-
韓連書主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌遺傳科 中國戊二酸尿癥1型患者臨床表現(xiàn)、生化、神經(jīng)影像學(xué)及基因型分析摘要目的：探討中國戊二酸尿癥1型(GA1)患者相關(guān)表型和基因型變異特征。方法：本研究回顧性分析中國大陸101例GA1患者的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)影像學(xué)、生化和基因變異結(jié)果。結(jié)果：經(jīng)新生兒篩查診斷20例，經(jīng)臨床表現(xiàn)診斷81例。頭大畸形是最常見的臨床表現(xiàn)，其次為運動障礙和癲癇發(fā)作。59例患者行頭顱MRI檢查，其中58例患者異常，以雙側(cè)額顳部腦外間隙增寬為最常見表現(xiàn)。GA1患者血戊二酰肉堿水平、戊二酰肉堿/辛酸肉堿比值及尿戊二酸水平升高，上述指標(biāo)經(jīng)治療后下降。共88例患者行基因檢測，共發(fā)現(xiàn)了74種GCDH基因變異，包括23種新變異。最常見的變異是c.1244-2A>C(18.4%)，四種最常見的變異為c.1244-2A>C、c.1064G>A、c.533G>A和c.1147C>T。攜帶以上四種變異患者的生化和臨床表現(xiàn)無顯著差異。新生兒篩查診斷患者預(yù)后優(yōu)于臨床發(fā)病患者。結(jié)論：本研究結(jié)果擴大了中國人群GA1的臨床表型和基因變異譜，建議借助串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)將GA1納入新生兒篩查項目，有助于該病早期診斷和治療，從而改善中國GA1患者的預(yù)后。關(guān)鍵詞：戊二酸尿1型，戊二酰輔酶A脫氫酶，戊二酰肉堿，辛基肉堿，GCDH基因?引言戊二酸尿1型(GA1,OMIM#231670)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，因戊二酰輔酶A脫氫酶(GCDH)基因變異導(dǎo)致該酶活性顯著降低，從而使戊二酸(GA)、3-羥基戊二酸(3-OH-GA)和戊二酰肉堿(C5DC)在各組織，尤其是腦部蓄積(Kolker等，2006)。GCDH基因定位于染色體19p13.2，長約7kb。據(jù)估計，GA1全球發(fā)病率為1/110,000(Boy等，2017b);然而，該病發(fā)病率在某些基因同源地區(qū)顯著增高，如賓夕法尼亞州蘭開斯特縣的舊阿米什人(1/300-1/400)和加拿大北部土著Ojibway-Cree印第安人(1/300)，這些地區(qū)GA1基因變異常以純合變異形式出現(xiàn)(Hawort等，1991;Morton等，1991)。我國GA1發(fā)病率約1/171411~1/52078，占有機酸血癥的7.6%(Han等，2015;Lin等，2019;Yang等，2020)。根據(jù)尿GA濃度可將戊二酸尿癥1型進(jìn)一步分為兩個生化亞群：低排泄型(尿GA<100mmol/molCr)和高排泄型(尿GA>100mmol/molCr)(Busquets等，2000年)。這兩種亞型具有相似臨床表現(xiàn)，若不治療，紋狀體損傷的風(fēng)險增加(Christensen等，2004;Kolker等，2006)。GA1可分為三種臨床表型：無癥狀型、運動障礙型和隱匿型(Strauss等，2007)。通常，新生兒表現(xiàn)為無癥狀型，但部分新生兒可表現(xiàn)為頭大畸形和額顳葉萎縮。患者可能表現(xiàn)為腦發(fā)育不全和基底節(jié)區(qū)病變，多數(shù)誘因為急性感染、發(fā)燒和/或嘔吐(Strauss等，2003;Bijarnia等，2008)。2/3未治療患者出現(xiàn)慢性腦功能退化和急性腦病危象，伴有癲癇發(fā)作、昏迷和基底節(jié)區(qū)退化，隨后出現(xiàn)運動和神經(jīng)癥狀，包括運動障礙、肌張力障礙和張力減退(guerrreiro等，2020年)。GA1治療包括低賴氨酸、色氨酸飲食，補充左旋肉堿和及時處理并發(fā)癥(Kolker等，2007)。如果不及時治療，不可逆的神經(jīng)損傷可導(dǎo)致嚴(yán)重的致殘率和死亡率(Lindner等，2006)。借助串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)技術(shù)，無癥狀新生兒可以通過擴大新生兒篩查(NBS)而診斷，NBS已經(jīng)成為改變GA1疾病進(jìn)程的手段?(Boy等，2018)。本研究分析了101名中國GA1患者的臨床表現(xiàn)、生化結(jié)果、神經(jīng)影像學(xué)、遺傳特征和預(yù)后，以加深我們對該病的理解。?方法患者本研究納入2007年12月至2019年7月上海新華醫(yī)院隨訪的GA1患者101例?(男60例，女41例)?；颊吣挲g9天~11.2歲，回顧性分析患者臨床及實驗室數(shù)據(jù)。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會同意(No.XHEC-D-2020-153)。所有檢查均獲得患者家屬的知情同意。生化分析采用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)檢測干血濾紙片中氨基酸和?；鈮A的濃度(Han人，2015)，串聯(lián)質(zhì)譜儀為美國生物應(yīng)用系統(tǒng)公司產(chǎn)品(API2000型/Apl4000型)。氣相色譜質(zhì)譜技術(shù)檢測尿液中戊二酸水平(Luo等，2003)，氣相色譜質(zhì)譜儀為日本島津公司產(chǎn)品(QP2010型)。遺傳學(xué)分析根據(jù)血液基因組DNA提取試劑盒(北京天根生物技術(shù)有限公司)提取患者及其父母外周血中基因組DNA。PCR技術(shù)擴增GCDH基因(E等，2017)，PCR產(chǎn)物純化后在ABI3700測序儀(AppliedBiosystems,FosterCity,California,UnitedStates)上測序。采用美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院(ACMG)標(biāo)準(zhǔn)和指南評估新變異的致病性(Richards等，2015)。應(yīng)用MutationTaster,PolyPhen-2和SIFT預(yù)測新變異致病性。疾病診斷GA1診斷基于MS/MS檢測血液C5DC水平及C5DC/辛基肉堿(C8)比值，GC-MS檢測尿GA水平，臨床表現(xiàn)和常規(guī)實驗室檢測也有助于診斷。經(jīng)GCDH基因分析確診GA1患者88例。經(jīng)新生兒篩查診斷的GA1患者可能無癥狀。治療穩(wěn)定期治療(Boy等，2017b)包括:(1)6歲以下患者服用不含賴氨酸、色氨酸的補充劑;(2)6歲以上推薦低賴氨酸的天然蛋白質(zhì)飲食，避免富含賴氨酸食物;(3)終生補充肉堿。急性期治療需要特殊營養(yǎng)和藥物。預(yù)后評估采用臨床隨訪數(shù)據(jù)評估患者運動功能和語言發(fā)育水平。根據(jù)預(yù)后將患者分為正常組和異常組。正常組在日常生活中無明顯殘疾，異常組表現(xiàn)為運動和/或語言障礙，包括行走時需要額外支持，不能有效溝通或發(fā)音。統(tǒng)計分析采用Prism軟件(GraphPad,7.0版本)進(jìn)行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)表示。非參數(shù)變量組間比較采用Mann-WhitneyU和Kruskal-WallisH檢驗。分類變量組間比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果臨床特點本研究中101名GA1患者來自22個省份。江蘇、安徽和山東位居前三，占GA1患者總數(shù)的43.6%，其次是福建省，占GA1患者總數(shù)的13.13%。NBS篩查診斷20例(19.8%)，其中男性12例，女性8例。其余81例(80.2%)臨床患者中，78例(96.3%)伴有臨床表現(xiàn)，發(fā)病年齡中位數(shù)為6.6月(9天~53.7個月)，診斷年齡中位數(shù)為14.5月(1.2~99月)。臨床患者中有32例(39.5%)在24個月前首次發(fā)病。臨床表現(xiàn)見表1。頭大畸形是最常見癥狀，也是5例患者的唯一臨床表現(xiàn)，其次是運動障礙和癲癇。無癥狀20例(19.8%)，46例(45.5%)至少出現(xiàn)一種急性腦病危象如癲癇發(fā)作或嘔吐；35例(34.7%)為隱匿性起病，表現(xiàn)為無腦病危象而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病和紋狀體損傷。1例3歲患者以反復(fù)頭痛起病。MRI結(jié)果59例患者頭顱MRI結(jié)果見表1，檢查年齡中位數(shù)為1歲(1個月-7.43歲)，其中55例(93.2%)為臨床患者，4例(6.8%)為無癥狀患者(NBS診斷)。58例患者頭顱MRI異常。額顳葉腦側(cè)裂增寬最為常見，其次為基底節(jié)區(qū)異常信號和腦白質(zhì)異常。8名患者在1年內(nèi)接受了第二次MRI檢查，其中7名患者M(jìn)RI無明顯變化，1名患者蛛網(wǎng)膜囊腫較前縮小。生化結(jié)果各組患者治療前后血C5DC、C5DC/C8比值及尿GA值結(jié)果見表2。101例患者均至少1次行MS/MS檢測，89例患者同時進(jìn)行GC-MS分析，其中78例為GA高排泄型。各組患者治療后C5DC濃度、C5DC/C8比值、尿GA水平均有顯著差異。比較上述指標(biāo)，除C5DC外，均在臨床組和NBS組間存在顯著差異。NBS組與臨床組比較，只有治療后的C5DC值存在顯著差異。3例患者在初始評估時C5DC水平正常，其GA1診斷是基于C5DC/C8比值增高，隨后經(jīng)GCDH基因檢測進(jìn)一步證實。9例生化結(jié)果與臨床表現(xiàn)不匹配的患者詳細(xì)情況見表3。1號、2號患者為姐妹，3號、4號患者為姐妹，其余患者無親屬關(guān)系。1-4號患者相關(guān)生化指標(biāo)均明顯升高，但臨床表現(xiàn)較輕。而5-9號患者生化指標(biāo)僅出現(xiàn)中度升高，但臨床表現(xiàn)較1-4號患者嚴(yán)重?；蛐秃团R床表型相關(guān)性分析共88例(87.1%)患者進(jìn)行GCDH基因檢測。87例患者為復(fù)合雜合變異或純合變異，1例患者僅檢測到一個變異。共檢測出74種GCDH基因變異(圖1)，包括61種錯義變異(82.4%)、6種移碼變異(8.1%)、5種無義變異(6.8%)和2種剪切變異(2.7%)。最常見的變異是c.1244-2A>C(18.3%)，其次是c.1064G>A(p.Arg355His)(7.4%)，c.533G>A(p.Gly178Glu)(3.5%)和c.1147C>T(p.Arg383Cys)(2.5%)。17例患者為純合變異，其中9例為C.1244-2a>c純合變異。發(fā)現(xiàn)23種新變異，包括18種錯義變異、4種移碼變異和1種無義變異。其中，17個新錯義變異被MutationTasterSIFT和polyphen2預(yù)測為致病變異。c.493C>A(p.Leu165Met)經(jīng)SIFT預(yù)測為中性變異，但其他兩種算法顯示為致病性突變?；蛐秃团R床表型相關(guān)分析集中在四個最常見的變異:c.1244-2A>C、c.1064G>A(p.Arg355His)、c.533G>A(p.Gly178Glu)和c.1147C>T(p.Arg383Cys)，對47例攜帶以上四種變異的患者進(jìn)行分析(表4)。這四種變異在發(fā)病/診斷年齡、臨床表現(xiàn)、生化結(jié)果或預(yù)后方面均無顯著差異。急性腦病危重癥患者中c.1147C>T(p.Arg383Cys)(20%)、c.533G>A(p.Gly178Glu)(14.3%)、c.1064G>A(p.Arg355His)(25%)各1例，?4例為c.1244-2A>C(17.4%)。除1例攜帶c.1244-2A>C變異外，所有患者均為高排泄。綜上所述，這四種基因型在生物化學(xué)和臨床表型上均無顯著差異。預(yù)后所有患者自診斷之日起均接受適當(dāng)治療。96例患者完成隨訪?(圖2)。19例NBS患者中，18例發(fā)育正常，僅1例患者運動發(fā)育落后，但未發(fā)生急性腦病危象，其3歲時不能行走。臨床組共77例患者，3例無癥狀患者因其姐妹發(fā)病而確診。有癥狀患者預(yù)后不同，58例出現(xiàn)運動和/或語言功能障礙，1例于18月齡死亡，其余15例發(fā)育正常。NBS患者與臨床患者預(yù)后有顯著差異(P<0.001)。78例高排泄組患者中，發(fā)育正常30例(38.5%)，致殘43例(55.1%)，死亡1例，失訪4例。11例低排泄組患者中4例(36.4%)發(fā)育正常，7例(63.6%)有運動障礙和/或語言障礙(P>0.05)。2024年03月13日
142
0
0
-
韓連書主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌遺傳科 MMUT基因不同突變類型與vitB12治療效果相關(guān)性分析——266例中國mut型甲基丙二酸血癥患兒回顧性研究【摘要】目的?分析mut型甲基丙二酸血癥（Methylmalonicacidemia，MMA）MMUT基因不同突變類型與vitB12治療效果的相關(guān)性，總結(jié)vitB12治療完全有效型、部分有效型及無效型相關(guān)MMUT基因突變位點。方法?回顧性分析266例基因檢測確診的mut型甲基丙二酸血癥患者的臨床資料、質(zhì)譜檢測結(jié)果、vitB12負(fù)荷試驗結(jié)果、智力測試結(jié)果及預(yù)后。結(jié)果?完全有效組、部分有效組及無效組分別納入患者81例、27例和158例，發(fā)病率分別為30/81(37.0%)、21/27(77.8%)和131/158(82.9%)，有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.0001）。三組治療后血丙酰肉堿（C3）、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值（C3/C2）及尿甲基丙二酸水平均低于治療前，完全有效組治療后C3水平[0.20(0.06-0.95)?μmol/L）降至正常范圍，三組間治療前后血C3、C3/C2及尿甲基丙二酸水平差值有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.0001）。266例患者共檢測到基因突變144種，其中無效型突變95個，部分有效型突變8個，包括c.599T>C（p.I200T）、c.1630_1631GG>TA（p.G544）及c.1741C>T（p.R581）等，完全有效型突變26個，包括c.1663G>A（p.A555T）、c.2080C>T（p.R694W）及c.1880A>G（p.H627R）等。完全有效型和部分有效型患者中發(fā)育及智力落后者較無效型患者少（P<0.001）,預(yù)后更佳。結(jié)論?vitB12治療對部分mut型MMA患者有效，每例確診患兒均需行vitB12負(fù)荷試驗，依據(jù)結(jié)果給予對應(yīng)治療，治療有效患者長期預(yù)后更佳。?甲基丙二酸血癥（MMA，OMIM#251000）是一種罕見的常染色體隱性多系統(tǒng)遺傳代謝病，由甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A過程中的酶缺乏引起。MMA的全球發(fā)病率介于1:20,000和1:125,000之間，中國的一項多中心篩查研究顯示其發(fā)病率為1:35,734，各地區(qū)之間差異大，臺灣為1:107,000，華南地區(qū)為1:21,515，華東地區(qū)為1:22,358，河南省新鄉(xiāng)市為1:6,264，山東省濟(jì)寧市為1:5,589，目前中國越來越多的地區(qū)利用串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）開展新生兒篩查。根據(jù)生化表現(xiàn)的不同，MMA可分為兩種主要形式：單純型MMA和合并型MMA。在中國，約30%MMA患者為單純型MMA，主要由甲基丙二酰輔酶A突變酶（MCM）或其輔助因子5′-脫氧腺苷鈷胺（AdoCbl）部分或全部缺乏所致。單純型MMA致病基因是MMUT。單純型MMA患者從新生兒期到成年期均可能發(fā)病。甲基丙二酸和其他有毒代謝物的積累會導(dǎo)致多種臨床癥狀和體征，如喂養(yǎng)困難、發(fā)育遲緩、嗜睡、昏迷、抽搐和代謝性酸中毒，治療不及時可能導(dǎo)致多系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至死亡。目前的標(biāo)準(zhǔn)療法包括限制蛋白質(zhì)飲食、補充左旋肉堿、葉酸，以及在有反應(yīng)的患者中使用維生素B12。鈷胺素是MCM的輔助因子，可提高殘余酶的活性，降低代謝失代償?shù)念l率，改善神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和預(yù)后。然而，不同患者對維生素B12的反應(yīng)不同，但具體的影響因素和機制仍不清楚。本研究旨在總結(jié)MMUT基因不同突變位點與維生素B12的反應(yīng)性和療效之間的關(guān)系。?1?對象與方法1.1?對象本研究為回顧性研究，收集2007年2月至2020年1月間在中國多家醫(yī)院和臨床中心確診為單純型MMA的患者。納入通過MMUT基因突變分析確診為單純型MMA的患者，同時排除資料不全的患者。1.2?生化檢測采用美國生物應(yīng)用系統(tǒng)公司串聯(lián)質(zhì)譜儀（AP14000型）檢測干血斑中C3和C2水平，并計算C3/C2比值。干血斑標(biāo)本的制備、檢測及分析參照之前報道。采用日本島津公司氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（QP2010型）檢測尿液中甲基丙二酸和甲基枸櫞酸。所有檢查均獲得患者本人或父母知情同意。1.3?MMUT基因突變檢測通過Sanger測序法或二代測序法檢測基因突變。利用ClinVar數(shù)據(jù)庫、HGMD數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)確定變異是否已被報道。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）的標(biāo)準(zhǔn)和指南，利用MutationTaster(http://www.mutationtaster.org/)、PolyPhen-2(http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)、Provean(http://provean.jcvi.org/index.php)和SIFT(https://sift.bii.a-star.edu.sg/)軟件預(yù)測錯義突變的致病性。1.4?治療及隨訪所有患者都接受了維生素B12負(fù)荷試驗。已確診但未接受治療的患者每天肌肉注射1毫克羥鈷胺，連續(xù)注射5天。在注射前和注射后5天分別進(jìn)行血液串聯(lián)質(zhì)譜分析和尿液氣相色譜分析，并對兩次檢測結(jié)果進(jìn)行比較。維生素B12負(fù)荷試驗用于確定患者連續(xù)肌肉注射羥鈷胺的有效性。其中，完全有效患者每5～10天注射一次，每次1毫克。部分有效患者每2～7天注射一次，每次1毫克，同時補充左旋肉堿，50-100毫克/千克/天，并限制蛋白質(zhì)飲食，限量攝入異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和蛋氨酸。維生素B12負(fù)荷試驗證明無效的患者不使用羥鈷胺，同時限制蛋白質(zhì)的攝入量，并給予左旋肉堿等藥物治療。無癥狀和病情穩(wěn)定的患者給予維生素B12、左旋肉堿和限制蛋白質(zhì)飲食的治療。急性期患者停止攝入蛋白質(zhì)，注射大劑量羥鈷胺，同時給予左旋肉堿治療。急性期結(jié)束后，再次對這些患者行維生素B12負(fù)荷試驗。在治療過程中，除維生素B12外，所有藥物劑量均保持不變。根據(jù)治療期間臨床表現(xiàn)和生化檢查結(jié)果將患者分為三組。如果維生素B12治療后患者血液中C3/C2比值或尿液中甲基丙二酸水平下降超過50%，為維生素B12完全有效；如果維生素B12治療后患者血液中C3/C2比值或尿液中甲基丙二酸水平下降<50%但>30%，為部分有效；如果維生素B12治療后患者血液中C3/C2比值下降<30%，為無效。比較三組患者的臨床表型、生化表現(xiàn)和基因型。在治療前后，對智力發(fā)育情況進(jìn)行了常規(guī)監(jiān)測。42月齡以下患者進(jìn)行格塞爾發(fā)育量表評估，根據(jù)患者發(fā)育商將評估結(jié)果分為正常（發(fā)育商≥85）、邊緣（75<發(fā)育商<85）及落后（發(fā)育商≤75）；4.0~6.5歲患者進(jìn)行韋氏學(xué)前兒童智力量表測試，>6.5~16.0歲患者進(jìn)行韋氏兒童智力量表測試，根據(jù)評估結(jié)果分為正常（智商≥80）、邊緣（70<智商<80）及落后（智商≤70）。1.5?統(tǒng)計統(tǒng)計分析使用SAS8.0(SASInstitute)進(jìn)行。非正態(tài)分布的連續(xù)數(shù)據(jù)（根據(jù)Kolmogorov-Smirnov檢驗）以中位數(shù)表示。分類數(shù)據(jù)以頻率（率）表示。組內(nèi)比較采用配對t檢驗。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Kruskal-WallisH檢驗和Nemenyi事后檢驗進(jìn)行分析。所有檢驗均為雙尾檢驗，P<0.01具有統(tǒng)計學(xué)意義。2?結(jié)果2.1?患者一般情況本研究共納入266例患者，其中男性157例，女性109例。其中，新生兒篩查確診患者170例（64%），其余患者因臨床發(fā)病確診。三組患者的一般信息見表1。完全有效組、部分有效組和無效組分別有81、27和158例患者。完全有效組診斷中位年齡為23.3個月，部分有效組為8.43個月，無效組為3.0個月（P=0.001）。在完全有效組、部分有效組和無效組中，通過新生兒篩查確診的患者分別為58/81(71.6%）、19/27（70.4%）和93/158（58.9%）。所有患者在確診后均接受治療。2.2?臨床表現(xiàn)三組患者的癥狀表現(xiàn)和臨床嚴(yán)重程度存在明顯差異。各組患者發(fā)病比例分別為：完全有效組30/81(37.0%)，部分有效組21/27(77.8%)，無效組131/158(82.9%)（P<0.0001）（表1）。首發(fā)癥狀各不相同，包括不同程度的喂養(yǎng)困難、嘔吐、腹瀉、肌肉無力、嗜睡、昏迷、黃疸、貧血，以及發(fā)育遲緩。2.3?生化表現(xiàn)各組患者血液中的C3、C3/C2和尿液中的甲基丙二酸水平見表1。各組治療前甲基丙二酸、C3和C3/C2水平均高于上限值（分別為0.23.6mmol/mol、0.5-4.0μmol/L和0.04-0.25）；完全有效組治療前的甲基丙二酸、C3和C3/C2水平低于無效組（均P<0.05）；完全有效組治療前的C3和C3/C2水平低于部分有效組（均P<0.05）；部分有效組的C3/C2低于無效組（P<0.05）。治療后，完全有效組甲基丙二酸、C3和C3/C2的中位水平（表1）均低于其他兩組（均P<0.05）；完全有效組的C3/C2中位水平在正常范圍內(nèi)；部分有效組C3和C3/C2水平（表1）均低于無效組（均P<0.05）。治療前和治療后血液中C3/C2水平的差異在完全有效組和部分有效組均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.01）。治療前和治療后C3、C3/C2和甲基丙二酸水平在三組中差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.001）。2.4?基因突變分析在266例單純型MMA患者中，發(fā)現(xiàn)了144個不同的MMUT基因突變（表2-4）。完全有效組、部分有效組和無效組不同突變的數(shù)量分別為35個、14個和95個。在完全有效組的35個突變中（表2），最常見的兩個突變是c.1663G>A（29例）和c.2080C>T（10例）；在部分有效組的14個突變中（表3），最常見的三個突變是c.1741C>T（7例）、c.1630_1631GG>TA（6例）和c.599T>C（6例）；在無效組的95例突變中（表4），最常見的突變包括c.729_730insTT（32例）、c.323G>A（30例）、c.1106G>A（21例）、c.914T>C（15例）和c.1677-1G>A（12例）。2.5?預(yù)后三組患者的預(yù)后存在明顯差異（P<0.0001）。截止研究終點，無癥狀存活患者分別為：完全有效組51例（51/71，70.4%）、部分有效組的9例（9/21，42.9%），在這些無癥狀患者中，完全有效組9例患者和部分有效組6例患者曾經(jīng)歷過疾病發(fā)作，但在治療后無癥狀。無效組中，95例患者（95/122，77.9%）出現(xiàn)發(fā)育遲緩，21例患者（21/122，17.2%）恢復(fù)健康。共有45例患者接受了DQ評估（完全有效組、部分有效組和無效組分別為16、7、22例），完全有效組中，正常8例，邊緣2例，落后6例，異常率為50%（8/16）；部分有效組中，正常4例，邊緣2例，落后1例，總異常率為42.9%（3/7）；無效組中，正常10例，邊緣2例，落后10例，總異常率為54.6%（12/22）。在13例行WPPSI或WSIC的患者中，完全有效組3例（3/5）正常，部分有效組3例（3/3）正常，無效組3例（3/5）正常。??2024年03月13日127
0
1
-
韓連書主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌遺傳科 新生兒篩查確診538例cblC型甲基丙二酸血癥患者預(yù)后分析凌詩穎、毋盛楠、帥瑞雪、于玥、邱文娟、衛(wèi)海燕、楊池菊、徐鵬、鄒卉、封紀(jì)珍、牛婷婷、胡海利、張惠文、梁黎黎、陸德云、龔珠文、占霞、季文軍、顧學(xué)范、韓連書上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，新華兒童醫(yī)院，上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所，兒內(nèi)分泌遺傳代謝科2000921上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院上海兒科研究所小兒內(nèi)分泌/遺傳學(xué)教研室，中國上海2河南省兒童遺傳與代謝病重點實驗室內(nèi)分泌代謝科、鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科、河南省兒童遺傳代謝病重點實驗室、河南省兒童醫(yī)院、鄭州市兒童醫(yī)院，中國鄭州3濟(jì)寧市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國濟(jì)寧4濟(jì)南市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國濟(jì)南5石家莊市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國石家莊6山東省婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國濟(jì)南7合肥市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國合肥【摘要】目的cblC型甲基丙二酸血癥（methylmalonicacidemia,MMA）是一種臨床表現(xiàn)復(fù)雜且無特異性的遺傳性疾病。中國多個新生兒疾病篩查中心已將cblC型MMA納入新生兒疾病篩查（NBS）項目。本研究旨在分析新生兒篩查確診cblC型MMA患者的長期預(yù)后及臨床獲益。方法回顧性研究分析2004年1月至2020年12月來自我國不同省、市、自治區(qū)經(jīng)新生兒篩查確診的538例cblC型MMA患者的臨床特點、生化資料及基因測序結(jié)果，對影響預(yù)后的不同因素進(jìn)行探討。結(jié)果對所有患者的長期預(yù)后進(jìn)行評估，其中44.6%的患者預(yù)后不良。我們將治療前已出現(xiàn)臨床癥狀的患者與未發(fā)病的患者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)其智力障礙、運動障礙、眼部并發(fā)癥、腦積水和死亡的發(fā)生率顯著上升（P＜0.01)。其中臨床發(fā)?。∣R12.39，95%CI5.15-29.81；P=0.000）、MMACHC基因c.609G＞A變異（OR2.55，95%CI1.49-4.35；P=0.001）和c.567dupT（OR2.28，95%CI1.03-5.05；P=0.042）是預(yù)后不良特別是智力落后的獨立危險因素。結(jié)論新生兒篩查通過早期干預(yù)管理可明顯改善患者預(yù)后。關(guān)鍵詞：甲基丙二酸血癥；MMACHC基因，丙酰肉堿，甲基丙二酸1引言甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥(OMIM277400)屬于常染色體隱性遺傳病，是由于鈷胺素[維生素B12（VitB12）]代謝缺陷導(dǎo)致腺苷鈷胺素(AdoCbl)和甲基鈷胺素(MeCbl)合成障礙，而這兩種物質(zhì)都是甲基丙二酰CoA轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA（由甲基丙二酰CoA異構(gòu)酶催化）和同型半胱氨酸再甲基化為蛋氨酸（由蛋氨酸合成酶催化）所必需的輔酶。cblC型MMA是細(xì)胞內(nèi)鈷胺素代謝缺陷中最常見的類型，其特點是癥狀多變且無特異性，尤其是在兒童時期。該病臨床表型廣泛，早期發(fā)?。ǔ錾?歲之前）常伴有多系統(tǒng)受累、神經(jīng)系統(tǒng)惡化、黃斑病變、發(fā)育不良、細(xì)胞減少癥、肝腎功能障礙等。神經(jīng)系統(tǒng)損傷通常表現(xiàn)為腦積水、腦萎縮、腦白質(zhì)異常和基底節(jié)病變。發(fā)育遲緩和智力缺陷也是常見的癥狀。在歐美國家，cblC型MMA的發(fā)病率為1/46000到1/200000，在中國則是1/3220～1/21488。以前cblC型MMA的診斷通常是在疾病發(fā)病后。然而，由于串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）在技術(shù)上可通過單一方法鑒定30多種遺傳代謝?。↖MDs）并且在中國新生兒疾病篩查（NBS）項目中的應(yīng)用越來越廣泛，因此建議對那些有可能患上遺傳代謝?。↖MDs）的嬰兒進(jìn)行疾病篩查，包括cblC型MMA。大多數(shù)新生兒篩查試點研究表明，通過新生兒篩查及早發(fā)現(xiàn)cblC型MMA和新生兒期開始治療對患兒的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后有重要作用。然而，在新生兒篩查全面開展的時代，篩查對cblC型MMA患兒的長期預(yù)后的影響還有待全面研究。然而，在新生兒篩查時代，cblC型MMA對個體長期預(yù)后的影響還有待全面探討。因此，這項全國多中心回顧性研究旨在闡明篩查對象的長期預(yù)后，并探討不同因素對疾病預(yù)后的影響。2病人和方法2.1患者從2004年1月至2020年12月，共有560名在中國多家醫(yī)院進(jìn)行診斷和治療的cblC型MMA患兒被納入本研究。其中，9例死亡，22例失訪。所有患者都是通過基于基因檢測和MS/MS的NBS確診的，大多數(shù)患者都接受了個性化治療和定期隨訪。為了評估預(yù)后，患者分為兩組，預(yù)后良好的一組是發(fā)育正常，身體健康的；預(yù)后不良組的患者則在身體和精神上受到不同程度的損害。在不良預(yù)后中，包括五種不同類型的臨床預(yù)后：智力障礙、運動障礙、眼部并發(fā)癥、腦積水和死亡?！爸橇φ系K“是根據(jù)年齡或神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果是否存在發(fā)育遲緩進(jìn)行判斷，如果沒有神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果，則根據(jù)教育水平或?qū)I(yè)就業(yè)情況進(jìn)行判斷。“運動障礙“主要表現(xiàn)為在整個病程中出現(xiàn)的不自主震顫、步態(tài)不穩(wěn)和無法行走等癥狀，由兒科醫(yī)生和康復(fù)醫(yī)生在癥狀出現(xiàn)后不久進(jìn)行的隨訪檢查中對其判斷。“眼部并發(fā)癥“包括斜視、眼球震顫以及一系列從未見明顯異常或輕微表型到嚴(yán)重的視網(wǎng)膜病變等眼部癥狀?！澳X積水“是在頭顱核磁共振成像中發(fā)現(xiàn)的，通常顯示腦室腫大、廣泛的腦實質(zhì)萎縮和硬膜下滲出。而最嚴(yán)重的不良預(yù)后是死亡。患兒的父母或法定監(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書，同意對他們的臨床記錄進(jìn)行分析并公布匿名數(shù)據(jù)。本研究符合機構(gòu)和國家法律規(guī)定。本研究經(jīng)新華醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：XHEC-D-2021-140）。2.2新生兒篩查新生兒篩查是在新生兒出生后按照建議的時間段：72-120h采集干血斑樣本。通過MS/MS（API4000，AmericanBio-SystemInc、API4000，AmericanBio-SystemInc，F(xiàn)osterCity，CA，UnitedStates，）對血液中的酰基肉堿水平進(jìn)行檢測，包括丙酰肉堿（C3）和乙酰肉堿（C2），同時計算C3/C2的比率。如果初篩結(jié)果異常，則需要采集第二次血樣。為進(jìn)一步確診，采用氣相色譜-質(zhì)譜（島津有限公司，日本京都，QP2010）檢測尿液中的有機酸，包括甲基丙二酸（MMA）和甲基枸櫞酸（MCA）。此外，采用熒光偏振免疫分析法對血漿總同型半胱氨酸（tHcy）進(jìn)行檢測。2.3基因檢測按照生產(chǎn)商（中國北京天根生物技術(shù)有限公司）的說明通過試劑盒從外周血中提取基因組DNA。利用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴增MMACHC基因的所有編碼外顯子和側(cè)翼區(qū)域，引物由Primer3Input（v.0.4.0http://bioinfo.ut.ee/primer3-0.4.0/）設(shè)計。PCR結(jié)束后，核苷酸變異以序列（MMACHC：NM_015506）為參考。我們利用ClinVar數(shù)據(jù)庫、HGMD數(shù)據(jù)庫和以前的文獻(xiàn)來確定這些變異是否已被報道過。新型變異的致病性是根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院(ACMG)的標(biāo)準(zhǔn)和指南來評估新變異的致病性。2.4治療cblC型MMA的治療因維生素B12反應(yīng)性的不同而異，并根據(jù)病情進(jìn)行調(diào)整。反應(yīng)性不同，治療方法也不同，并根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)指南，長期治療包括腸外補充鈷胺素、左旋肉堿和口服甜菜堿。再根據(jù)患者的生化代謝物水平進(jìn)行調(diào)整。對大多數(shù)患者來說，肌肉注射羥鈷胺是首選，劑量為每次1-20mg，每1-20天注射一次；左旋肉堿劑量為50-100mg/kg/day，口服甜菜堿50-100mg/kg/day。所有患者均遵循正常飲食。對于蛋氨酸缺乏的患者口服補充蛋氨酸。2.5統(tǒng)計分析所有統(tǒng)計分析均使用SPSS24.0（IBM，芝加哥，伊利諾伊州）進(jìn)行。連續(xù)數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)間距或平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。分類變量以百分比（%）表示。采用兩樣本t檢驗、χ2/Fisher精確檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，比較有癥狀或無癥狀患者和不同預(yù)后患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征、臨床特征和生化特征。采用logistic回歸法計算整體單變量幾率比和不同類別預(yù)后不良的幾率比。采用多變量logistic回歸分析單變量分析中與不良預(yù)后顯著相關(guān)的變量以確定獨立的風(fēng)險因素。P＜0.05的值被視為具有統(tǒng)計學(xué)意義。3結(jié)果3.1研究對象在538名（280名男性，253名女性）患者中，298人（55.4%）身體和神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育正常，240人（44.6%）預(yù)后不佳，其中9名患兒死于頻繁和嚴(yán)重的代謝失代償或腦積水。幾乎所有患者都有從新生兒篩查到最后隨訪的數(shù)據(jù)。表1比較了預(yù)后良好和預(yù)后不良患兒的人口統(tǒng)計學(xué)變量。兩組患者隨訪期間的年齡中位數(shù)分別為3.34歲（0.63-4.52歲）和3.8歲（0.48-5.25歲）。預(yù)后良好組患兒的確診年齡為1個月（0.8-1.5月），預(yù)后不良組為1.5個月（1-2.2月）。雖然所有患者都是進(jìn)行了新生兒篩查，但共有201名（37.4%）患者在治療前就已出現(xiàn)癥狀，包括進(jìn)食不佳、嘔吐、嗜睡、癲癇、發(fā)育遲緩等。將兩組各種臨床癥狀的發(fā)生率進(jìn)行比較。如表1所示，在預(yù)后不良組各種臨床癥狀的發(fā)生率明顯更高（P＜0.05），這表明臨床癥狀的發(fā)生可能會對長期預(yù)后產(chǎn)生不利影響。3.2生化特征在該研究中所有患者均接受MS/MS檢測，結(jié)果顯示患兒血C3水平升高（＞4μmol/L）、C3/C2比值升高(＞0.2）。此外，患兒尿液中MMA和MCA水平升高，血漿總同型半胱氨酸升高。并且預(yù)后不良組的NBS樣本中除血C3（P=0.119）外，血C3/C2比值、同型半胱氨酸、尿MMA和MCA水平均高于預(yù)后良好組（P＜0.05）。如表1，治療后的生化指標(biāo)在不同預(yù)后的個體間也存在差異，其中預(yù)后良好組的血C3、血C3/C2比值、尿MMA、尿MCA和tHcy均低于預(yù)后不良組（P＜0.05）。此外，所有患兒生化指標(biāo)在治療后均達(dá)到正常范圍，血C3、C3/C2比值、尿MMA、MCA和tHcy的水平較治療前明顯下降（P＜0.01）。如表2，無癥狀患兒和有癥狀患兒間血C3/C2比值、尿MMA和MGA、tHcy差異明顯。然而，患兒間新生兒篩查時血C3水平無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.087）。且患兒在隨訪時尿MCA也沒有差異（P=0.086）,這可能是部分患者轉(zhuǎn)診時數(shù)據(jù)有限和不足造成的。3.3基因分析534例患者中有510例（95.5%）在MMACHC發(fā)現(xiàn)兩個變異，24例患者（4.5%）僅發(fā)現(xiàn)一個變異。總共發(fā)現(xiàn)了74種不同變異類型，包括16種無義變異，占全部變異的52.5%（552/1052）；其余為18種錯義變異、3種重復(fù)、27種缺失、5種插入、5種剪接變異。基因檢測發(fā)現(xiàn)了97.8%的MMACHC變異位點（1052/1076）。其中最常見的變異位點分別是c.609G＞A(p.W203X)，占41.3%(434/1052)；c.658_660delAAG(p.K220del),占9.2%（97/1052）；c.482G＞A(p.R161Q),占9.0%（95/1052）；c.80A＞G(p.Q27R),占8.3%（87/1052）和c.567dupT(p.I190Yfs13),占4.9%（51/1052）。在預(yù)后好壞的兩組以及在是否發(fā)病的兩組中，基因變異類型顯著不同。在預(yù)后不良組中，MMACHC基因中c.609G＞A（p.W203X）和c.567dupT（p.I190Yfs13）變異更為常見。而在預(yù)后良好組中，c.482G＞A（p.R161Q）和c.80A＞G更常見。而在臨床發(fā)病患者組中MMACHC中的c.609G＞A(p.W203X)和c.567dupT(p.I190Yfs13)更為常見，而c.482G＞A(p.R161Q)和c.80A＞G(p.Q27R)則多見于無癥狀患者組中。因此，攜帶這些變異的患者在接受治療后更有可能獲得較好的預(yù)后。3.4隨訪和結(jié)果本研究對患者直至2020年12月前的健康狀況進(jìn)行了評估，預(yù)后結(jié)果詳見表1。然而，在240名預(yù)后不良的患者中，234人（97.5%）出現(xiàn)了進(jìn)行性智力發(fā)育障礙，104人(97.5%)出現(xiàn)運動障礙，31人（12.9%）出現(xiàn)眼部問題，9人（3.8%）出現(xiàn)腦積水，9人（3.8%）在發(fā)病后死亡。根據(jù)患者在治療前是否出現(xiàn)早期疾病癥狀，將其分為兩組，預(yù)后好壞有顯著差異（P＜0.01）。結(jié)果表明，通過新生兒篩查發(fā)現(xiàn)確診但在發(fā)病后接受治療的患者更有可能出現(xiàn)不良后果。與治療前無癥狀的患者相比，有癥狀組患者出現(xiàn)智力障礙、運動障礙、眼部并發(fā)癥、腦積水和死亡的比例更高。并且，在死亡患者中，除兩例患者開始無明顯發(fā)病，再逐漸病情進(jìn)展外，其余患者都出現(xiàn)了嚴(yán)重癥狀，而這兩例患者死亡原因可能是治療依從性差。3.5影響不同結(jié)果的因素對240例不同類型不良預(yù)后的患者進(jìn)行了單變量和多變量分析。分析的因素包括發(fā)病時間、變異位點、NBS時的生化指標(biāo)水平、發(fā)病到開始治療的時間。單變量分析表明，發(fā)病癥狀（OR13.16，95%CI8.71-19.89；P=0.000），MMACHC基因中c.609G＞A（OR2.07，95%CI1.43-3.00；P=0.000）以及c.567dupT（OR1.99，95%CI1.1-3.6；P=0.023），血C3水平（OR1.06，95%CI1.01-1.12；P=0.031）和C3/C2（OR1.5，95%CI1.04-2.17；P=0.031）與不良預(yù)后相關(guān)（表2）。在多變量回歸分析中，發(fā)病癥狀（OR12.39，95%CI5.15-29.81；P=0.000）、MMACHC基因中的c.609G＞A（OR2.55，95%CI1.49-4.35；P=0.001）和c.567dupT（OR2.28，95%CI1.03-5.05；P=0.042）仍與不良預(yù)后獨立相關(guān)。表3列出了不良預(yù)后的logistic回歸分析結(jié)果。對智力障礙的患兒的預(yù)后進(jìn)行多變量logistic回歸分析，結(jié)果顯示發(fā)病時間（OR12.31，95%CI5.11-29.66;P=0.000）、c.609G＞A（p.W203X）突變（OR2.53,95%CI1.48-4.31;P=0.001)和c.567dupT突變(OR2.53,95%CI1.48-4.31;P=0.001)獨立與智力障礙預(yù)后相關(guān)（表4）。在有眼部異常的患者中，MMACHC基因中c.567dupT突變（OR3.72，95%CI1.55-8.94;P=0.003）和發(fā)病時間（OR5.84，95%CI1.13-30.12;P=0.035）是獨立的危險因素（表5）。在運動障礙患兒組中，發(fā)病時間（OR13.47，95%CI1.13-30.12；P=0.035）和MMA濃度（OR1.00，95%CI1.13-30.12；P=0.035）是獨立危險因素，而核苷酸變異位點與之無明顯相關(guān)性（表6）。此外，沒有獨立危險因素與腦積水相關(guān)（表7）。4結(jié)論本研究納入了最大的cblC型MMA患者。研究強調(diào)了影響cblC型MMA患兒預(yù)后的因素。預(yù)后較好的患者病情較輕，表現(xiàn)為患兒臨床癥狀較輕、NBS時的生化異常程度較輕，以及最后一次隨訪時的生化指標(biāo)顯示病情較易控制。臨床發(fā)病是導(dǎo)致預(yù)后較差的一個獨立風(fēng)險因素，且其獨立風(fēng)險高于致病變異類型。新生兒篩查有助于早期診斷、提高治療質(zhì)量，延長生存時間，防止臨床后遺癥。因此，新生兒疾病篩查是一項非常成功的預(yù)防保健計劃，能為篩查對象帶來良好的臨床效果。2024年03月13日164
0
0
-
武蘇副主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 1.什么是極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥？兒童極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedisease，VLCADD)，是一種常見的常染色體隱性遺傳病，由ACADVL基因編碼的酶致病性突變引起線粒體脂肪酸氧化障礙，在能量分解代謝過程中代謝產(chǎn)物堆積及能量產(chǎn)生不足而出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的多臟器功能受累、臟器功能衰竭。該病在亞洲發(fā)病率范圍為1/1400000～1/380000，屬于罕見病。2.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥有哪些臨床表現(xiàn)？VLCADD臨床表型存在異質(zhì)性，有種族差異，從病例報道看，亞洲報道的病例具有高死亡率且表型嚴(yán)重。根據(jù)起病年齡及器官系統(tǒng)受累的不同，VLCADD分為3型:(1)嚴(yán)重早發(fā)型（心肌病型）：該型多于新生兒期至嬰兒期起病，常出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟異常和多臟器功能衰竭。心臟異常表現(xiàn)主要包括肥厚性或擴張性心肌病、心包積液、心律失常，也可出現(xiàn)四肢松軟、肝大和間歇性低血糖。(2)低酮癥性低血糖型（肝病型）：肝病型多于兒童期發(fā)病。由于感染或長時間禁食誘發(fā)肝大、低酮性低血糖或肌張力低下。少有心臟受累，致死率低，但也有腦病或猝死的發(fā)生。(3)遲發(fā)型（肌病型）：肌病型多于青少年或成年后發(fā)病，是預(yù)后最好的類型。患者在劇烈運動、感染或長期禁食后出現(xiàn)骨骼肌受累癥狀，表現(xiàn)為肌痛、肌無力、肌顫、運動不耐受或橫紋肌溶解；少數(shù)可累及心肌和呼吸肌，通常不出現(xiàn)低血糖，但該型也有在1歲以后甚至新生兒期表現(xiàn)出肌酶水平升高的。3.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥需要完善哪些實驗室檢查？(1)生化提示低酮血癥性低血糖、肌酶及心肌酶增高，肝功能升高，高氨血癥；血氣分析提示高陰離子間隙代謝性酸中毒；肌病型患兒可有肌紅蛋白尿，尿常規(guī)異?；虬槟I功能異常。(2)血串聯(lián)質(zhì)譜：C14∶1、C14、C14∶2、C16、C18、C14∶1/C10等，其中以C14:1升高最為明顯，真陽性的預(yù)測值94％、54％、23％分別為C14∶1≥2.0μmol/L、≥1.0μmol/L和≥0.7μmol/L。(3)尿氣相色譜：己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等多種二羧酸升高可輔助診斷。(4)影像學(xué)檢查：心肌病型和肝病型患者超聲檢查可顯示肥厚性、擴張性心肌病及肝大；反復(fù)低血糖患者頭顱核磁共振可發(fā)現(xiàn)腦灰白質(zhì)異常改變。(5)基因檢測：ACADVL基因突變是確診VLCAD缺乏癥的重要依據(jù)。(6)其他：1)淋巴細(xì)胞酶學(xué)及活性檢測：成纖維細(xì)胞中棕櫚酰輔酶A氧化率反映VLCAD殘余酶活性，是一種有價值和快速的檢測方法，用于新生兒篩查中陽性患兒的VLCADD診斷。2)長鏈脂肪酸β氧化測量無癥狀患兒長鏈脂肪酸β氧化流量是輔助診斷方法。3)體外探針測定分析可以間接評估線粒體脂肪酸的β-氧化能力和缺陷部位。4)Western印跡法完善ACADVL蛋白檢測：基因檢測到的位點均為臨床意義不明，或僅檢測到1個突變位點時，協(xié)助分析基因突變位點的致病性，可與基因檢測結(jié)果互為補充。4.極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥如何治療？(1)急性期治療：主要目的是維持患者水電解質(zhì)及酸堿平衡，維持血糖，補充足夠熱量；堿化尿液、適當(dāng)補充左卡尼汀等治療。(2)穩(wěn)定期治療：規(guī)范的飲食和營養(yǎng)管理是關(guān)鍵，原則是避免長時間饑餓、感染、疲勞和運動過度，給予高碳水化合物、低脂飲食，補充MCT，對癥處理及預(yù)防并發(fā)癥。1)飲食和營養(yǎng)管理方案：需要專業(yè)的營養(yǎng)科團(tuán)隊參與制定食譜，根據(jù)年齡和有無癥狀制定MCT和LCT的比例。2)藥物：a.左卡尼?。喝绻橛坞x肉堿水平下降，可適當(dāng)補充左卡尼?。?0~100mg·kg-1·d-1）；b.苯扎貝特：為過氧化物酶體增殖激活受體激動劑，可減少肌病發(fā)作頻率，飲食控制后仍然反復(fù)發(fā)作的肌酶升高及橫紋肌溶解患者建議使用；c.三庚酸甘油脂：一種類似于MCT的三酰甘油，能顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)，降低低血糖的發(fā)生率，提高運動的耐受力和生活質(zhì)量。(3)隨訪：1)指標(biāo)：臨床監(jiān)測指標(biāo):體格發(fā)育、營養(yǎng)狀況及神經(jīng)精神狀況等；生化:肝腎功能、血糖、肌酸激酶、脂溶性維生素（25-羥維生素D3、維生素E和維生素A）、血游離肉堿及酰基肉堿譜、必需脂肪酸（血漿和紅細(xì)胞膜脂肪酸譜）等。2)頻率：1歲以內(nèi)患兒每3個月1次，1~6歲患兒每6個月1次，6歲以后患兒每年1次。心電圖、超聲心動圖、肝臟彩超、肌電圖等一般建議每年1次。(4)運動：適度體育運動，避免長跑、登山、軍訓(xùn)等長時間高負(fù)荷運動。建議患者在長時間運動時可以補充復(fù)雜的碳水化合物和MCT（0.15~0.2g/kg），以提高運動耐受性，預(yù)防橫紋肌溶解的發(fā)生；建議運動30~45min，休息15~30min。(5)其他注意事項：避免使用阿司匹林、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。丙泊酚和依托咪酯注射液均為脂肪乳溶液，VLCADD患者涉及圍手術(shù)期麻醉盡量避免使用。合并癲癇患者慎用丙戊酸類藥物，以免加重肝損害。5.極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥的預(yù)后怎么樣？VLCADD是可防可治的遺傳代謝病。不同臨床分型的患兒預(yù)后不同，嚴(yán)重早發(fā)型（心肌病型）較為兇險，死亡率高。肝病型和肌病型患兒預(yù)后相對較好，具有潛在致死性，反復(fù)發(fā)作的低血糖、能量代謝障礙、肝功能異?；驀?yán)重心律失常是導(dǎo)致死亡的主要原因。早期規(guī)范治療的患兒大多生長發(fā)育正常，極少數(shù)因為嚴(yán)重低血糖或能量代謝障礙損傷大腦。6.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥的遺傳咨詢VLCADD為常染色體隱性遺傳病，先證者父母再次生育的再發(fā)風(fēng)險為25%。參考文獻(xiàn)：極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥篩診治專家共識；浙江大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）.2022,51(1),122-128.兒童極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥診療新進(jìn)展；天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報.2022,28(5),572-576.2024年01月02日220
0
8
-
袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 法布雷病是一種影響全身的疾病，癥狀很多，但有些癥狀并不明顯很容易忽視，有些癥狀又和其他常見病差不多，容易誤診誤治，容易被發(fā)現(xiàn)的比較突出的癥狀表現(xiàn)有：兒童期：多數(shù)兒童患者會出現(xiàn)足底和手掌難以忍受的燒灼樣疼痛，疼痛呈現(xiàn)發(fā)作性，有一定的誘發(fā)因素，比如天熱時發(fā)作嚴(yán)重。常有少汗或無汗的現(xiàn)象，大熱天也不怎么出汗。此外，還可能出現(xiàn)“坐浴區(qū)”血管角質(zhì)瘤，表現(xiàn)為臀部坐浴區(qū)的小而凸起的紅色斑點。青少年時期：腎損害，表現(xiàn)為尿蛋白陽性?；虺霈F(xiàn)消化道癥狀，表現(xiàn)為腹瀉，腹脹，消化不良等。成人期：腎臟進(jìn)一步損害，可出現(xiàn)夜尿增多、多尿、遺尿，隨病程進(jìn)展出現(xiàn)蛋白尿甚至達(dá)腎病綜合征水平、血肌酐升高，可出現(xiàn)尿毒癥。心臟受損，出現(xiàn)心臟肥厚，心力衰竭等。還可能出現(xiàn)腦卒中。法布雷病是怎么回事？為什么會出現(xiàn)這么多癥狀呢？法布雷病是一種罕見的遺傳病，人群中估計的患病率約十萬分之一。該病是由于身體中的大部分細(xì)胞缺乏一種溶酶體酶α-半乳糖苷酶導(dǎo)致的。當(dāng)α-半乳糖苷酶缺少或缺乏時，必須利用該酶才能分解的某些大分子就會大量沉積在細(xì)胞的溶酶體中，最終會把溶酶體和整個細(xì)胞都破壞了，造成器官不可逆的損害。這類疾病因此被稱為溶酶體貯積病。由于溶酶體的分布廣泛，法布雷病會逐漸累及全身多個器官，隨著年齡增長，先后出現(xiàn)一系列臨床癥狀。另外，根據(jù)酶缺乏的程度不同，該病有輕有重，程度嚴(yán)重的患者在兒童期發(fā)病，稱為經(jīng)典型，程度較輕者則在成人期（40-70歲）才發(fā)病，稱為遲發(fā)型。該病有“重男輕女”的特點。由于α-半乳糖苷酶基因在X染色體上，法布雷病是一種X連鎖遺傳病，女性有兩條X染色體，一條基因缺陷還有另一條可以補救，而男性只有一條X染色體沒有備份，因此男孩往往發(fā)病更早，病情更嚴(yán)重，多為經(jīng)典型，于6-10歲發(fā)病，女性也會出現(xiàn)經(jīng)典型，據(jù)統(tǒng)計在9-15歲發(fā)病。遲發(fā)型則多見于女性。法布雷病如何篩查和診斷？法布雷病對器官造成的損害是不可逆的，因此早期發(fā)現(xiàn)和治療尤為重要。兒童出現(xiàn)手腳發(fā)作性的燒灼樣疼痛，是一個比較突出的早期癥狀，需要引起家長和醫(yī)生的警惕，考慮到法布雷病的可能，及時去醫(yī)院檢查診斷。除了根據(jù)癥狀表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)法布雷病，以下人群也需要進(jìn)行篩查，包括：??法布雷病患者的親屬??腎臟疾?。阅I臟病、透析）、心臟疾病（左心室肥厚、肥厚性心肌病）、神經(jīng)系統(tǒng)疾病（缺血性卒中）等人群??新生兒篩查用干血紙片法就可以簡單進(jìn)行，把血樣滴在濾紙片上，干燥后寄到有條件檢查α半乳糖苷酶活性的機構(gòu)，可簡便、快速、準(zhǔn)確地早期篩查法布雷病。但有些遲發(fā)型患者可能其α半乳糖苷酶活性在參考值范圍內(nèi)，需要結(jié)合基因檢測等方法來確診。組織活檢也具有輔助診斷意義，如皮膚活檢，或腎穿刺活檢，在電鏡下發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)充滿嗜鋨性“髓樣小體”，是法布雷病的典型特征。?法布雷病如何治療？能否預(yù)防？法布雷病已經(jīng)可以用酶替代的方法治療，而且治療藥物已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保。該病是由于缺乏α-半乳糖苷酶導(dǎo)致的，只要診斷及時、定期補充α-半乳糖苷酶即可有效預(yù)防器官受損。對于α-半乳糖苷酶非常低的經(jīng)典型患者，明確診斷后應(yīng)立即啟動酶替代治療，對于α-半乳糖苷酶缺乏處于臨界值的患者，可根據(jù)具體情況決定是否進(jìn)行酶替代治療。法布雷病也可以預(yù)防，避免遺傳給下一代。在生育前進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢，進(jìn)行產(chǎn)前診斷或胚胎植入前遺傳學(xué)診斷，就可以篩查出攜帶致病基因的胎兒或胚胎。2023年03月24日338
0
0
-
袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 早期容易被誤診為類風(fēng)濕的法布雷病是如何診斷的？需要做什么檢查？發(fā)生病的診斷與鑒別診斷涉及到我們的檢查，那么這樣病人早期我們可能屬懷疑到是類風(fēng)濕紅斑性肢痛癥，那么到了腦卒中時，青年卒這一大類病呢很多，比如說這個病人有房顫，或者是時間的缺損引起的腦卒中，比如說這個病人有心肌病，那么各種各樣的心原因的心肌病都可以在這個出現(xiàn)，還有腎功能衰竭，它也可以出現(xiàn)，這些病混雜在一起，你怎么能想到是這個??？ 這需要我們做鑒別診斷，對發(fā)這病我們的鑒別診斷有這么三個方方法，一個是基因檢查，一個是皮膚活檢，看毛細(xì)血管的里邊有沒有這種異常的沉積物，還有做酶學(xué)檢查，就是肝血片法，這非常簡單的一個方法，肝血片法來檢查這個發(fā)白病阿爾法半乳糖苷酶是否有活性下降。 這個活性下降一點點，可能還沒有特別的意義，大概是下降到重傷人的1%-3%，就非常低，才有診斷價值。有的時候這個基因檢查可能是一個已知的致病基因，有的時候可能這個基因突變不肯定，這個時候需要我們做酶學(xué)檢查，或者說做皮膚活檢這三種方法來鑒別。 這三種方法檢查，必發(fā)現(xiàn)了基因的突變，發(fā)現(xiàn)了典型的病理改變，發(fā)現(xiàn)了酶活性嚴(yán)重現(xiàn)象，都可以來定性診斷，來排除別的病。2023年03月24日193
0
5
-
黃慧主治醫(yī)師 江西省兒童醫(yī)院 遺傳咨詢 血遺傳代謝病篩查復(fù)診的時候，醫(yī)生會建議部分寶寶進(jìn)行尿有機酸氣相色譜檢測，那么這項檢測是做什么的呢？真的有必要做嗎？各位家長朋友們，我們一起來了解一下，這項神奇的檢測技術(shù)吧！1.什么是氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)尿有機酸檢測呢？是用氣相色譜和質(zhì)譜儀聯(lián)合起來對寶寶尿液中的100多種有機酸進(jìn)行檢測，根據(jù)尿液中有機酸是否明顯增高來判斷是否為遺傳代謝病，具有無創(chuàng)、準(zhǔn)確、快速、性價比高等優(yōu)點。?早在20世紀(jì)70年代國外就已經(jīng)將這項技術(shù)用于有機酸尿癥的篩查診斷，已成為遺傳代謝性疾病輔助診斷和高危篩查的重要手段之一。我院是國內(nèi)少數(shù)能獨立開展尿有機酸氣相色譜檢測的醫(yī)院，并且通過了衛(wèi)生部室間質(zhì)評。2.血遺傳代謝病篩選提示異常，為什么還要做尿有機酸檢測呢？血串聯(lián)質(zhì)譜容易受到母體、飲食、藥物等其他因素的干擾，但經(jīng)過人體代謝后，在尿液中檢測到寶寶排出了大量有害代謝產(chǎn)物，可以直接早期診斷及治療。部分疾病血串聯(lián)質(zhì)譜改變不明顯，或者正常，但尿液中可以直接檢測出有害的代謝產(chǎn)物，如尿素循環(huán)障礙性疾病。3.聽說通過尿液檢測，可以分辨有特殊體味的寶寶，從而診斷疾病，是真的嗎？是的，部分遺傳代謝疾病的寶寶會有特殊體味，比如，楓糖味（楓糖尿?。⑹竽蛭叮ū奖虬Y）、汗腳味（異戊酸血癥）、貓尿味（3-甲基巴豆酰甘氨酸尿癥）、酸性氣味（甲基丙二酸尿癥）等，通過尿有機酸檢測到特殊的有害物質(zhì)大量排出，可以明確提示相關(guān)疾病。尿有機酸檢測不但能分辨特殊的體味，還能分辨特殊顏色的尿液，比如，我院已診斷3例發(fā)現(xiàn)寶寶尿不濕變色成黑褐色來就診，經(jīng)過檢測確診為尿黑酸尿癥的寶寶。4.已經(jīng)做了血串聯(lián)質(zhì)譜篩查，可以直接做基因檢測確診，為什么還要做尿氣相色譜呢？基因檢測是目前較為強大的診斷工具，但價格昂貴，且并非萬能，仍有其局限性，如基因檢測時間較長，需要1月左右，而血尿遺傳代謝病篩查可在1-3天內(nèi)對危重癥遺傳代謝病患者給出明確提示，從而快速進(jìn)行針對性治療，逆轉(zhuǎn)危重癥代謝危象，減少智力受損等并發(fā)癥；其次，尿液檢測發(fā)現(xiàn)大量特異性的有害物質(zhì)，可以針對性篩查特定基因或提高基因檢測評級，協(xié)助部分基因檢測結(jié)果不明確的患者診斷。5.為什么做了血尿篩查還需要做基因檢測？??通過基因檢測，可以明確寶寶的診斷及家庭成員基因突變的攜帶情況，為家庭成員再次生育提供遺傳學(xué)依據(jù)；部分患者可以根據(jù)報道的基因位點可以了解寶寶疾病的嚴(yán)重程度、治療效果及預(yù)后情況。6.尿有機酸檢測小提示1）血遺傳代謝病篩查異常的寶寶，請盡快到我院遺傳代謝專科就診，在醫(yī)生的幫助下確定是否需要進(jìn)行尿有機酸檢測；2）含有甘油的潤膚乳會影響尿液檢測的結(jié)果，為寶寶接尿液時，需要擦拭干凈屁屁和外陰；3）接尿困難的小寶寶，可以在家接好5-10ml尿液，放冰箱冷凍室冷凍后，盡快帶來醫(yī)院檢測。遺傳代謝病雖然為疑難病、罕見病，但我院已經(jīng)建立了這類疾病成熟完善的檢測方法，早期診斷和治療遺傳代謝病，可以最大程度地避免出現(xiàn)嚴(yán)重的后遺癥！江西省發(fā)育與遺傳重點實驗室黃慧2023年02月24日1064
0
0
-
付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）缺乏癥是由于CPT缺乏導(dǎo)致中、長鏈?；o酶A（C10～C18）轉(zhuǎn)運進(jìn)入線粒體進(jìn)行b氧化受阻引起的疾病，屬于常染色體隱性遺傳代謝病。分為CPTⅠ缺乏癥和CPTⅡ缺乏癥。CPTⅠ位于線粒體外膜上，催化長鏈脂酰輔酶A與肉堿合成脂酰肉堿，是線粒體脂肪酸氧化過程中的第一個限速反應(yīng)。CPTⅡ位于線粒體內(nèi)膜，是長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行b氧化的重要酶。CPTⅠ缺乏癥肝型（CPT1A）：主要在肝臟、腎臟、成纖維細(xì)胞、胰島中表達(dá)，在心臟中也略有表達(dá)；肌肉型（CPT1B）：在骨骼肌、心肌、棕色脂肪等組織表達(dá)；腦型（CPT1C）：僅在大腦中表達(dá)，位于神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，不參與脂肪酸氧化代謝。CPTⅡ缺乏癥兒童型：最常見，多于6～20歲發(fā)病，且男性發(fā)病率高（約占80%）；嬰兒型：6個月至2歲發(fā)病，1歲以內(nèi)發(fā)病的居多，男女發(fā)病率相等；致死性新生兒型：出生數(shù)小時至4天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，部分于出生后一個月內(nèi)死亡；急性腦病型：以持續(xù)高熱12~48小時內(nèi)驚厥為特征，通常導(dǎo)致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥患病率極低。美國、澳大利亞、西班牙、希臘、奧地利以及我國北京、上海、浙江、中國香港、中國臺灣省等國家和地區(qū)的新生兒篩查中尚未發(fā)現(xiàn)該病。CPTⅡ自發(fā)現(xiàn)第一例CPTⅡ缺乏癥患者以來，國外已報道300余例遲發(fā)型，而嬰兒型和致死性新生兒型較少見，不同國家和地區(qū)的患病率不同，目前我國還沒有流行病學(xué)報道。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥為常染色體隱性遺傳病，CPT1A和CPT1B分別由CPT1A基因和CPT1B基因編碼，兩者氨基酸序列同源性達(dá)62%。CPT1A基因定位于11q13.1-13.5，包含19個外顯子，編碼773個氨基酸，目前已檢測出34種突變，多為單個堿基置換。CPT1B基因定位于22q，編碼772個氨基酸，發(fā)病率低，還未有基因突變報道。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥為常染色體隱性遺傳，其基因定位于1p32，全長20kb，含有5個外顯子和4個內(nèi)含子，編碼658個氨基酸；目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有60多種與疾病相關(guān)的基因突變類型，其中大部分為錯意突變，也包含2種內(nèi)含子與外顯子交界處的剪切點突變；S113L、P50H、Q413fs-F448L是3種常見的突變類型，其中最常見的S113L突變率約為60%。CPTⅠ的主要功能是催化中、長鏈?；鵆oA與肉堿合成酰基肉堿和乙酰CoA，是進(jìn)入線粒體參與b氧化反應(yīng)的主要限速酶。當(dāng)CPTⅠ的活性降低或缺乏時，肉堿與中、長鏈?；鵆oA合成酰基肉堿過程受阻，長鏈脂肪酸不能進(jìn)入線粒體進(jìn)行b氧化代謝，導(dǎo)致乙酰CoA生成減少，同時影響肝臟的生酮作用，且長鏈?；鵆oA等大量堆積，尤其是當(dāng)葡萄糖攝入不足或其他疾病導(dǎo)致能量需求增高時，肝臟損害嚴(yán)重，并出現(xiàn)大腦功能障礙。CPTⅡ在全身所有組織細(xì)胞中均有表達(dá)，位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)，是一個同源四聚體，其主要作用是把轉(zhuǎn)入線粒體基質(zhì)的?；鈮A重新轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的?；鵆oA及游離肉堿，是長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體參與b氧化的重要步驟。當(dāng)其活性降低或缺乏時，?；鈮A不能分解為?；o酶A及肉堿，長鏈脂肪酸就不能進(jìn)行b氧化代謝，大量?；鈮A蓄積在線粒體基質(zhì)不能被氧化利用，能量缺乏和代謝產(chǎn)物的毒性作用最終導(dǎo)致一系列生化異常和臟器損傷。CPTⅠ缺乏癥臨床表現(xiàn)CPTⅠ缺乏癥患者首次出現(xiàn)癥狀大多集中在出生后數(shù)小時至30個月。饑餓和感染性疾病是常見誘因，發(fā)病急，?？蓮?fù)發(fā)，死亡率高。典型表現(xiàn)有低酮型低血糖或肝性腦病所致的嘔吐、意識改變、驚厥、昏迷、肝大伴轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血功能異常，以及血氨、血脂增高等。可伴有酸中毒、堿性尿、磷酸鹽排出增多，提示腎小管性酸中毒，腦部遠(yuǎn)期損害主要取決于低血糖的嚴(yán)重程度。CPTⅡ缺乏癥臨床表現(xiàn)兒童型：長時間體育鍛煉、禁食、感染、寒冷、睡眠不足是常見的誘發(fā)因素，發(fā)作期表現(xiàn)為肌痛、肌紅蛋白尿、肌無力、肌強直及橫紋肌溶解，嚴(yán)重可引起腎衰竭和死亡。嬰兒型：通常由感染、發(fā)熱或禁食誘發(fā)，典型表現(xiàn)為低酮型低血糖、嗜睡、昏迷、抽搐、肝大、肝功能衰竭等。致死性新生兒型：患兒在胎兒期即有發(fā)育異常，導(dǎo)致先天性畸形如多囊腎、神經(jīng)元移行異常及面部畸形等，出生數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為低體溫、呼吸窘迫、抽搐、昏迷、肝功能衰竭、心律失常、張力減退等，大部分患兒迅速死亡。急性腦病型：常由感染誘發(fā)，感染源包括流感病毒、腺病毒、人類皰疹病毒VI型、輪狀病毒、支原體等，尤以流感病毒多見。以持續(xù)高熱12~48小時內(nèi)驚厥為特征，通常導(dǎo)致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶升高、血脂增高。串聯(lián)質(zhì)譜檢測：血游離肉堿顯著增高，多種長鏈?；鈮A降低，C16、C18、C18:1降低，C0、C0/（C16+C18）增高。基因檢測：基因突變分析可以進(jìn)一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅡ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶及肝酶增高、尿肌紅蛋白升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜檢測：血游離肉堿顯著降低，多種長鏈?；鈮A升高，C14、C16、C18、C18:1、（C16+C18）/C2升高，C0降低。基因檢測：基因突變分析可以進(jìn)一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅠ治療原則：避免饑餓。長期低脂高碳水化合物飲食，以減少脂肪動員的供能途徑并增加糖原儲備。急癥處理：急性低血糖發(fā)作時，迅速給予足量10%葡萄糖溶液靜脈輸注，血糖糾正后應(yīng)繼續(xù)給予葡萄糖溶液靜滴以利肝糖原合成。飲食控制：三大營養(yǎng)素的分配一般遵循：脂肪20%-25%，碳水化合物65%-75%，蛋白質(zhì)8%-10%，其中必須脂肪酸的補充1%4%。推薦多餐制，尤其出生3個月內(nèi)的嬰兒，最好每4小時喂食一次。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥總的治療原則是避免饑餓和長時間運動，高碳水化合物和低脂飲食，對癥處理及預(yù)防和治療并發(fā)癥。飲食控制：注意補充必需脂肪酸和限制長鏈脂肪酸攝入，多餐飲食，給予富含中鏈甘油酸的食物，夜間給予生玉米淀粉減少低血糖的發(fā)生。藥物治療：左旋肉堿：繼發(fā)肉堿缺乏時應(yīng)補充左旋肉堿50-100mg/kg.d，維持血中游離肉堿水平穩(wěn)定?苯扎貝特：苯扎貝特可使CPTⅡmRNA表達(dá)增加，殘余酶活性增加，用于治療較輕微的遲發(fā)型患者，改善癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后。急性期治療：急性能量代謝危象時應(yīng)持續(xù)高速靜脈輸注葡萄糖溶液，同時給予左旋肉堿100-200mg/kg.d靜脈滴注。對于遲發(fā)型患者，急性期最主要的治療目的是防止橫紋肌溶解所致的腎衰竭的發(fā)生發(fā)展，應(yīng)充分水化治療。一旦出現(xiàn)腎衰竭跡象，應(yīng)盡早進(jìn)行透析治療。預(yù)防普及該病的新生兒篩查，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，防止疾病的發(fā)生。對已檢出致病突變明確殘余酶活性的家系，可進(jìn)行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷?；颊咂綍r應(yīng)注意避免饑餓，堅持低脂高碳水化合物飲食，限制運動時間和強度，預(yù)防感染，防止急性發(fā)病。https://mp.weixin.qq.com/s/3TMWYtf4UDOz-wa8kHF_3Q推薦醫(yī)生：楊艷玲：北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科教授、博士生導(dǎo)師。研究方向：遺傳代謝與內(nèi)分泌疾病的診斷與治療。2022年11月15日2235
0
0
-
鮑時華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 上一期文章我們分享到Y(jié)U（化名）的案例，她5次妊娠均失敗，終被我找到了背后的“兇手”之一——PC缺乏，通過用藥方案的調(diào)整，按計劃備孕后，于2022年8月3日喜迎小寶貝。本期文章將詳細(xì)講解“什么是PC？”、“PC缺乏是遺傳性的嗎？”、“檢測蛋白C活性有要求嗎？”我們一起來看一下吧~什么是蛋白C（PC）？蛋白C是血液中的一種抗凝蛋白，可以減緩血栓形成，如果蛋白C的濃度過低或活性不足，就可能會導(dǎo)致凝血過度，因此蛋白C缺乏癥患者有血栓形成的傾向，而妊娠狀態(tài)會導(dǎo)致血栓發(fā)生風(fēng)險進(jìn)一步增高！PC缺乏是遺傳性的嗎？PC缺乏分遺傳性及獲得性兩類：1.遺傳性PC缺乏屬于常染色體顯性遺傳，它的發(fā)生率約為0.1~0.3%，在血栓栓塞患者中占2~8%。大多在15歲后發(fā)病，40歲前發(fā)病的占50%。遺傳性蛋白C缺乏可分為純合子和雜合子兩類。雜合子型十分常見，表現(xiàn)為無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)血栓形成，約有半數(shù)40歲以前有過深部靜脈形成和（或）肺栓塞。血栓性靜脈炎、肋靜脈或皮膚微血管栓塞，出現(xiàn)皮膚壞死是該病特有表現(xiàn)。純合子型少見，常見于嬰兒，出生后即有內(nèi)臟靜脈血栓廣泛形成，導(dǎo)致皮膚及指趾壞死；組織學(xué)檢查可見小血管及毛細(xì)血管內(nèi)有微血栓形成和纖維蛋白沉著。患兒多在早期死亡，其蛋白C的活性僅為正常值1%以下；而蛋白C水平在5%~20%的純合子中，血栓形成的發(fā)病年齡在11~45歲。2.獲得性PC缺乏多見于嚴(yán)重的肝病、肝硬化患者；口服避孕藥、妊娠狀態(tài)；制動、創(chuàng)傷；感染狀態(tài)；VitK缺乏或應(yīng)用VitK拮抗劑如：華法林等。檢測蛋白C活性有要求嗎？1.不能以一次檢測結(jié)果下結(jié)論，至少有二次的復(fù)核，所以YU的蛋白C活性：47.9%-32%；2.不能在妊娠狀態(tài)或口服雌激素類藥物狀態(tài)下測PC，所以YU的蛋白C活性檢測是在孕前，沒有服用相關(guān)藥物狀態(tài)下進(jìn)行；3.需要在抗凝治療終止時，比如停用華法林至少2周后才是檢測的時機；4.需要避開急性血栓時期，至少在血栓發(fā)作后10天檢測蛋白C。特別強調(diào)，發(fā)現(xiàn)PC活性低同時還要明確是否遺傳性，這對她以后血栓疾病的預(yù)防有積極指導(dǎo)作用，YU是蛋白C基因的第9號外顯子發(fā)生p.Thr337Ile雜合突變，即使不去懷孕，中老年時期就要注意血栓風(fēng)險的預(yù)防。除了生育時需要對癥治療，更重要的還有今后進(jìn)行相應(yīng)的健康管理，降低血栓風(fēng)險。2022年09月14日530
0
4
-
常杏芝主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 小兒神經(jīng)內(nèi)科 經(jīng)常聽家長朋友說：“我們家祖祖輩輩沒有得遺傳病的，孩子不可能是遺傳病?！庇行⑿艑⒁桑€是遵醫(yī)囑進(jìn)行了遺傳性疾病相關(guān)檢查。有些根本不信，也不進(jìn)行相關(guān)檢查。不幸的是，有些運氣不佳的家庭又迎來了第二個患相同疾病的孩子。令人感覺非常遺憾和無奈。群眾口中的遺傳病一般是指這個病是從祖輩傳過來的（從父輩或者祖父輩）。醫(yī)學(xué)上的遺傳病是指遺傳物質(zhì)發(fā)生改變所導(dǎo)致的疾病。人類的遺傳物質(zhì)是DNA，絕大部分存在于細(xì)胞核內(nèi)的染色體上（核DNA），少部分在線粒體內(nèi)（線粒體DNA）。我們的遺傳物質(zhì)都來自于上一代（核DNA的一半來自父親，一半來自母親；線粒體DNA都來自母親）。胚胎發(fā)育早期，受精卵形成后，精子和卵子攜帶的遺傳物質(zhì)組合在一起，為下一代提供一整套完整的遺傳信息。在胚胎發(fā)育期，受精卵細(xì)胞的復(fù)制分裂伴隨著遺傳物質(zhì)（DNA）的復(fù)制和再分配(到各個細(xì)胞內(nèi))。過程中受各種因素的影響如藥物、病毒感染、射線輻射、噪音等等，遺傳物質(zhì)在復(fù)制分離過程中如果出現(xiàn)了差錯，就產(chǎn)生了各種各樣的染色體畸形、基因變異（所以，孕期保健避免各種有害因素是非常重要的）。所以，遺傳性疾病可以是在某個個體新產(chǎn)生的。因此，廣義的遺傳性疾病應(yīng)該有三層意思：1，是遺傳物質(zhì)改變導(dǎo)致的疾?。?，遺傳物質(zhì)的改變可以來自于上一代，也可以是新產(chǎn)生的；3，新產(chǎn)生的染色體異常或基因變異可以傳遞給下一代。所以，祖祖輩輩沒有患遺傳性疾病，還是不能排除患遺傳性疾病的可能。尊重臨床醫(yī)師的判斷，進(jìn)行相應(yīng)的檢查才是對孩子、對家庭負(fù)責(zé)的表現(xiàn)。2022年09月01日1053
0
5
遺傳代謝病相關(guān)科普號
陳中山醫(yī)生的科普號
陳中山 主任醫(yī)師
醫(yī)生集團(tuán)-湖北
線上診療科
862粉絲15.6萬閱讀
沈雁文醫(yī)生的科普號
沈雁文 醫(yī)師
福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院
兒內(nèi)科
939粉絲17.2萬閱讀
王瑩醫(yī)生的科普號
王瑩 主任醫(yī)師
武漢兒童醫(yī)院
呼吸內(nèi)科
491粉絲63.1萬閱讀