù)后輔助放療和化療的強(qiáng)度降低也已經(jīng)開展了一部分探索，包括減少輔助放療的劑量或體積，對(duì)切??緣陽(yáng)性和/或結(jié)外的患者減少化療強(qiáng)度或省略化療。其中AVOID是一項(xiàng)針對(duì)無神經(jīng)、脈管侵犯或近切緣患者行低強(qiáng)度輔助放療的單臂研究，避開原發(fā)灶部位，僅予以頸部照射60-66Gy，其中淋巴結(jié)包膜外侵的患者需接受同步化療。?結(jié)果顯示2年P(guān)FS和OS率分別為92.1%和100%，60人中只有1名患者出現(xiàn)了原發(fā)部位的復(fù)發(fā)。盡管原發(fā)灶部位仍接受到了36.9?Gy的平均劑量，但該策略可顯著減少粘膜炎的發(fā)生。MC1273研究則是一項(xiàng)針對(duì)TORS術(shù)后切緣陰性、吸煙≤10包年的患者減少照射劑量的單臂研究，患者接受1.5?Gy?bid照射，總劑量?jī)H30Gy或36Gy（取決于是否存淋巴結(jié)包膜外侵），同時(shí)每周給予多西他賽化療（15mg/m2）。2年局部區(qū)域控制率、PFS和OS率分別高達(dá)96.2%、91.1%和98.7%。由耶魯大學(xué)癌癥中心牽頭的全美多中心ECOG-ACRIN3311?研究中的一個(gè)隊(duì)列所探討是在TORS術(shù)后具有中危因素（陰性或近切緣<3mm，淋巴結(jié)≤4枚、N1-2?ENE<1mm或神經(jīng)脈管侵犯）的患者中降低術(shù)后放療劑量可行性（60Gy/30Fx?vs?50Gy/25Fx）的一項(xiàng)II期RCT研究，接受50Gy照射組患者2年P(guān)FS為94.9%，接受60?Gy的患者2年P(guān)FS為96.0%，因此與標(biāo)準(zhǔn)劑量的輔助治療相比，降低術(shù)后放療劑量至50Gy似乎是安全的。PATHOS研究選擇經(jīng)口激光顯微手術(shù)（TransoralLaserMicrosurgery,?TLM）或TORS+頸清掃術(shù)后中高危因素的患者，中危組（T1-3，N2a或2b，切緣1-5mm，神經(jīng)脈管侵犯）被隨機(jī)分配到50Gy或60?Gy照射，高危組（切緣<1mm和/或ECS）隨機(jī)分配到單純60?Gy照射60Gy放療+順鉑組，主要研究終點(diǎn)是患者報(bào)告的吞咽功能，即治療后12個(gè)月的MDADI評(píng)分。若II期研究達(dá)到終點(diǎn)，則將進(jìn)入以總生存期為主要終點(diǎn)的III期非劣效性研究，目前該研究結(jié)果尚未公布。ADEPT研究（NCT01687413）擬探討的是術(shù)后淋巴結(jié)包膜外侵、p16陽(yáng)性口咽癌患者60Gy輔助放療期間去化療的可行性，然而遺憾的是由于入組過慢以及經(jīng)費(fèi)問題，該研究入組僅42例患者后終止。ORATOR?是目前唯一一項(xiàng)將TORS與根治性放化療進(jìn)行頭對(duì)頭比較的II期臨床研究（入組T1-T2,N0-2≤4cm），主要終點(diǎn)是吞咽相關(guān)的生活質(zhì)量，旨在證明使用TORS后1年時(shí)MDADI評(píng)分的改善（10分），令人意外的是，結(jié)論卻是相反的，接受放射治療的患者反而具有更好的生活質(zhì)量，共68名患者入組，結(jié)果顯示1年MDADI在放化療組為86.9，TORS組為80.1(p=0.042)，可能與TORS組有一半以上患者仍然接受了術(shù)后輔助放療有關(guān)。后續(xù)ORATOR2研究將患者隨機(jī)分配到60?Gy放療加或不加化療與手術(shù)的比較并根據(jù)50?Gy或60?Gy進(jìn)行分層，主要終點(diǎn)是總生存期，更多的研究臂或許將能更細(xì)化地回答這一問題。?其他不經(jīng)篩選的嘗試：放療同步免疫治療替代順鉑及減少放療劑量或范圍基于KEYNOTE-048研究結(jié)果，免疫檢查點(diǎn)抑制劑ICI作為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌患者的一線治療方案已經(jīng)得到各大指南的推薦，而在HPV相關(guān)口咽癌中作為降低治療強(qiáng)度的手段的研究目前正在開展，這些臨床試驗(yàn)再次挑戰(zhàn)放射治療期間用ICI替代同步順鉑的策略。NRG-HN005、CCTGHN.9和KEYCHAIN(NCT03383094)?分別采用nivolumab、durvalumab±輔助tremelimumab和pembrolizumab對(duì)比順鉑化療，結(jié)果尚待時(shí)日。更為激進(jìn)的嘗試包括非手術(shù)患者同時(shí)減少放療劑量或體積以及化療劑量，Chera等的研究（NCT02281955）是一項(xiàng)針對(duì)低?；颊卟捎?0Gy照射+30mg/m2/w順鉑化療單臂II期試驗(yàn)，獲得了良好的臨床結(jié)果，2年局部區(qū)域控制、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、PFS和OS率分別為95%、91%、86%和95%，初步顯示將放化療強(qiáng)度同時(shí)降低的安全性。EVADER研究探討了選擇性地省略某些淋巴引流區(qū)。此外，MSKCC的研究將在保證原發(fā)病灶和陽(yáng)性淋巴結(jié)獲得70Gy/35Fx根治量的前提下，將CTV劑量減少至30Gy/15Fx（所有患者均接受高劑量順鉑同步化療100mg/m2/3w），初步報(bào)告顯示預(yù)防劑量降至30Gy有利于降低毒性，因此后續(xù)他們?cè)俅尉驮摲桨高M(jìn)行了一項(xiàng)包括276例患者的回顧性分析，結(jié)果發(fā)表于2022年1月的JAMAOncology，2年局部區(qū)域控制率為97.0%；PFS?88.0%；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率95.2%；OS?95.1%，與歷史數(shù)據(jù)對(duì)比顯示出非劣效的結(jié)果。?經(jīng)誘導(dǎo)化療篩選的嘗試：曙光初現(xiàn)誘導(dǎo)化療(IC)是放射敏感性的理想預(yù)測(cè)指標(biāo)，盡管其在包括口咽癌在內(nèi)的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)中的生存價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，但已有大量研究證明它在器官保留方面的作用。有意思的是，一些學(xué)者在前期的探索中還發(fā)現(xiàn)了誘導(dǎo)化療在HPV相關(guān)口咽癌中指導(dǎo)降低強(qiáng)度放化療的價(jià)值。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)（ECOG1308、RAVD、Quarterback和OPTIMA等）評(píng)估了基于對(duì)誘導(dǎo)化療的反應(yīng)來進(jìn)行低強(qiáng)度治療。這些研究得到了不同的結(jié)果，可能與所采用的不同患者群體及全身治療方案有關(guān)。ECOG1308研究通過篩選3周期IC（紫杉醇+順鉑/卡鉑+西妥昔單抗）后原發(fā)灶部位評(píng)估達(dá)cCR的HPV16和/或p16陽(yáng)性III-IV期口咽癌患者（70%）接受IMRT54?Gy+西妥昔單抗（未達(dá)cCR的淋巴結(jié)照射69.3Gy/33Fx）治療。全減量組2年P(guān)FS和OS分別為80%和94%；10包年）伴≥50%退縮的患者接受45GyCRT(CRT45)，剩余對(duì)誘導(dǎo)反應(yīng)差的患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療75GyCRT(CRT75)。低風(fēng)險(xiǎn)組2年P(guān)FS和OS分別為95%和100%，高風(fēng)險(xiǎn)組分別為94%和97%。?全組2年P(guān)FS為94.5%，在歷史對(duì)照的11%非劣效性范圍內(nèi)。RT50、CRT45和CRT75組分別有30%、63%和91%發(fā)生3級(jí)以上粘膜炎（P=0.004），PEG管使用率分別為0%、31%和82%(P<0.0001)。RT50單純放療組的生活質(zhì)量最佳。筆者認(rèn)為誘導(dǎo)化療是理想的對(duì)于可接受后續(xù)低強(qiáng)度治療人群的篩選方式，因此未來的方向應(yīng)更多地聚焦于通過提高誘導(dǎo)化療的緩解率來增加接受減毒治療患者的比例。隨著抗PD-1單抗免疫治療在頭頸部腫瘤中的前移趨勢(shì)，誘導(dǎo)階段免疫與化療聯(lián)合的方案被大部分學(xué)者所看好，因此類似仍在進(jìn)行的研究包括OPTIMA-II（NCT03107182）和NCT04867330，將根據(jù)加入免疫藥物的誘導(dǎo)化療后的響應(yīng)程度進(jìn)行的降階梯治療。?其他篩選方法的嘗試：兩項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)（NCT03215719和NCT03416153）的設(shè)想為根據(jù)治療中腫瘤消退程度調(diào)整放療策略。其中NCT03215719對(duì)于治療4周時(shí)的中期影像學(xué)檢查顯示淋巴結(jié)退縮≥40%的患者在后續(xù)治療中降低放療劑量。NCT03416153在治療中行PET/CT檢查，退縮良好的患者將劑量降至54Gy。缺氧與放射抵抗相關(guān)，會(huì)導(dǎo)致頭頸癌的腫瘤控制和生存降低。基于乏氧顯像18F-FMISO?PET可以反應(yīng)腫瘤氧合并協(xié)助選擇降階梯治療的潛在人群。MSKCC一項(xiàng)初步研究針對(duì)基線無乏氧或放療前缺氧消退的患者，將順鉑CCRT時(shí)的放療劑量降級(jí)至60Gy，該策略獲得的2年的局部控制和總生存期均為100%。鉑類化療被認(rèn)為除了放射增敏外，對(duì)清除微轉(zhuǎn)移灶、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有重要價(jià)值，據(jù)此部分學(xué)者認(rèn)為所謂低強(qiáng)度治療不應(yīng)去化療，而應(yīng)考慮降低放療劑量，因此亦有研究將治療期間18F-FMISO?顯示缺氧緩解患者的放療劑量調(diào)整為30Gy。盡管這些策略設(shè)計(jì)看似是具有理論基礎(chǔ)，也是比較合理的，但它們可能很難在臨床上進(jìn)行大規(guī)模人群的推廣。?結(jié)論HPV相關(guān)口咽癌的低強(qiáng)度治療是十多年來的研究重點(diǎn)，但值得指出的是相關(guān)探索也僅限于臨床試驗(yàn)，根據(jù)各項(xiàng)指南，標(biāo)準(zhǔn)治療仍然為70Gy高劑量放療聯(lián)合同步順鉑化療或標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)±輔助放/放化療，避免盲目地、不經(jīng)選擇地采用低強(qiáng)度治療，以免犧牲腫瘤控制和總體生存率。今后總體的趨勢(shì)更加傾向采用個(gè)體化降階梯治療的策略，包括對(duì)誘導(dǎo)化療的反應(yīng)、腫瘤本身的影像組學(xué)特征等，而不是簡(jiǎn)單地依賴分期和吸煙狀況。

近日，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》上一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，2020年全球大約有74萬例的新發(fā)癌癥因飲酒所致，其中中國(guó)約有28萬例。從癌癥類型來看，酒精相關(guān)新發(fā)癌癥中，絕對(duì)病例數(shù)最多的是食管癌（18.97萬例）、肝癌（15.47萬例），其次是乳腺癌（9.83萬例）、結(jié)腸癌（9.15萬例）、唇和口腔癌（7.49萬例）、直腸癌（6.51萬例）、咽癌（3.94萬例）、喉癌（2.76萬例）。喝酒具體是如何導(dǎo)致癌癥的發(fā)生呢？事實(shí)上，酒精本身并不致癌，真正引起基因突變、導(dǎo)致體內(nèi)細(xì)胞死亡的，是它在人體內(nèi)的代謝物——酒精（乙醇）。酒精進(jìn)入體內(nèi)后，由乙醇脫氫酶代謝為乙醛，然后再由乙醛脫氫酶代謝為乙酸排出體外，其中乙醛就是明確的致癌物。乙醛能直接結(jié)合DNA，導(dǎo)致DNA突變，甚至導(dǎo)致染色體變異。它還可以導(dǎo)致體內(nèi)細(xì)胞死亡，誘發(fā)慢性炎癥和細(xì)胞復(fù)制，增加癌變概率。

鼻咽、喉及下咽惡性腫瘤是耳鼻咽喉科常見的惡性腫瘤，都有一個(gè)共同點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)的時(shí)候大多已經(jīng)是晚期，或者有的已經(jīng)出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。為什么會(huì)出現(xiàn)這樣的情況呢？因?yàn)檫@幾個(gè)部位的腫瘤除了聲帶癌會(huì)有早期聲嘶的表現(xiàn)外，其他部位的均沒有典型的早期臨床表現(xiàn)，目前臨床上也缺乏針對(duì)鼻咽癌、喉癌及下咽癌特異性高的分子標(biāo)志物。但有些人可能會(huì)說，鼻咽癌不是有EBV（即EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)這個(gè)指標(biāo)嘛？但病友如果看過我的好大夫文章《EB病毒抗體陽(yáng)性就是鼻咽癌嗎？》就會(huì)知道，EB病毒的感染并不等于就是得了鼻咽癌，特異性不是很高，有興趣大家可以回頭再讀一下那篇文章。 晚期的鼻咽、喉及下咽惡性腫瘤治療效果總體不佳，即使隨著免疫治療藥物的出現(xiàn)，這種狀況到目前也沒有很大的改觀。相反，早期的鼻咽癌、喉癌治療效果總體應(yīng)該是非常好的，特別像早期的聲門型喉癌，通過微創(chuàng)手術(shù)或者根治性放療大多可以得到徹底治愈的效果；早期的鼻咽癌通過放化療5年生存率也可以達(dá)到甚至超過90%；早期的下咽癌通過手術(shù)結(jié)合放化療也可以取得不錯(cuò)的效果。也就是說，如果鼻咽癌、喉癌及下咽癌能被早期發(fā)現(xiàn)，將會(huì)大大改變目前這種治療效果不佳的局面。 那么問題來了，如何早期發(fā)現(xiàn)？早期沒有典型的癥狀，又缺乏針對(duì)鼻咽癌、喉癌及下咽癌特異性高的分子標(biāo)志物，這不是空談么？腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)的確比較難，但是在現(xiàn)有的技術(shù)條件下應(yīng)該說還是有的，那就是電子鼻咽喉鏡檢查。胃鏡檢查的普及使得食管癌和胃癌的早期診斷率有了明顯的提升，作為比胃鏡更細(xì)、創(chuàng)傷更小的電子鼻咽喉鏡檢查同樣有望提高鼻咽癌、喉癌及下咽癌的早期診斷率。 電子鼻咽喉鏡是用于耳鼻喉科臨床檢查及治療的醫(yī)學(xué)設(shè)備，采用領(lǐng)先的光學(xué)數(shù)字技術(shù)提供高清晰度畫質(zhì)，具備高質(zhì)素光學(xué)優(yōu)點(diǎn)，能提供高清晰度、大畫面圖像，采用RGB順次方式所得到逼真的顏色再現(xiàn)和黏膜的表現(xiàn)，從而更易于觀察到患者鼻腔、鼻咽部、喉及下咽部粘膜的細(xì)微病變，另外有條件的情況下可以利用窄帶成像技術(shù)（Narrow Band Imaging, NBI）對(duì)可疑部位進(jìn)行針對(duì)性檢查進(jìn)一步提高檢出率，往往會(huì)比CT，磁共振甚至PETCT更早發(fā)現(xiàn)病變。以下是幾張?jiān)缙诒茄拾?、喉癌及下咽癌的?nèi)鏡照片，患者均早期得到了治療，效果良好。 哪些人群需要定期做電子鼻咽喉鏡檢查？綜合起來有以下幾類人群：①有鼻咽癌、喉癌或下咽癌家族史；②EB病毒抗體陽(yáng)性者或者HPV感染者；③長(zhǎng)期吸煙飲酒的人群；④有鼻塞、涕血、聲嘶、咽異物感等癥狀者。上述人群建議將電子鼻咽喉鏡檢查納入每年的健康體檢項(xiàng)目。 總之，如果將電子鼻咽喉鏡納入高危人群的常規(guī)體檢，將會(huì)大大提高上述耳鼻咽喉腫瘤的早期檢出率，治療效果也會(huì)大大提高。