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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 研究| 煙霧病行血管重建術(shù)后腦高灌注綜合征的研究進(jìn)展神外前沿2019-11-09煙霧病行血管重建術(shù)后腦高灌注綜合征的研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床神經(jīng)外科雜志,2019(04):251-253.作者：許雙祥，鄒雅雯，陳勁草，武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)外科；神外前沿轉(zhuǎn)載自醫(yī)脈通網(wǎng)站，轉(zhuǎn)載已獲授權(quán)。煙霧病（moyamoya disease，MMD）是一種以頸內(nèi)動(dòng)脈末端及其分支動(dòng)脈進(jìn)展性狹窄和/或閉塞并伴有顱底異常增生血管網(wǎng)為特點(diǎn)的慢性缺血性腦血管疾病。目前，雖然缺乏隨機(jī)對(duì)照研究的驗(yàn)證，但大量的觀察性研究證實(shí)血管重建術(shù)治療MMD的效果良好，缺點(diǎn)就是其圍手術(shù)期并發(fā)癥，主要包括顱內(nèi)感染、顱內(nèi)出血、缺血性卒中及腦高灌注綜合征（cerebral hyperperfusion syndrome，CHS）。近年來(lái)，CHS作為血管重建術(shù)后的一種與血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的并發(fā)癥，MMD直接血管重建術(shù)后CHS發(fā)生率明顯高于非MMD。但是，CHS發(fā)生機(jī)制尚不清楚，從而影響CHS的預(yù)防及治療。為此，本文對(duì)MMD接受血管重建術(shù)后并發(fā)CHS研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1.CHS的發(fā)展歷史在1925年，發(fā)生于缺血肢體的過(guò)度灌注首次被報(bào)道于四肢血管閉塞性疾病行血管重建術(shù)后再灌注期間，當(dāng)時(shí)這種狀況被稱作“反應(yīng)性充血”。到1966年，這種相對(duì)于代謝所需的過(guò)度腦血流量被稱作“奢侈灌注綜合征”。1978年，Spetzler等首次使用“正常灌注壓突破理論”來(lái)解釋腦動(dòng)靜脈畸形切除術(shù)后腦水腫和出血的過(guò)度灌注現(xiàn)象。到1981年，Sundt等首先描述了頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后發(fā)生CHS。在1998年，Uno等首次報(bào)道1例MMD行顱內(nèi)外動(dòng)脈搭橋術(shù)后發(fā)生CHS。此后無(wú)論是成人MMD還是兒童MMD都有行顱內(nèi)外動(dòng)脈搭橋術(shù)后CHS發(fā)生的報(bào)道。最近，CHS一詞被廣泛用于描述腦血管重建術(shù)后過(guò)度灌注引起的各種癥。目前，對(duì)于MMD血管重建術(shù)后發(fā)生的CHS還沒(méi)有一個(gè)明確定義。通常CHS定義為，與術(shù)前腦血流量相比，在頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或頸內(nèi)動(dòng)脈支架成形術(shù)后腦血流量的增加值大于100%。過(guò)去，人們普遍認(rèn)為顳淺動(dòng)脈-大腦中動(dòng)脈搭橋術(shù)屬于低流量搭橋術(shù)，與術(shù)后CHS的發(fā)生相關(guān)性不大。事實(shí)上，MMD行顱內(nèi)外動(dòng)脈搭橋術(shù)后CHS發(fā)病率并不低，在15.0%~27.5%。2.CHS的病理生理學(xué)機(jī)制CHS的病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，可能主要涉及以下三方面：血流動(dòng)力學(xué)變化、組織病理學(xué)改變及炎癥分子過(guò)表達(dá)。血流動(dòng)力學(xué)變化主要表現(xiàn)為以下兩方面。首先，腦血管自身調(diào)節(jié)功能和腦血管反應(yīng)力（cerebrovascular reactivity，CVR）受損。這意味著增加的腦血流量在血管重建術(shù)后無(wú)法及時(shí)有效地調(diào)節(jié)，而增加發(fā)生CHS的風(fēng)險(xiǎn)。CVR的受損與較差的臨床預(yù)后相關(guān)。Han等發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)外動(dòng)脈搭橋術(shù)可以扭轉(zhuǎn)CVR的受損，同時(shí)那些CVR提高的病人預(yù)后也較好。其次，術(shù)前腦血流容量（cerebral blood volume，CBV）的增加和術(shù)后延遲恢復(fù)似乎也與血管重建術(shù)后CHS的發(fā)生密切相關(guān)。CBV反映腦血管的自身調(diào)節(jié)性擴(kuò)張能力。Kaku等發(fā)現(xiàn)術(shù)前CBV增加的MMD發(fā)生CHS的風(fēng)險(xiǎn)更高。有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)CBV是預(yù)測(cè)發(fā)生CHS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，CBV對(duì)MMD行血管重建術(shù)后預(yù)測(cè)CHS很有必要。從組織病理學(xué)角度分析，MMD行血管重建術(shù)后更容易發(fā)生CHS的原因可能也與其顱內(nèi)血管的病理變化有關(guān)。針對(duì)MMD顱內(nèi)血管的病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其顱內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，中膜內(nèi)彈力層斷裂變薄。由于MMD顱內(nèi)長(zhǎng)期慢性缺血，導(dǎo)致煙霧樣血管形成，顱內(nèi)外動(dòng)脈之間代償性側(cè)支循環(huán)的建立，這些新生的煙霧樣血管更加脆弱，腦血管自身調(diào)節(jié)功能和腦血管反應(yīng)力受損，因而無(wú)法調(diào)控血管重建術(shù)后增加的腦血流量，最終導(dǎo)致CHS。另外值得一提的是分子機(jī)制在MMD及術(shù)后CHS的發(fā)生發(fā)展中可能也起到不可忽視的作用。目前研究發(fā)現(xiàn)MMD顱內(nèi)血管壁及血清都有過(guò)度表達(dá)的炎癥分子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9等。這些分子可導(dǎo)致血管通透性增加，從而使血腦屏障受損，這也可能是導(dǎo)致MMD行血管重建術(shù)后更易發(fā)生CHS的原因之一。3.CHS的臨床特點(diǎn)發(fā)生于MMD的CHS臨床表現(xiàn)多樣，主要包括單側(cè)的頭面部疼痛、癲癇、失語(yǔ)以及運(yùn)動(dòng)感覺(jué)障礙等局灶性神經(jīng)功能缺損。Uno等在1998年報(bào)道1例47歲的女性MMD在行顳淺動(dòng)脈-大腦中動(dòng)脈搭橋術(shù)后2d發(fā)生偏癱加重和運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)，MRI示橋血管供應(yīng)區(qū)域腦組織水腫，SPECT發(fā)現(xiàn)該區(qū)域腦灌注明顯升高，由此診斷搭橋術(shù)后發(fā)生CHS，經(jīng)治療后仍遺留輕度運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)和偏癱。日本學(xué)者在2007年報(bào)道34例成人MMD行顱內(nèi)外動(dòng)脈搭橋術(shù)后13例發(fā)生CHS，其中多數(shù)為頭痛、失語(yǔ)、感覺(jué)障礙和癲癇，部分CHS表現(xiàn)為顱內(nèi)出血引起的嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙；2009年報(bào)道1例47歲女性MMD術(shù)后4d突發(fā)頭痛和左側(cè)上肢偏癱，CT證實(shí)腦出血，SPECT證實(shí)吻合口附近腦血流量顯著增加和血管源性水腫。4.CHS的影像學(xué)檢查目前CT/CTA、MRI/MRA等檢查主要針對(duì)術(shù)后形態(tài)學(xué)檢查，可以排除術(shù)后是否并發(fā)缺血性卒中或腦出血，間接幫助診斷CHS。而CHS的發(fā)生主要涉及血流動(dòng)力學(xué)變化，因此影像學(xué)檢查往往更加注重對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)的檢測(cè)，這對(duì)于診斷CHS至關(guān)重要。經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）主要是通過(guò)超聲檢測(cè)腦動(dòng)脈血流速度來(lái)反映腦血流量等動(dòng)力學(xué)參數(shù)，檢查方法簡(jiǎn)易，無(wú)侵襲性。有學(xué)者對(duì)MMD行顱內(nèi)外動(dòng)脈搭橋術(shù)后1~5d使用TCD連續(xù)監(jiān)測(cè)局部腦血流量，發(fā)現(xiàn)TCD監(jiān)測(cè)可以較好的反映術(shù)后局部腦血流量的變化及預(yù)測(cè)術(shù)后CHS的風(fēng)險(xiǎn)。隨著CT技術(shù)的發(fā)展，SPECT也逐漸被用于檢測(cè)腦血流動(dòng)力學(xué)變化，而且在鑒別CHS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的有效性也被證實(shí)。有學(xué)者利用PET和SPECT很有效地檢測(cè)出MMD行血管重建術(shù)后放射學(xué)的和癥狀性的高灌注。但是，SPECT不是所有醫(yī)院都有條件進(jìn)行，而且價(jià)格也相當(dāng)昂貴，因而CT灌注可以成為替代方法。Chen等利用CT灌注也較好的檢測(cè)煙霧綜合征病人行血管重建術(shù)前后血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。5.CHS的治療目前，普遍認(rèn)為CHS是MMD行血管重建術(shù)后發(fā)生暫時(shí)性神經(jīng)功能惡化的原因之一，且其發(fā)生率較之前認(rèn)為的要高，因此對(duì)術(shù)后發(fā)生神經(jīng)功能惡化要高度重視，及時(shí)采取有效地檢查明確原因，尤其需要鑒別術(shù)后腦缺血和CHS，因?yàn)槎咴谥委煵呗陨险孟喾础HS的發(fā)生機(jī)制中最重要的一點(diǎn)就是MMD腦血管自身調(diào)節(jié)功能和腦血管反應(yīng)力的受損，這也就意味著病人腦血流量容易受到血壓變化的影響。因此，對(duì)于預(yù)防CHS，術(shù)后血壓控制最直接且至關(guān)重要。當(dāng)發(fā)生CHS后，需要將收縮壓控制在正常范圍（120~140mmHg）或者更低（90~120mmHg）以期降低腦血流量。對(duì)于MMD來(lái)說(shuō)，強(qiáng)化降低血壓存在爭(zhēng)議，因?yàn)樵趯?duì)側(cè)和（或）遠(yuǎn)處血流動(dòng)力學(xué)受累部位有發(fā)生缺血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。由于存在這種爭(zhēng)議，有學(xué)者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性研究，研究分兩個(gè)階段，第一階段為2004~2007年，65例行93側(cè)手術(shù)，其中只有發(fā)生CHS病人接受降壓治療（收縮壓<130mmHg）；第二階段為2008~2010年，43例行59側(cè)手術(shù)，所有病人在手術(shù)后立即預(yù)防性接受降壓治療，為了避免因降壓治療造成缺血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，常規(guī)予以抗血小板治療（阿司匹林，100mg/d），如果術(shù)后1~4d經(jīng)過(guò)SPECT檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)高灌注，則將收縮壓維持在<140~150mmHg，如果發(fā)現(xiàn)有高灌注，則將收縮壓控制在<120或<130mmHg，甚至更低，以對(duì)抗高灌注狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第一階段CHS發(fā)生率高達(dá)24.7%，而第二階段只有6.7%，預(yù)防性降低血壓可以預(yù)防術(shù)后癥狀性CHS。由于腦缺血/再灌注損傷涉及到氧自由基，伴隨著血管重建術(shù)后產(chǎn)生的過(guò)度氧自由基可以損傷大腦血管通透性，進(jìn)而造成短暫性神經(jīng)功能惡化?；诖?，可以對(duì)行血管重建術(shù)后的MMD適當(dāng)使用氧自由基清除劑來(lái)減少再灌注損傷，達(dá)到預(yù)防或減輕CHS的目的。有研究發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后7d內(nèi)給予行顱內(nèi)外動(dòng)脈搭橋術(shù)的成人MMD60mg/d的依達(dá)拉奉治療，治療組術(shù)后因CHS引起的暫時(shí)性神經(jīng)功能缺失顯著低于對(duì)照組。VEGF和MMP-9增加血腦屏障通透性，因此，MMD病人VEGF和MMP-9的過(guò)度表達(dá)可能部分促進(jìn)CHS的發(fā)生。基于此，預(yù)防性使用VEGF和MMP-9阻滯劑可能是抵消術(shù)后CHS的額外治療途徑。2020年01月07日
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