藥物性肝損傷

使用具有明顯肝損害的精神藥物需要密切監(jiān)測肝酶學(xué)，其中首要兩項(xiàng)是ALT和AST，兩者都反應(yīng)肝細(xì)胞受損情況，同時(shí)也存在一些區(qū)別。肝細(xì)胞ALT是血清中的100倍，因此一般性肝細(xì)胞損害第一個(gè)關(guān)注的就是它，AST主要存在于肝細(xì)胞中的線粒體，兩種在反應(yīng)肝細(xì)胞損害程度方面與他們所處的部位相關(guān)，在肝細(xì)胞輕度和中度損害時(shí)，僅僅是肝細(xì)胞膜通透性的改變，胞質(zhì)內(nèi)ALT釋放出來，這種情況主要以ALT作為判斷依據(jù)。重度肝細(xì)胞受損時(shí)，肝細(xì)胞內(nèi)線粒體溶解破壞，存在于線粒體內(nèi)部的AST升高，反應(yīng)了更嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害。

治療上停用可疑藥物最為重要。急性肝衰竭可短程靜脈注射乙酰半胱氨酸（兒童不宜）。糖皮質(zhì)激素對(duì)特定的患者可能有益如嚴(yán)重超敏反應(yīng)、藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和系統(tǒng)癥狀（DRESS）、及肝活檢顯示自身免疫特征?？梢伤幬锏脑偌ぐl(fā)是確診最有利的證據(jù)，除非預(yù)期獲益高于該藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重或危及生命的情況，通常應(yīng)避免使用。一旦停用相關(guān)藥物，大多患者（80%）完全康復(fù)沒有后遺癥。高達(dá)10%伴有黃疸的重癥肝細(xì)胞損傷型存在死亡風(fēng)險(xiǎn)。高總膽紅素、INR延長及低白蛋白血癥是預(yù)后不良的最高風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。膽汁淤積型的慢性風(fēng)險(xiǎn)較高，極少（＜1%）肝內(nèi)膽管消失將發(fā)生進(jìn)行性和致命的膽管缺失綜合征。4幾種特殊常用藥的肝損傷4.1對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）對(duì)乙酰氨基酚是劑量依賴性肝毒素，24小時(shí)內(nèi)服用超過4克或數(shù)天內(nèi)過量服用，引起圍中央靜脈肝壞死，12-24小時(shí)內(nèi)可出現(xiàn)惡心嘔吐，72小時(shí)達(dá)高峰，而后迅速緩解，少數(shù)爆發(fā)超急性肝衰竭，合并腦病、凝血功能障礙、酸中毒則預(yù)后不良，或需要肝移植。顯著的血清轉(zhuǎn)氨酶升高和低膽紅素是肝生化特點(diǎn)。大多患者將在7天內(nèi)完全康復(fù)。早期活性炭服用和洗胃。N-乙酰半胱胺酸是有效的解毒劑，口服或靜脈注射負(fù)荷劑量后給于數(shù)天的維持劑量，若能12小時(shí)內(nèi)給藥，可使肝臟損傷最輕，超過12小時(shí)仍可應(yīng)用。4.2異煙肼近40年來，異煙肼治療常進(jìn)行肝功能基線評(píng)估?！懊绹幬镄愿尾?shí)踐指導(dǎo)”認(rèn)為，這種方法對(duì)肝毒性監(jiān)測不能證明比臨床癥狀評(píng)估更好，每月一次的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測可能導(dǎo)致不少患者過早地終止治療[1]。異煙肼可使血清肝酶一過性升高，繼續(xù)用藥，也可自限性下降，可能與代謝和免疫適應(yīng)性有關(guān)?；颊弋悷熾赂螕p傷宣教很重要，做好肝功能監(jiān)測，尤其對(duì)高危人群如肝功能基線評(píng)估異常、病毒性肝炎、酗酒、使用其他肝毒性藥物、潛在肝病或艾滋病毒感染，以及孕婦，應(yīng)進(jìn)行每月肝功能監(jiān)測。肝損傷后再用異煙肼雖然僅有10%產(chǎn)生肝損傷，但是，僅在少數(shù)情況下如活動(dòng)性耐藥性結(jié)核病方可試用。4.3甲氨蝶呤長期使用甲氨蝶呤可能導(dǎo)致肝脂肪變性和肝纖維化，嗜酒、慢性肝病、糖尿病、高脂血癥和肥胖等疊加更易誘發(fā)，需要系列肝酶監(jiān)測和了解肝纖維化程度，累積劑量3.5-4.0克時(shí)須肝彈性檢查、肝活檢。4.4他汀類他汀類藥物，即七種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑藥物，臨床廣泛應(yīng)用，肝毒性風(fēng)險(xiǎn)較小，治療前應(yīng)肝臟生化指標(biāo)評(píng)估。用藥初期約20%患者可發(fā)生自限性轉(zhuǎn)氨酶升高，顯著異常少見，常為急性膽汁淤積型和肝細(xì)胞損傷型，自身免疫型較少。代償性慢性肝病或肝硬化也可使用，由于藥物的肝臟代謝，失代償肝硬化應(yīng)避免使用，但在評(píng)估分險(xiǎn)與收益后也可個(gè)體化小劑量使用。4.5免疫治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑是單克隆抗體，每2-4周單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用。免疫性肝損傷大多發(fā)生在6-12周內(nèi)，表現(xiàn)為無癥狀肝損傷，治療開始和各治療周期均需監(jiān)測。晚期癌癥發(fā)生的肝損傷僅30%為免疫相關(guān)性肝損傷，需要與肝轉(zhuǎn)移、敗血癥等原因鑒別，增強(qiáng)CT、磁共振評(píng)估非常重要。皮質(zhì)類固醇治療后持續(xù)肝毒性3級(jí)或黃疸，可考慮肝活檢。肝活檢常表現(xiàn)為肝小葉性或門脈周圍炎癥。免疫性肝損傷分級(jí)及處理：肝損傷1級(jí)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶介于1-3倍正常值上限(ULN)和/或總膽紅素介于1-1.5倍ULN?？衫^續(xù)治療，增加實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測。肝損傷2級(jí)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶介于3～5倍ULN，總膽紅素介于1.5～3倍ULN。停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，強(qiáng)的松每天0.5–1.0mg/kg。肝損傷3級(jí)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶介于5～20倍ULN，總膽紅素介于3～10倍ULN。永遠(yuǎn)停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，靜脈注射類固醇激素每天1-1.5mg/kg。肝損傷4級(jí)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶>20倍ULN，總膽紅素>倍10ULN。肝損傷5級(jí)：致命性肝毒性。

藥物性肝損傷的診斷依賴于排除法，即排除其他肝損傷病因而診斷。尚無方法或試驗(yàn)來驗(yàn)證何種可疑藥物引起的肝損傷。2.1血清學(xué)檢測血清谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶以及總膽紅素仍然是藥物性肝損傷檢測和分類的主要指標(biāo)，而血清白蛋白和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）則是疾病嚴(yán)重性的標(biāo)志。血清谷草轉(zhuǎn)氨酶升高除肝臟外，還可見于心臟和骨骼肌等臟器病變，肝損傷時(shí)通常合并谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高。一例“慢性肝損傷”患者近期就診，3年來血清谷草轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，達(dá)200U/L以上，而谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常，這種單一的谷草轉(zhuǎn)氨酶異常，應(yīng)更多考慮其他疾病，見圖。廣泛的共識(shí)認(rèn)為，谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度升高可能是由于機(jī)體對(duì)藥物的適應(yīng)性和可逆性肝臟反應(yīng)（如他汀類）或已有肝?。ㄈ缰靖危┧拢粦?yīng)歸類為藥物性肝損傷[2]。對(duì)于藥物性肝損傷的肝酶異常值各國定義有所不同，個(gè)人認(rèn)為歐洲指南[2]比較合理，藥物性肝損傷病例定義為符合下列任一項(xiàng)者：1、谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥5倍正常值上限（ULN）；2、堿性磷酸酶≥2ULN；3、谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥3ULN，同時(shí)總膽紅素＞2ULN。治療前肝酶異常值則取代ULN并修改基線比例。2.2臨床類型可分為轉(zhuǎn)氨酶升高為主的肝細(xì)胞型、堿性磷酸酶升高為主的膽汁淤積型以及混合型。依據(jù)R值可精準(zhǔn)分類：R值＝ALT/ULN÷ALP/ULN，R值>5為肝細(xì)胞性，R值<2為膽汁淤積性，R值介于2和5之間則為混合型。病程中各臨床類型可轉(zhuǎn)化，一種藥物可產(chǎn)生不同類型的肝損傷。2.3病史追溯大多藥物性肝損傷發(fā)生在開始用藥的六個(gè)月內(nèi)。有些潛伏期會(huì)更長些，如呋喃妥因、甲氨蝶呤等，也可停藥后出現(xiàn)肝損傷如阿莫西林－克拉維酸等，超敏反應(yīng)則在用藥后24-72小時(shí)即可發(fā)病。因此，疑似藥物性肝損傷時(shí)，需要詳細(xì)追問近半年的用藥情況。停藥治療后肝功能持續(xù)下降也是診斷的重要依據(jù)，下降緩慢或持續(xù)異常需排除其他病因。此外，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異?？赡茴A(yù)示慢性化演變，總膽紅素和堿性磷酸酶持續(xù)升高二個(gè)月強(qiáng)烈提示慢性可能。偶爾，用于皮膚、眼睛或耳朵的局部外用制劑也可引起肝損傷。2.4肝活檢肝活檢為非必須檢查項(xiàng)目，肝生化結(jié)果或癥狀沒有改善或持續(xù)黃疸等嚴(yán)重或遷延者，應(yīng)考慮肝活檢。肝活檢有助于排除其他肝臟疾病，可明確肝損傷嚴(yán)重程度，提升診斷可信性。疑似慢性膽汁淤積性藥物性肝損傷肝穿刺結(jié)果[見圖]藥物性肝損傷表現(xiàn)為多種組織學(xué)變化，肝活檢有助于明確肝損傷類型。急性肝細(xì)胞性肝損傷和合并炎癥壞死多見，可伴或不伴輕度膽汁淤積的急性或慢性肝炎。表現(xiàn)為不同程度的小葉和門脈炎癥、界面性肝炎、細(xì)胞凋亡、肉芽腫、凝固性壞死以及融合性或橋接性壞死。藥物誘導(dǎo)與特發(fā)性自身免疫性肝炎病理變化相似，難以鑒別，病例報(bào)道的誘導(dǎo)藥物有呋喃妥因、米諾環(huán)素、雙氯芬酸、他汀類藥物和抗腫瘤壞死因子等。自身免疫性肝炎病理特征如界面性肝炎（匯管區(qū)或匯管區(qū)周圍不同程度的壞死性改變，浸潤細(xì)胞以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為主）、穿入現(xiàn)象（淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞）和玫瑰花環(huán)排列（數(shù)個(gè)水樣變性的肝細(xì)胞形成的假腺樣結(jié)構(gòu)，中心可見擴(kuò)張的毛細(xì)膽管，形似玫瑰花環(huán)）在藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎發(fā)生率分別為89%、34%和40%。后者常見門靜脈中性粒細(xì)胞浸潤并伴有膽汁淤積，而特發(fā)性為慢性“肝炎”類型，界面性肝炎也以漿細(xì)胞為主。纖維化的存在有助于二者鑒別。免疫檢查點(diǎn)（如PD-1）抑制劑導(dǎo)致的肝損傷報(bào)道逐漸增多，臨床上稱為免疫相關(guān)性不良事件。大多為肝細(xì)胞損傷類型，約70%是全小葉性肝炎，約20%為肝小葉中心凝固性壞死。與自身免疫性肝炎不同，炎癥浸潤漿細(xì)胞不占主導(dǎo)，主要包括T淋巴細(xì)胞，CD8+細(xì)胞較CD4+細(xì)胞數(shù)目多。總的來說，硬化性膽管炎、黃疸和肝衰竭少見，大約三分之一的重癥甚至可能自發(fā)好轉(zhuǎn)。膽汁淤積型肝損傷的組織學(xué)變化包括急性膽汁淤積、慢性膽汁淤積和急性膽汁淤積性肝炎。膽汁淤積型較易形成慢性。急性膽汁淤積中，無炎癥的膽汁淤積即所謂清淡（bland）膽汁淤積可能是特有的組織學(xué)變化，表現(xiàn)為膽汁淤積于擴(kuò)張的膽小管和肝細(xì)胞胞漿內(nèi)。急性膽汁淤積肝炎是伴較明顯小葉炎癥的膽汁淤積。慢性膽汁淤積則表現(xiàn)為膽汁淤積持續(xù)存在，或出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管損傷甚至進(jìn)展為膽管缺失。膽管缺失超過50%，稱為膽管缺失綜合征。少見的組織學(xué)表現(xiàn)有脂肪肝、藥物誘導(dǎo)的脂肪變性和藥物誘導(dǎo)的脂肪性肝炎。脂肪變性可以是純微泡（與線粒體損傷有關(guān)）、混合微泡、大泡及純大泡狀。微泡脂肪變性超聲檢查難以發(fā)現(xiàn)，亦無肝腫大，僅肝活檢才能證實(shí)其存在。另外，尚可見非特異性組織學(xué)特征和輕微病變?nèi)绺胃]內(nèi)襯細(xì)胞激活、蠟質(zhì)樣巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞細(xì)玻璃樣胞漿。壞死和肝管反應(yīng)的嚴(yán)重程度與不良預(yù)后有關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞和肉芽腫提示預(yù)后良好。慢性肝損傷為持續(xù)6個(gè)月以上，或發(fā)現(xiàn)顯著肝纖維化、肝硬化。參考文獻(xiàn)[2]

需要預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？常見肝病分類1、病毒性肝炎由多種肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等）引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。2、脂肪性肝病指脂肪（主要是甘油三酯）在肝臟過度沉積的臨床病理綜合征，分為酒精性和非酒精性脂肪性肝病。酒精性肝?。菏怯捎陂L期大量飲酒所致的肝臟疾病。非酒精性肝?。撼凭推渌鞔_的肝損害因素外所致的脂肪性肝病。3、自身免疫性肝病以肝臟為相對(duì)特異性免疫病理損傷器官的一類自身免疫性疾病。4、藥物性肝炎還有一種常見且不能忽視的肝病——藥物性肝炎，又名藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjury，DILI)，是肝臟受藥物毒性損傷或發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的疾病，通常在用藥后5～90天內(nèi)發(fā)生(特異質(zhì)反應(yīng)在5天內(nèi))，嚴(yán)重的藥物性肝損傷可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)繼發(fā)性腎、腦功能損傷、急性肝衰竭，甚至死亡。在美國，超過50%的急性肝功能衰竭是由藥物引起的。在我國，藥物性肝損傷仍是一種常見的藥物不良反應(yīng)，占所有藥物不良反應(yīng)的10%～15%。西藥、中成藥、中草藥、膳食補(bǔ)充劑均可以導(dǎo)致藥物性肝損傷。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國引起肝損傷的藥物主要為各類保健品和傳統(tǒng)中藥（26.81%）、抗結(jié)核藥（21.99%）、抗腫瘤藥或免疫抑制劑（8.34%）。近年來，隨著自服保健品和中草藥的現(xiàn)象越來越多，由此導(dǎo)致的藥物性肝損傷也越來越常見。研究顯示，23.38%的患者在發(fā)生藥物性肝損傷時(shí)合并有病毒性肝炎、脂肪性肝病等基礎(chǔ)肝病，此類患者的肝損傷表現(xiàn)更為嚴(yán)重，發(fā)生肝衰竭和導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)也更大。當(dāng)遇到一位肝功能異常的患者時(shí)，我們該如何判斷其是藥物導(dǎo)致的肝功能異常，而不是其他原因?qū)е碌母喂δ墚惓?？其具體診斷流程可見下圖：藥物性肝損傷（DILI）診斷流程圖（BCS：巴德-基亞里綜合癥；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；NRH：結(jié)節(jié)性再生性增生；PH：紫癜性肝??；SOS/VOD：肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病。R=（ALT實(shí)測值/ULN)/(ALP?實(shí)測值/ULN)?）停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥,約95%患者可自行改善甚至痊愈;少數(shù)發(fā)展為慢性,極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。有報(bào)道,肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約(3.3±3.1)周,膽汁淤積型約(6.6±4.2)周。同時(shí)，美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則，出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物:(1)血清ALT或AST>8ULN;(2)ALT或AST>5ULN,持續(xù)2周;(3)ALT或AST>3ULN,且TBil>2ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3ULN,伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多(>5%)上述原則適用對(duì)象為藥物臨床試驗(yàn)受試者,且有待前瞻性系統(tǒng)評(píng)估,因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。需要預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？有人說，保肝藥是一類“讓人聽了名字就忍不住想買的藥物”。病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等均會(huì)表現(xiàn)出肝損害，讓保肝藥物越來越受歡迎。上述這些肝病患者在肝功能正常時(shí)一般不推薦常規(guī)服用保肝藥，但仍有很多肝病患者經(jīng)常提出：“我要不要吃點(diǎn)養(yǎng)肝護(hù)肝的藥？”據(jù)《中國新聞周刊》報(bào)道，中國患者一年吃掉百億元保肝藥！在多個(gè)肺結(jié)核患者社群發(fā)現(xiàn)，從水飛薊賓、雙環(huán)醇、谷胱甘肽等化學(xué)藥，到益肝靈、保肝丸、葵花護(hù)肝片等中成藥，一大類被統(tǒng)稱為“保肝藥”的藥物，成為結(jié)核病治療的“標(biāo)配”，貫穿整個(gè)療程，部分患者服用的保肝藥數(shù)量甚至比抗結(jié)核藥還要多。很多患者“久病成醫(yī)”認(rèn)為“吃的抗結(jié)核藥會(huì)造成藥物性肝損害，所以要吃保肝藥啊！”其實(shí)，服用保肝藥，一是預(yù)防肝損害，二是在肝損傷真正發(fā)生時(shí)，用保肝藥來治療。在動(dòng)物模型中，一些藥物被認(rèn)為可以保護(hù)肝細(xì)胞，進(jìn)而改善肝臟生化指標(biāo)，在國內(nèi)許多肝病治療中被廣泛使用。一些保肝藥物的確具有降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的作用，然而指標(biāo)的降低并不能完全真實(shí)地反映肝功能的改善。目前尚缺乏預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來降低藥物性肝炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，指南對(duì)預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物的推薦意見級(jí)別為“弱推薦、中等質(zhì)量”。專家意見1．有高危因素（有肝臟基礎(chǔ)疾病、老年人群、營養(yǎng)不良）的患者需謹(jǐn)慎選用抗結(jié)核藥物，盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生率較高的抗結(jié)核藥物。2.盡可能避免聯(lián)合使用其他損害肝臟的藥物，如唑類抗真菌藥、對(duì)乙酰氨基酚等。3.藥物性肝損傷的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固有型藥物性肝損傷可酌情減少用藥劑量。比如對(duì)于抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷（DILI）。4．建議對(duì)有高危因素的患者給予預(yù)防性保肝治療，但對(duì)無高危因素的患者常規(guī)給予預(yù)防性保肝治療是否能減少藥物性肝損傷的發(fā)生尚缺乏證據(jù)。專家推薦：（1)僅ALT<3倍正常值上限而無明顯癥狀，酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物(2)ALT≥3倍正常值上限，或總膽紅素≥2倍正常值上限，停用有關(guān)抗結(jié)核藥物，密切觀察下保肝治療(3)ALT＞5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限且伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍正常值上限，立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝治療?保肝藥物分類保肝機(jī)制代表藥物促肝細(xì)胞再生類促肝細(xì)胞生長素、多烯磷脂酰膽堿；保肝解毒類葡醛內(nèi)酯、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧；緩解膽汁淤積類熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸；保肝降酶類甘草酸類、雙環(huán)醇；抗氧化類水飛薊素。目前暫無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)藥物性肝損傷有更好的療效,?因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。保肝藥常見用藥誤區(qū)01、盲目選擇保肝藥??保肝藥物的選擇要有的放矢，不能盲目用藥。?應(yīng)在明確肝病類型后有針對(duì)性地保肝治療。02、單一使用保肝藥??保肝藥只能輔助性地治療肝病。??病毒性肝炎患者應(yīng)先進(jìn)行抗病毒治療；酒精性肝病患者應(yīng)先戒酒；藥物性肝病患者應(yīng)立即停用肝毒性藥物并盡快清除體內(nèi)殘留藥物。在此基礎(chǔ)上使用保肝藥才能起到保護(hù)肝臟的作用。單一使用保肝藥物，治療效果往往不佳。特別是病毒性肝病患者若長時(shí)間、單一地進(jìn)行保肝治療，可能失去抗病毒治療的時(shí)機(jī)。03、過量使用保肝藥有些肝病患者治病心切，可能過量使用某種保肝藥或聯(lián)合使用多種保肝藥。殊不知，保肝藥物進(jìn)入體內(nèi)，也需要在肝臟進(jìn)行代謝，反而加重肝臟負(fù)擔(dān)；而藥物作用機(jī)制可能雷同，聯(lián)合使用不僅會(huì)造成不必要的浪費(fèi)還會(huì)增加不良反應(yīng)，得不償失。藥師建議01、簡化用藥可選擇1種具有多重作用機(jī)制的藥物（如腺苷蛋氨酸），既能從多條途徑保護(hù)肝細(xì)胞，又具備抗膽汁淤積作用，是較理想的選擇。02、療效確切避免使用療效不明確的保肝藥物03、安全監(jiān)測肝病患者應(yīng)該定期監(jiān)測肝功能指標(biāo)。但過分依賴降酶藥物使轉(zhuǎn)氨酶達(dá)到正常范圍，造成一種“治好”的假象，也是不可取的。04、優(yōu)化方案保肝藥物不是用得越多越好，要根據(jù)不同的病因、病期、病情，針對(duì)性地選擇1-3種。溫馨提示：由于肝病患者的體質(zhì)和病情不一，具體施治時(shí)應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行，避免自行用藥和不合理用藥。?生活小貼士少飲酒勿每日大魚大肉，暴飲暴食，要均衡飲食避免熬夜勞累謹(jǐn)慎用藥：特別是成分不明、療效不確切的保健品；中草藥（主要是何首烏、補(bǔ)骨脂、延胡索、大黃、決明子、附子、三七等）定期檢查隨訪，以免延誤最佳治療時(shí)機(jī)常用保肝藥物的臨床應(yīng)用1、維生素及促進(jìn)代謝類藥物?代表藥物：水溶性維生素（如維生素C、復(fù)合維生素B）、輔酶A、輔酶Q10、肌苷、門冬氨酸鳥氨酸?、門冬氨酸鉀鎂等。?臨床應(yīng)用：各種肝病所致的維生素缺乏、物質(zhì)代謝低下、能量代謝低下、凝血功能障礙、肝性腦病。2、促肝細(xì)胞再生類藥物?代表藥物：促肝細(xì)胞生長素、多烯磷脂酰膽堿。?臨床應(yīng)用：急慢性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等。3、解毒保肝類藥物??代表藥物：還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、葡醛內(nèi)酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。?臨床應(yīng)用：（1）治療急慢性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、脂肪肝和重金屬中毒性肝損傷；（2）用于食物或藥物中毒。4、降酶類保肝藥?代表藥物：聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇片。?臨床應(yīng)用：慢性肝炎、藥物性肝損傷、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病。?用法用量：聯(lián)苯雙酯，口服，每次25-50mg（1-2片），每日3次（肌酐可減少本藥的降酶反跳作用）5、利膽保肝藥物?代表藥物：腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。??臨床應(yīng)用：自身免疫性肝炎以及膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎等各種膽汁瘀積癥。6、其他?甘草酸甜素制劑（如復(fù)方甘草酸胺、甘草酸二胺、復(fù)方甘草酸苷、異甘草酸鎂注射液）、水飛薊素、苦參素。?臨床應(yīng)用：各型肝炎如病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎的治療。

如何使用保肝藥物？如何處理藥物性肝損傷？常常有慢性病患者或者家屬問我：“醫(yī)生，這種降壓藥、降糖藥、降脂藥……服用過久會(huì)不會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生損害？”“經(jīng)常服用中藥對(duì)肝臟毒害作用大不大？”“我經(jīng)常吃感冒藥，會(huì)不會(huì)肝臟出現(xiàn)問題?”“如果肝臟出現(xiàn)問題，我們該如何使用保肝藥物？”俗話說：“是藥三分毒”。任何具有毒副反應(yīng)的中藥或西藥長期使用，無論其毒性大小，都有可能造成藥物性肝損傷，從而引起肝臟細(xì)胞的損傷和壞死。眾所周知，肝臟是藥物或毒物代謝和解毒的重要器官，因此肝病合理用藥應(yīng)引起足夠重視。那么，保肝藥該如何使用呢？我們應(yīng)明確知道，保肝藥并非保健品，對(duì)于保肝藥的選擇，不是“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”這么簡單，這需要大量的醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)支撐。因個(gè)體差異，每名患者都應(yīng)根據(jù)自身病情謹(jǐn)遵醫(yī)囑進(jìn)行選擇，而非盲目跟隨身邊的人或者各種廣告自行選擇藥物；其次，通過正規(guī)渠道購買保肝藥也是十分重要的。?★首先我們應(yīng)明確什么是藥物性肝損傷？什么是保肝藥？（1）藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。（2）保肝藥是能夠改善受損害的肝細(xì)胞代謝、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能，達(dá)到改善肝臟病理、改善肝臟功能目的的藥物。即通常所說的保護(hù)受損肝細(xì)胞的藥物。引起肝細(xì)胞損傷的病因很多，在保肝治療中，首先應(yīng)去除病因，然后進(jìn)行保肝治療。?急性肝損傷常通過肝臟生化指標(biāo)來確診，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、膽紅素和白蛋白等。DILI診斷的生化閾值包括達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)之一：（１）ALT≥５×ULN；（２）ALP≥２×ULN（伴隨谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高；（３）ALT≥３×ULN同時(shí)血清總膽紅素（TBL）≥２×ULN。對(duì)藥物治療前肝臟生化就異常的患者，ULN以DILI發(fā)病前獲得的平均基線值所替代?！锉８嗡幍姆诸悺陡闻K炎癥及其防治專家共識(shí)》中對(duì)臨床中常用的抗炎保肝藥物進(jìn)行了明確分類：（一）抗炎類藥物代表藥物：異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨腸溶膠囊。作用機(jī)制：可抑制炎癥反應(yīng)、兼具抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流等作用。?☆根據(jù)《甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識(shí)》（2016年版）推薦：（1）對(duì)于DILI患者，建議在及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷藥物的基礎(chǔ)上，可選用甘草酸制劑保肝抗炎治療。（2）安全性及特殊人群用藥：甘草酸制劑應(yīng)用過程中應(yīng)定期監(jiān)測電解質(zhì)、血糖和血壓等不良反應(yīng)。如果出現(xiàn)水鈉潴留導(dǎo)致的水腫、高血壓，可根據(jù)病情停藥或改用其他護(hù)肝藥物。無禁忌證的特殊患者包括幼兒、老年人等，在不適用或無其他治療方法的情況下，在確保嚴(yán)密監(jiān)測的前提下，可酌情使用甘草酸制劑以達(dá)到抗炎保肝目的。（3）用藥原則：①甘草酸制劑是在病因治療基礎(chǔ)上的輔助治療，只要存在肝臟炎癥表現(xiàn)【即ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）異?！考纯蓱?yīng)用。②鑒于甘草酸制劑品種繁多、劑型各異，具體應(yīng)用的劑量和用法應(yīng)以各自藥物說明書標(biāo)注為準(zhǔn)。③根據(jù)不同肝病的特點(diǎn)，應(yīng)用療程可長可短，具體停藥標(biāo)準(zhǔn)建議以肝臟炎癥消失，即ALT、AST恢復(fù)正常，再鞏固應(yīng)用4～12周并逐漸減量為妥。④對(duì)于DILI，參照我國首部DILI診治指南和專家意見，原則上不主張預(yù)防用藥。?☆根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）推薦：異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。（二）肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑代表藥物：多烯磷脂酰膽堿（PPC）。作用機(jī)制：促進(jìn)肝細(xì)胞的再生、將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式、減少氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化、抑制肝細(xì)胞凋亡、降低炎癥反應(yīng)和抑制肝星狀細(xì)胞活化、防治肝纖維化等功能。?☆根據(jù)《多烯磷脂酰膽堿在肝病臨床應(yīng)用的專家共識(shí)》（2017版）推薦：（1）對(duì)于中重度DILI患者，肝功能受損持續(xù)進(jìn)展，在及時(shí)停用可疑藥物的基礎(chǔ)上，可選用PPC輔助治療。（2）安全性及特殊人群用藥：老年脂肪肝患者，可應(yīng)用PPC進(jìn)行保肝治療，改善肝臟生化指標(biāo)。在常規(guī)藥物治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥基礎(chǔ)上，可加用PPC，以進(jìn)一步改善患者生化指標(biāo)。PPC可用于治療妊娠期合并肝酶異常。PPC注射液因溶劑中含有苯甲醇，不建議用于妊娠婦女。（3）用藥原則：治療不同原因肝病時(shí)，PPC應(yīng)用療程不同，在滿足基本的停藥標(biāo)準(zhǔn)（肝臟炎癥消失，即ALT、AST、GGT恢復(fù)正常水平）基礎(chǔ)上可適當(dāng)延長療程，比如用于非酒精性脂肪肝時(shí)可長期應(yīng)用。?（三）解毒類藥物代表藥物：谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫普羅寧等。作用機(jī)制：可參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，從而促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，并能影響細(xì)胞的代謝過程，可減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)。?☆根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）推薦：對(duì)成人藥物性急性肝衰竭（ALF）和亞急性肝衰竭（SALF）早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150mg/(kg·d)給藥，療程至少3d。對(duì)于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用NAC。?（四）抗氧化類藥物代表藥物：水飛薊素類和雙環(huán)醇。作用機(jī)制：水飛薊素具有抗氧化、抗炎、抗纖維化及降脂作用。雙環(huán)醇具有抗脂質(zhì)過氧化、抗線粒體損傷、促進(jìn)肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、抗肝細(xì)胞凋亡等多種作用機(jī)制。臨床可快速降低ALT?AST，尤其是ALT。?☆根據(jù)《水飛薊制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識(shí)》（2016年版）推薦：（1）對(duì)藥物所致的藥物性肝損傷，尤其是毒蕈中毒所致肝損傷，應(yīng)用水飛薊制劑治療，可恢復(fù)異常的肝功能指標(biāo)，且服用方便，安全性好。預(yù)防性應(yīng)用水飛薊制劑，可減少抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害的發(fā)生率，降低治療藥物的停藥率，有助于保障原發(fā)病治療的順利進(jìn)行。（2）研究展望：隨著對(duì)水飛薊賓的藥理活性研究的深入，水飛薊賓在降血脂、抗血小板聚集、抗腫瘤以及治療糖尿病并發(fā)癥方面顯示出較好的療效，但尚需進(jìn)行符合循證醫(yī)學(xué)原則的臨床試驗(yàn)來證實(shí)其療效。（五）利膽類藥物代表藥物：S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊脫氧膽酸（UDCA）。作用機(jī)制：SAMe有助于肝細(xì)胞恢復(fù)功能，促進(jìn)肝內(nèi)淤積膽汁的排泄，從而達(dá)到退黃、降酶及減輕癥狀的作用，多用于伴有肝內(nèi)膽汁淤積的各種肝病。對(duì)于膽汁代謝障礙及淤膽型肝損傷可選用SAMe?UDCA可改變膽鹽成分，從而減輕疏水性膽汁酸的毒性，起到保護(hù)肝細(xì)胞膜和利膽作用。?☆根據(jù)《肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí)》（2015年版）推薦：(1)SAMe可用于各種原因（包括妊娠、藥物、酒精和病毒性肝炎等）引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥（IHC），臨床推薦劑量為0.5～1.0g/d，肌肉或靜脈注射，病情穩(wěn)定及控制后可以改為片劑進(jìn)行維持鞏固治療。(2)UDCA對(duì)膽汁淤積性肝臟疾病，如原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)有療效。也可用于其他膽汁淤積性疾病，如妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、囊性纖維化、肝移植后膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、Byler病和Alagille綜合征等。★臨床上治療DILI，該如何合理使用保肝藥？DILI的基本治療原則是：（1）及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)總膽紅素（TBil）和/或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險(xiǎn)。（2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；FDA藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：①血清ALT或AST＞8ULN；②ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；③ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；④ALT或AST＞3ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛！端幬镄愿螕p傷診治指南》（2015年版）推薦：輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用UDCA或SAMe，但均有待高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。（4）ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。另外，目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生。但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個(gè)月加強(qiáng)生化檢測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。藥物性肝損傷（DILI，藥物性肝病）如何選用抗炎保肝藥物？DILI是由化學(xué)藥物、生物制劑等誘發(fā)的肝損傷，是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡，其中對(duì)乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因。DILI根據(jù)病程不同，可分為急性DILI（6個(gè)月內(nèi)，絕大多數(shù)）和慢性DILI；根據(jù)發(fā)病機(jī)制不同，可分為固有型DILI和特異質(zhì)型DILI；根據(jù)受損靶細(xì)胞不同，可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較輕者可試用水飛薊素，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇及甘草酸制劑如甘草酸二銨、甘草酸單銨。異甘草酸鎂推薦用于ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型DILI。膽汁淤積型DILI可選用UDCA、奧貝膽酸（OCA）、SAMe、茴三硫、門冬氨酸鉀鎂、GSH等。NAC可用于對(duì)乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的治療。此外，甘草酸類制劑如異甘草酸鎂聯(lián)合GSH能快速降低血液病者化療后肝損傷的轉(zhuǎn)氨酶如ALT、AST。

藥物性肝損傷是非感染性的化學(xué)物質(zhì)損傷了肝臟細(xì)胞，包括中藥、西藥、保健品、化學(xué)添加劑等。這些化學(xué)物質(zhì)大部分通過肝臟代謝，藥物本身或代謝產(chǎn)物可以使肝臟受到損傷。不同的藥物有不同的作用靶點(diǎn)。第一種以肝細(xì)胞損傷為主，肝細(xì)胞的抗氧化能力被過量消耗，出現(xiàn)肝細(xì)胞過氧化損傷，最后導(dǎo)致肝細(xì)胞大面積壞死，出現(xiàn)急性肝功能衰竭。第二種是膽管細(xì)胞損傷，很多藥物可以導(dǎo)致膽管酶顯著升高，生化檢測結(jié)果以堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高為主，有些病情嚴(yán)重的患者會(huì)導(dǎo)致膽管的消失。第三種是血管內(nèi)皮損傷，在國內(nèi)最常見的損傷來源是土三七，它可以直接損傷肝臟的血竇內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血竇擴(kuò)張淤血，出現(xiàn)肝臟腫大、腹水。哪些藥物容易引起肝損傷抗生素是引起藥物性肝損傷的首位。還有一類抗生素就是抗結(jié)核藥物，很多患者吃了抗結(jié)核藥物之后，迅速出現(xiàn)肝功能異常。另外，就是中草藥和食品添加劑引起肝損傷的比例是非常高。中草藥里有明確肝損傷的藥物有很多，最著名的就是何首烏，很多人為了讓頭發(fā)變黑，自己購買首烏食用。中草藥在炮制過程中減輕了藥物的毒性，自行食用未經(jīng)適當(dāng)處理就可能出現(xiàn)藥物性肝損傷。但不是每個(gè)人食用了這些藥物都會(huì)出現(xiàn)肝損傷，與個(gè)人遺傳特征有很大關(guān)系。如何預(yù)防藥物肝損傷藥物性肝損傷是發(fā)病機(jī)制除了與藥物有關(guān)，更與患者自身的藥物代謝特征和免疫特征有關(guān)。因此，有些明確的藥物性肝損傷的藥物，知道肝損傷的幾率比較高，也只能給患者使用。首先，醫(yī)生非常清楚藥物會(huì)有什么風(fēng)險(xiǎn)，用藥之后會(huì)密切監(jiān)測患者肝功能，甚至同時(shí)給患者使用保肝藥，預(yù)防藥物性肝損傷。從患者的角度講，要謹(jǐn)遵醫(yī)囑，及時(shí)隨訪。第二，不要亂吃藥，很多人相信民間的偏方和保健品，實(shí)際上存在一定的危險(xiǎn)，這些藥物所帶來的風(fēng)險(xiǎn)是潛在的，沒有安全保證，所以患者切勿自行用藥。第三，避免多種復(fù)雜用藥，有些患者擔(dān)心藥效不夠或者無法治愈，同時(shí)使用多種中成藥或西藥，雖然每種藥物可能都沒有明確的肝損傷成分，但是復(fù)雜用藥會(huì)產(chǎn)生藥物相互作用，增加藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。第四，明確藥物的禁忌，認(rèn)真看每種藥物的說明書，確定有沒有明確的禁用。第五，服用藥物后出現(xiàn)不適癥狀，例如惡心嘔吐尿黃等，要立即停藥到醫(yī)院就診，早期發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷并減少發(fā)展為嚴(yán)重?fù)p失的風(fēng)險(xiǎn)。

藥物性肝損傷北京大學(xué)第一醫(yī)院?感染疾病科暨肝病中心?王艷?轉(zhuǎn)氨酶升高的原因排查是感染疾病科醫(yī)師臨床日常中最常見的工作內(nèi)容之一。嗜肝病毒、非嗜肝病毒、自身免疫紊亂、酒精、脂質(zhì)代謝異常、遺傳代謝異常、血供異常、藥物等多種因素均可導(dǎo)致不同程度的急性或慢性性肝損傷。而藥物性肝損傷由于目前仍缺乏特異性診斷生物指標(biāo)，需要排他性診斷，臨床診斷相對(duì)困難，也越來越收到臨床醫(yī)師的重視。藥物化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后大多數(shù)需要在肝臟完成大部分的代謝過程。藥物及化學(xué)物通過I相代謝酶細(xì)胞色素P450酶完成第一步的氧化、還原、水解等反應(yīng)，增加藥物化學(xué)物的水溶性，進(jìn)而再由一系列II相代謝酶完成合成轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步提高藥物或化學(xué)物的極性，增加水溶性，利于藥物化學(xué)物的排出；少數(shù)藥物還需要III相代謝酶完成至膽汁排泌；在任何一個(gè)藥物或化學(xué)物代謝的環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，不管是藥物過量導(dǎo)致的中間產(chǎn)物蓄積、還是中間產(chǎn)物結(jié)合過程誘發(fā)的異常免疫反應(yīng)，均可導(dǎo)致肝臟損傷，可以累及肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，臨床上表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶顯著升高；黃疸，瘙癢，腹水、甚至肝衰竭。因?yàn)樗幬镞^量導(dǎo)致的藥物性肝損傷（比如非甾體解熱鎮(zhèn)痛類藥物），臨床可預(yù)見，與劑量相關(guān)，成為“肝臟固有損傷”，診斷相對(duì)容易；但大多數(shù)藥物化學(xué)物引起藥物性肝損傷與患者的基因背景、免疫系統(tǒng)狀態(tài)、代謝酶的活性等多種因素相關(guān)，與接觸劑量不一致，臨床不可預(yù)見，又稱為“肝臟異質(zhì)性損傷”，診斷困難；另外近年隨著PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4單抗這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤患者的臨床應(yīng)用增多，因免疫活化導(dǎo)致的間接肝損傷作為藥物性肝損傷的一種新的類型逐步受到關(guān)注。那么多種藥物性肝損傷，如何診斷？分幾步診斷？第一步---加減法-RACUM積分的計(jì)算判斷可能性。（RACUM積分根據(jù)服藥時(shí)間、服藥到發(fā)病間隔時(shí)間、排除其他疾病的可能性（比如病毒感染啦、自身免疫性肝病、酒精性肝病、代謝性肝病、全身其他疾病累及肝臟、肝臟血管疾病等，進(jìn)行打分）超過8分，非?？赡茉\斷成立；6-8分，很可能；3-5分，可能性相對(duì)較低；3分以下，基本不考慮。第二步---乘除法-進(jìn)行疾病分類。計(jì)算ALT上升的倍數(shù)與ALP上升的倍數(shù)（著名的R值）。R值超過5--肝細(xì)胞損傷型（此型多僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，無黃疸，病程相對(duì)短）；R值小于2---淤膽型（此型多出現(xiàn)黃疸、病程長、恢復(fù)慢，有部分慢性化，甚至誘導(dǎo)發(fā)展為自身免疫性肝炎）；R值介于2～5之間，混合型，肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞可能均有損傷。第三步---病情評(píng)估-嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重程度1級(jí)-總膽紅素不超過50umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能正常；2級(jí)-總膽紅素超過50umol/L，但不超過100umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能可能降低；3級(jí)-總膽紅素超過100umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能可能下降；4級(jí)-符合肝衰竭標(biāo)準(zhǔn)；（個(gè)人認(rèn)為不用看0級(jí)和5級(jí)的分類標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)?級(jí)沒肝損傷；5級(jí)致死性損傷。均與后續(xù)治療無關(guān)）。第四步---找出犯罪藥物-明確可疑藥物是什么至關(guān)重要，以防重蹈覆轍。因?yàn)樗幬镄愿螕p傷再發(fā)，會(huì)比第一次發(fā)病起病快、病情重、恢復(fù)慢。查查曾經(jīng)上報(bào)的引起肝損傷的藥品、保健品、化學(xué)成分、中草藥成分等…不要掉以輕心，就連食品添加劑都榜上有名！防不勝防。第五步---制定計(jì)劃-病程中規(guī)律監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)，注意有無慢性化的趨勢，有沒有發(fā)展轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砻庖咝愿窝住Ｒ驗(yàn)樵\斷還沒有結(jié)束，不同診斷的治療方案不盡相同。第六步---停藥-其實(shí)是接診后與上述五步同一時(shí)間做出的決定。但如果可疑藥物相當(dāng)重要（如腫瘤患者的不能替換的化療藥物、比如嚴(yán)重感染患者的敏感抗生素等），要重新評(píng)估肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他肝臟相關(guān)情況、功能以及臨床癥狀，權(quán)衡利弊，由主管大夫綜合分析后做出判斷。以下停藥標(biāo)準(zhǔn)僅供參考：1.ALT或AST＞8ULN；2.ALT或AST＞5ULN持續(xù)2周；3.ALT或AST＞3ULN并且（TBL＞2ULN或INR＞1.5）；4.ALT或AST＞3ULN并伴隨逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5%）。第七步-保肝治療-1，抑制炎癥反應(yīng)、肝臟損傷，異甘草酸鎂可以選擇；2，促進(jìn)膽汁排泌，熊去氧膽酸、s腺苷蛋氨酸可以考慮使用；3，關(guān)于激素，使用的時(shí)機(jī)、劑量、療程、適應(yīng)癥，對(duì)于有自身免疫性肝炎傾向的患者效果較好，但一定要考慮禁忌癥并監(jiān)測不良反應(yīng)；4，當(dāng)然，如果出現(xiàn)肝衰竭，按肝衰竭治療原則處理，人工肝、甚至肝移植都要考慮并全力以赴準(zhǔn)備。最后，介紹幾個(gè)可以查找可疑藥物的網(wǎng)站：HepaTox，LiverTox，NCBI等等。目前非甾體類消炎止痛藥、各類抗菌藥物、生物制劑、精神神經(jīng)類藥物、中藥保健品等均可導(dǎo)致藥物性肝損傷。臨床發(fā)現(xiàn)可致肝損傷的常用中藥有：黃藥子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、艾葉、望江南、蒼術(shù)、天花粉、桑寄生、貫眾、蒲黃、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香，川楝子、鴉膽子、毛冬青、蓖麻子、黎蘆、丹參、罌粟、桑寄生、姜半夏、澤瀉、大黃、虎杖、貫眾、艾葉、千里光、防己、土荊芥、肉豆蔻、商陸、常山、大楓子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黃芩、纈草、烏頭、白果等。已知臨床上可引起肝損傷的中藥復(fù)方制劑有：壯骨關(guān)節(jié)丸、小柴胡湯、大柴胡湯、復(fù)方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片(丸)、消核片、白癜風(fēng)膠囊、白復(fù)康沖劑、白蝕丸、六神丸、疳積散、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯、防風(fēng)通圣散、濕毒清、血毒丸、追風(fēng)透骨丸、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黃解毒片、天麻丸、復(fù)方丹參注射液、地奧心血康、昆明山海棠片等。

“老話兒說，是藥三分毒，其實(shí)是有一定道理的。藥物誘導(dǎo)性肝損傷（DILI）就是藥物最常見和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，重者可導(dǎo)致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。DILI是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。”01、藥物性肝損傷的病因及危險(xiǎn)因素已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類消炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM–NM-HP-DS（傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補(bǔ)充劑）等。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可在不同人群中導(dǎo)致不同類型的肝損傷。在美國及西歐等國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食纖維補(bǔ)充劑是導(dǎo)致DILI的常見原因，其中，對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼等抗結(jié)核藥物是引起急性肝衰竭最主要的原因。國內(nèi)有報(bào)道急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%，并呈逐年上升趨勢。報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM–NM-HP-DS有何首烏、土三七、以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。DILI的危險(xiǎn)因素包括宿主因素和藥物因素。其中宿主因素又包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。人類白細(xì)胞抗原（HLA）系統(tǒng)的基因多態(tài)性可能與某些患者對(duì)特定藥物的肝毒性較為易感相關(guān)；高齡、女性、妊娠、有慢性肝病基礎(chǔ)的患者、糖尿病、HIV感染、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、腫瘤及心臟病患者是DILI非遺傳學(xué)方面的危險(xiǎn)因素。藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程以及藥物相互作用可影響DILI的潛伏期、臨床表現(xiàn)、病程和結(jié)局。DILI的靶點(diǎn)主要是肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇等血管內(nèi)皮細(xì)胞，以前兩種靶細(xì)胞損傷多見。下圖闡述了DILI病理學(xué)分型及其與臨床分型的關(guān)系：SOS：肝竇阻塞綜合征；VOD：肝小靜脈閉塞病；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；R=（ALT實(shí)測值/ALT正常值上限）/（ALP實(shí)測值/ALP正常值上限）02、藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1日至數(shù)日、長達(dá)數(shù)個(gè)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損害的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或SALF。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和VBDS等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD等肝血管損傷及肝臟腫瘤。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。03、藥物性肝損傷的診斷流程04、藥物性肝損傷的治療DILI的基本治療原則是：1）及時(shí)停用可疑肝損害藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損害加重的風(fēng)險(xiǎn)；3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟喝缗P床休息，補(bǔ)充液體和能量，給予合理的對(duì)癥支持治療，并應(yīng)用具有解毒和抗炎保肝作用的藥物；4）ALF/SALF等重者患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。糖皮質(zhì)激素宜用于自身免疫征象明顯、停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。對(duì)SOS/VOD等血管損傷型DILI，早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。05、藥物性肝損傷的預(yù)后急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個(gè)月至3年恢復(fù)，少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。LiverTox和HepaTox等網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)平臺(tái)的建立和應(yīng)用是近年來DILI研究領(lǐng)域的重大進(jìn)展之一。其分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術(shù)語、診斷量表、最新資訊以及病例報(bào)告-管理-隨訪互動(dòng)系統(tǒng)，方便醫(yī)務(wù)人員及公眾及時(shí)了解DILI的科學(xué)知識(shí)。古人云，藥貴合宜，法當(dāng)應(yīng)變。臨床上注意合理用藥，生活中留意傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補(bǔ)充劑的應(yīng)用，方可減少不必要的肝損害。

肝臟是個(gè)很堅(jiān)強(qiáng)的器官，一個(gè)肝細(xì)胞倒下了，千千萬萬肝細(xì)胞“頂上來”，只要有三分之一的肝細(xì)胞正常工作，人體通常不會(huì)出現(xiàn)什么癥狀。正因?yàn)樗軋?jiān)強(qiáng)，受傷了也常常被忽視，長期服用以下三類藥的人更需要警惕。1.降糖藥。多數(shù)降糖藥物是在肝臟內(nèi)代謝，定期監(jiān)測肝功尤其重要。其中，吡格列酮、羅格列酮是胰島素增敏劑，有活動(dòng)性肝病或血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者禁止服用。2.降脂藥。長期服用降脂藥，可能導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶升高。常用降脂藥有他汀類（如普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等）、貝特類（非諾貝特、苯扎貝特、吉非羅齊）、煙酸類（煙酸、阿昔莫司），后兩類甚至可能造成肝損傷。服用降脂藥前及用藥過程中，都應(yīng)定期監(jiān)測肝功能。3.咪唑類抗真菌藥。常用的氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等抗真菌藥都有肝毒性。氟康唑在治療過程中偶爾出現(xiàn)肝毒性癥狀，因此治療開始前和治療中均應(yīng)定期檢查肝功能。持續(xù)使用伊曲康唑超過1個(gè)月的患者，以及出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、疲勞、腹痛或尿色加深的患者，應(yīng)停止用藥。