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盛景祖副主任醫(yī)師 南安市南僑醫(yī)院 皮膚科 藥物性皮膚不良反應（CutaneousAdverseDrugReactions,CADRs）是藥物使用過程中常見的副作用。近年來，隨著藥物種類的不斷增加和臨床用藥的復雜化，CADRs的發(fā)病率也呈現(xiàn)上升趨勢。因此，深入研究CADRs的發(fā)病機制并探索有效的治療干預措施具有重要的臨床意義。CADRs的分類與特點CADRs種類繁多，根據(jù)臨床表現(xiàn)和嚴重程度，可分為以下幾類：輕微反應：紅斑、丘疹、瘙癢等，通?？勺孕芯徑饣蚪?jīng)簡單處理后好轉。中度反應：麻疹樣藥疹（MaculopapularRash,MPR）、固定性藥疹等，可能需要一定的治療措施才能恢復。重度反應：藥物超敏反應綜合征（DrugReactionwithEosinophiliaandSystemicSymptoms,DRESS）、Stevens-Johnson綜合征（SJS）及毒性表皮壞死松解癥（ToxicEpidermalNecrolysis,TEN）等，這些反應病情嚴重，可危及患者生命。其中，TEN是最嚴重的CADR之一，其特點為表皮大面積壞死、剝脫，伴有高熱、內臟受累及多器官功能衰竭等。組學手段發(fā)現(xiàn)TEN?的關鍵致病驅動因素?01?、CADRs?的角質形成細胞具有各自的疾病相關蛋白質表達特征研究者們采集了輕度（MPR）患者、重度（TEN和DRESS）患者以及健康個體的皮膚活檢樣本，進行了深度可變蛋白質組學分析（DVP）。通過對比分析，他們發(fā)現(xiàn)TEN患者的角質形成細胞蛋白質組呈現(xiàn)出與其他CADRs（如DRESS和MPR）不同的獨特疾病相關蛋白表達特征。這些特征主要涉及鈣穩(wěn)態(tài)調節(jié)和細胞應激反應等方面的蛋白質，其中信號傳導及轉錄激活因子3（STAT3）被確認為區(qū)分TEN與其他類型CADRs的關鍵因素。圖一：皮膚藥物反應中角質形成細胞的DVP工作流程和細胞類型特異性蛋白質組CADRs的免疫細胞浸潤模式也存在顯著差異在免疫細胞的蛋白質組分析中，TEN表現(xiàn)出以STAT1為主要驅動因素的顯著干擾素特征。盡管沒有什么蛋白質是某些的CADR亞群所特有的，但是I型和II型干擾素信號傳導相關的蛋白質在TEN中明顯過表達，而在MPR和DRESS中表達僅略有增加。圖二：病變免疫細胞的細胞類型特異性蛋白質組?03、?TEN中巨噬細胞顯著參與、角質形成細胞炎癥通路活躍研究者試圖探究是哪種免疫細胞亞型導致了TEN這種嚴重的CADRs。結果發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞中干擾素途徑相關的蛋白質表達最高，并且干擾素信號傳導介質STAT1在巨噬細胞中的含量始終高于來自同一個體的CD4+和CD8+T細胞。鑒于干擾素途徑在TEN中發(fā)揮著重要作用，這提示我們巨噬細胞在TEN中的關鍵作用。此外，驅動TEN的炎癥途徑在水皰皮膚鄰近的角質形成細胞中表現(xiàn)出活躍狀態(tài)。與炎癥途徑相關的多種蛋白質表達，在健康角質形成細胞、水皰附近角質形成細胞至脫落角質形成細胞之間，呈現(xiàn)出逐級遞增的趨勢。圖三：TEN中免疫細胞亞型的空間蛋白質組學分析JAK/STAT通路的激活是TEN的關鍵驅動因素與健康對照組相比，TEN的角質形成細胞和免疫細胞中有六種蛋白質（WARS1、STAT1、S100A9、LYZ、GBP1和APOL2）的表達至少上調了四倍。相比之下，DRESS只有一種（STAT1），而MPR沒有這樣的重疊蛋白質。值得注意的是，所有這六種蛋白質都位于干擾素途徑中，負責信號轉導（通過STAT1）或由其觸發(fā)。所有的干擾素信號都會通過JAK-STAT信號通路，這是由受體經(jīng)Janus家族激酶（JAK和TYK）和STAT，最終誘導干擾素刺激基因ISG的轉錄激活。該通路中的分子：STAT1和STAT3在免疫細胞和角質形成細胞中均上調，STAT2僅在角質形成細胞中上調，STAT5在免疫細胞中上調。圖四：JAK/STAT通路在TEN中被有效激活體內外試驗證實JAK?抑制劑在TEN中的作用研究者們通過抑制JAK/STAT通路來評估其作為潛在治療靶點的效果。體外模型中，托法替布（JAK1和JAK3抑制劑）可劑量依賴性地抑制外周血單個核細胞對角質形成細胞的毒性。體內小鼠模型中，口服托法替布、巴瑞替尼（JAK1和JAK2抑制劑）、阿布昔替尼（JAK1選擇性抑制劑）或烏帕替尼（JAK1選擇性抑制劑）均能有效改善疾病的臨床和組織學表現(xiàn)，縮短病程并促進表皮愈合。結果證實，使用JAK抑制劑治療可顯著減輕TEN的嚴重程度，表現(xiàn)為皮膚炎癥減輕、表皮脫落減少以及組織學特征的改善。圖五：JAK/STAT抑制可在體外和體內降低TEN的嚴重程度在TEN患者的臨床案例中，提前使用JAK抑制劑進行預處理也顯著降低了由再次暴露于致敏藥物所觸發(fā)的TEN復發(fā)風險。并且其他接受JAK抑制劑治療的TEN患者，皮膚磷酸化STAT1水平均顯著降低。這些臨床數(shù)據(jù)均顯示了JAK1或泛JAK抑制在治療TEN方面的潛力。圖六：JAK/STAT抑制對TEN患者的有益作用小結CADRs作為藥物使用過程中常見的副作用，其發(fā)病機制復雜多樣。未來，隨著分子生物學、免疫學、遺傳學等學科的不斷發(fā)展，CADRs的發(fā)病機制有望得到更清晰的闡釋，同時，新的治療方法和手段也將不斷涌現(xiàn)。在治療過程中，需根據(jù)患者的具體病情和個體差異進行個體化的治療干預措施選擇。此外，加強藥物監(jiān)管、提高患者的用藥安全意識，也是預防CADRs發(fā)生的重要措施之一。通過持續(xù)深入研究CADRs的發(fā)病機制并探索有效的治療干預措施，我們有望為CADRs患者提供更加優(yōu)質的治療和更良好的預后。2024年11月15日
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