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應(yīng)振華主任醫(yī)師 浙江省人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 手指腫脹，遇冷后經(jīng)常容易發(fā)白、發(fā)紫？當(dāng)心下面這個疾病系統(tǒng)性硬化癥（SSc），也稱為硬皮病，是一種原因不明，臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，可影響心、肺和消化道等器官的全身性疾病。硬皮病可發(fā)生于任何年齡，發(fā)病高峰年齡為30-50歲；該病女性多見，男女比例約為1:3-14。2018年，硬皮病正式被納入我國第一批罕見病目錄。01病因及發(fā)病機(jī)制目前，硬皮病病因不明，遺傳、感染、環(huán)境及藥物等因素均可能參與其中；其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，免疫紊亂、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成異常為疾病主要的病理表現(xiàn)。02臨床表現(xiàn)①早期表現(xiàn)：起病隱匿。80%的病人首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，可先于本病的其他表現(xiàn)（如關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟受累）幾個月甚至10余年（大部分5年內(nèi)）出現(xiàn)。②皮膚：為本病的標(biāo)志性病變，呈對稱性分布。一般先見于手指及面部，然后向軀干蔓延。典型皮膚病變一般經(jīng)過3個時期：①腫脹期：皮膚病變呈非可凹性腫脹，有些病人可有皮膚紅斑、皮膚瘙癢，手指腫脹像香腸一樣，活動不靈活，手背腫脹，逐漸波及前臂②硬化期：皮膚逐漸變厚、發(fā)硬，手指像被皮革裹住，皮膚不易被提起，不能握緊拳頭。面部皮膚受損造成正常面紋消失，使面容刻板、鼻尖變小、鼻翼萎縮變軟，嘴唇變薄、內(nèi)收，口周有皺槽，張口度變小，稱“面具臉”③萎縮期：皮膚萎縮，變得光滑且薄，緊緊貼在皮下的骨面上，關(guān)節(jié)屈曲攣縮不能伸直，還可出現(xiàn)皮膚潰瘍，不易愈合。③關(guān)節(jié)、肌肉：關(guān)節(jié)周圍肌腱、筋膜、皮膚纖維化可引起關(guān)節(jié)疼痛。關(guān)節(jié)炎少見，只有少數(shù)病例出現(xiàn)侵蝕性關(guān)節(jié)炎。④胃腸道：約70%的病人出現(xiàn)消化道異常。食管受累最常見，表現(xiàn)為吞咽食物時有發(fā)噎感，以及胃灼熱感、夜間胸骨后痛等癥狀。⑤肺：2/3以上的病人有肺部受累，是本病最主要的死亡原因。最早出現(xiàn)的癥狀為活動后氣短。最常見的肺部病變?yōu)殚g質(zhì)性肺疾病。另一較多見的肺部病變是肺動脈高壓。⑥此外硬皮病還可累及心、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等。03治療（一）一般治療戒煙、保暖、避免情緒激動、積極的皮膚護(hù)理等。（二）藥物治療??2.1非甾體抗炎藥?非甾體抗炎藥對于關(guān)節(jié)痛和肌痛一般均有療效，在控制骨骼肌肉不適后可進(jìn)行有效的物理治療。2.2糖皮質(zhì)激素?糖皮質(zhì)激素本身不能減緩硬皮病的進(jìn)展，其主要用于與疾病重疊發(fā)生的炎性疾病及間質(zhì)性肺病的炎癥期，且對早期肢端水腫、關(guān)節(jié)痛、肌痛以及腱鞘疼痛有效。但值得注意的是，糖皮質(zhì)激素在硬皮病中宜短期小劑量使用。2.3免疫抑制劑硬皮病病程中通常存在明確的細(xì)胞免疫和體液免疫異常。常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等。2.4肢端血管病變的治療雷諾氏現(xiàn)象是硬皮病最常見的臨床表現(xiàn)，其本質(zhì)為間歇性周圍血管痙攣。長效鈣通道阻滯劑，如硝苯地平，為治療雷諾現(xiàn)象的一線用藥。2.5?肺動脈高壓的治療肺動脈高壓是硬皮病相關(guān)肺血管疾病最常見的形式。其本質(zhì)上是肺動脈樹的一種閉塞性血管病，可導(dǎo)致對肺動脈血流量的阻力增加，肺動脈壓升高。目前主要有三大類治療藥物：其一為前列環(huán)素類藥物，包括依前列醇、曲前列環(huán)素等；其二為內(nèi)皮素受體拮抗劑，包括波生坦、安利生坦和馬西替坦；其三為一氧化氮刺激劑，包括5型磷酸二酯酶抑制劑西地那非和他達(dá)拉非，以及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑利奧西呱。結(jié)語硬皮病作為罕見病，發(fā)病率低，臨床既往對其重視程度不足、認(rèn)識有限，到目前為止硬皮病的治療仍缺乏非常有效的藥物。近年來生物制劑利妥昔單抗、托珠單抗正不斷應(yīng)用于臨床，但療效有待進(jìn)一步的明確。此外，自體造血干細(xì)胞移植治療也是硬皮病的新選擇，但存在技術(shù)要求較高、費(fèi)用昂貴等原因，而受到一定的限制。杭州風(fēng)濕編輯｜吳騰審核｜應(yīng)振華???文獻(xiàn)參考來源：硬皮病治療研究進(jìn)展及治療指南演變2022年07月31日
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2021年03月18日1621
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韓光明主任醫(yī)師 東莞市人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 一、什么是硬皮病(Scleroderma)硬皮病是一種慢性的自身免疫性疾病，能引起皮膚的變厚變硬，根據(jù)它是否影響內(nèi)臟系統(tǒng)，可分為局限性硬皮病和系統(tǒng)性硬皮病。局限性硬皮病通常只累及皮膚，有時也可影響到附近的肌肉，骨和關(guān)節(jié)，但不累及內(nèi)臟系統(tǒng)。常見的局限性硬皮病包括，出現(xiàn)皮膚顏色改變的硬斑病(morphea)，累及上下肢的線性硬皮病(linear scleroderma)，和發(fā)生在面部額頭的軍刀型硬皮癥(en coup de sabre)。系統(tǒng)性硬皮病是風(fēng)濕免疫病中比較嚴(yán)重的一種疾病，除了影響到皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)外，還影響血管、肺臟、腎臟、心臟和胃腸道等內(nèi)臟系統(tǒng)。硬皮病至今病因不明，但體內(nèi)遺傳因素起著主要作用。好發(fā)于30-50歲的女性。目前尚不能根治，但一些治療可減輕癥狀，提高生活質(zhì)量。二、硬皮病的發(fā)病機(jī)理及風(fēng)險因子一般來說，硬皮病是由于體內(nèi)生產(chǎn)和蓄積過多的膠原引起的。膠原其實就是組建正常身體結(jié)締組織的一種纖維蛋白。但生產(chǎn)太多，沉積在皮膚就引起了皮膚的變厚變硬。目前并不清楚身體如何激發(fā)生產(chǎn)這么多膠原成分的，但體內(nèi)免疫系統(tǒng)的異?？赡芷鹬豢赏菩兜呢?zé)任。常見的風(fēng)險因子包括：1、遺傳因素：體內(nèi)存在一定的基因變異的人更容易得硬皮病。這也可以容易理解為什么有的種族容易得這種病，一個家族有時有好幾位同樣的患者。2、環(huán)境因素：一些研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)接觸一些化學(xué)制劑，服用一些藥物也可增加患硬皮病的風(fēng)險。3、免疫因素：硬皮病已經(jīng)是一種明確的自身免疫性疾病，這也就意味著身體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常。大約有20%左右的硬皮病患者同時合并其他自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡或干燥綜合征。三、硬皮病的臨床表現(xiàn)硬皮病的臨床表現(xiàn)差異比較大，影響的部位不同，臨床表現(xiàn)就不同，但常見的表現(xiàn)有以下幾點(diǎn)：1、皮膚表現(xiàn)：幾乎所有硬皮病患者都會經(jīng)歷皮膚的變厚變硬，皮膚緊繃的感覺。皮膚的瘙癢，這是由于炎癥過程引起的皮膚刺激產(chǎn)生的瘙癢。皮膚的干燥，受累部位的毛發(fā)減少，色素的沉著或斑點(diǎn)樣脫失等皮膚表現(xiàn)也非常多見。2、雷諾現(xiàn)象（Raynaud’s phenomenon）:系統(tǒng)性硬皮病的最早癥狀通常是雷諾現(xiàn)象，主要是由于手指或腳趾遇冷時小血管的收縮引起的身體變化。雷諾現(xiàn)象發(fā)生時，你的手指或腳趾會出現(xiàn)白、紅和紫的顏色改變，有時伴麻木或疼痛。3、消化道癥狀：硬皮病會引起消化道的癥狀，根據(jù)影響消化道的部位，癥狀是不同的。如影響食管時，會出現(xiàn)胸前區(qū)的燒灼感或吞咽困難癥狀；影響到腸道時，會出現(xiàn)腹部疼痛，腹脹，腹瀉和便秘等癥狀，有的患者也會出現(xiàn)營養(yǎng)成分的吸收問題。4、心臟、肺臟和腎臟的癥狀：影響到心臟時，患者出現(xiàn)心律失常，心臟缺血的表現(xiàn)。影響到肺臟時常見的是肺間質(zhì)性改變和肺動脈高壓。影響到腎臟會出現(xiàn)嚴(yán)重的腎危象。這些都是威脅生命安全的并發(fā)癥，一旦發(fā)生應(yīng)及時就診。四、硬皮病的診斷醫(yī)生根據(jù)你的主訴和臨床表現(xiàn)，進(jìn)行細(xì)致的體格檢查，再結(jié)合抽血進(jìn)行的抗核抗體及一些特異性的抗體的檢測，通常能做出明確的診斷。但一些患者早期癥狀不典型，也需要取皮膚組織進(jìn)行活檢來明確診斷。在明確診斷硬皮病的同時，你的醫(yī)生也會判斷病情的活動情況，影響到哪些重要器官及病情的嚴(yán)重程度。五、硬皮病的治療根據(jù)硬皮病的不同類型，影響器官系統(tǒng)的差異及病情的嚴(yán)重程度的不同，治療是不一樣的。盡管目前不能根治，藥物可以控制皮膚硬化的癥狀，預(yù)防嚴(yán)重的并發(fā)作，延長壽命，提高生活質(zhì)量。常見的治療應(yīng)考慮到下列方面：1、治療或減慢皮膚改變：一些外用制劑或口服藥物可以幫助患者減輕皮膚的僵硬，減慢皮膚病變的發(fā)展。2、擴(kuò)展血管：控制血壓的血管擴(kuò)張劑可以治療雷諾現(xiàn)象。3、免疫抑制：一些免疫抑制劑也可以減輕硬皮病的臨床癥狀。4、減輕消化道癥狀：控制胃酸分泌，可以減輕胸前區(qū)燒灼感。一些藥物也可控制腹脹、腹瀉及便秘的癥狀。5、如果出現(xiàn)肺間質(zhì)性改變，肺動脈高壓也要積極治療。并預(yù)防腎危象的發(fā)生。總之，一旦診斷為硬皮病，尤其是系統(tǒng)性硬皮病，就是一個終生性疾病，患者朋友應(yīng)注意不要相信能治愈的宣傳，以免上當(dāng)受騙，并及時調(diào)整好心態(tài)，保持一個樂觀的生活態(tài)度“你改變得了我的皮膚，但改變不了我的笑容”，盡早選擇一個自己信賴的醫(yī)生，定期隨訪檢查，根據(jù)病情及時調(diào)整藥物，使用最小劑量的藥物來控制病情的穩(wěn)定。2019年10月20日2772
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孟昭影主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 皮膚性病科 硬皮病的具體病因不明，總結(jié)近年來的研究結(jié)果涉及以下幾個方面：1、個體素質(zhì)：主要與遺傳和內(nèi)分泌有關(guān)。據(jù)調(diào)查部分患者有明顯家族史，患者親屬中ANA以及染色體的異常發(fā)生率增高；也有報道在硬皮病的親屬中出現(xiàn)有同樣病或另一種結(jié)締組織?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、雷諾現(xiàn)象等）。硬皮病親屬的血清出現(xiàn)ANA陽性率約為25％，而對照人群僅為5％～8％，但也有在SSc的孿生姊妹并不同得此病的報道。另外本病在育齡婦女中發(fā)病率高，可能與內(nèi)分泌有關(guān)。2、血管病變：尤其是系統(tǒng)性硬皮病，皮膚遇冷后，皮膚毛細(xì)血管血流明顯減少。多數(shù)患者常常在皮損出現(xiàn)前先有Raynaud現(xiàn)象，指端毛細(xì)血管數(shù)量減少，甲皺毛細(xì)管清晰度差，擴(kuò)張彎曲，數(shù)目減少但明顯擴(kuò)張，血流緩慢，血流量減少。血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，管腔狹窄，管壁有玻璃樣變及類纖維蛋白樣變性。而且很多患者的Raynaud現(xiàn)象，不僅限于肢端，也發(fā)生于內(nèi)臟血管；組織病理顯示皮損及內(nèi)臟多可有小血管（動脈）攣縮及內(nèi)膜增生。血管損傷在硬皮病中是很關(guān)鍵的，而且也是最早病變。硬皮病的血管的中心病變是內(nèi)皮細(xì)胞，這些血管的內(nèi)皮細(xì)胞有腫脹、增生，繼以血栓形成造成管腔變狹，組織缺血。內(nèi)皮細(xì)胞的功能不僅僅是血液和組織間的屏障，同時它還分泌許多因子來調(diào)節(jié)血管的穩(wěn)定性和滲透性。由于內(nèi)皮細(xì)胞的活化，多種細(xì)胞因子在硬皮病中出現(xiàn)異常，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖并加重內(nèi)皮細(xì)胞本身的病變。如果從血管收縮素、5－羥色胺和寒冷對周圍血管的影響以及硬皮病的某些早期損害的組織學(xué)變化來分析，認(rèn)為硬皮病是一種原發(fā)性的血管病。但由于并非所有患者中都能見到血管病變，故也有認(rèn)為血管病變并非是本病唯一發(fā)病因素。3、免疫異常：本病可與多種結(jié)締組織病伴發(fā)，尤其系統(tǒng)性硬皮病患者體內(nèi)Ｂ細(xì)胞數(shù)增多，體液免疫明顯增強(qiáng)，循環(huán)免疫復(fù)合物測定陽性率高達(dá)50%以上，多數(shù)患者有高丙球蛋白血癥。B細(xì)胞活性的提高與輔助性T淋巴細(xì)胞功能的增強(qiáng)有關(guān)，導(dǎo)致自身抗體產(chǎn)生，這些抗體可直接或間接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的增殖。Ｔ輔助細(xì)胞功能增強(qiáng)還可刺激淋巴細(xì)胞產(chǎn)生可溶性因子與其它單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞釋放的介質(zhì)一起對成纖維細(xì)胞的趨化，核分裂和膠原合成起調(diào)節(jié)作用。系統(tǒng)性硬皮病患者的混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)物中有Ｔ細(xì)胞功能破壞，免疫抑制劑治療有一定效果等，故認(rèn)為本病可能為一種自身免疫病。患者體內(nèi)可以測出多種自身抗體，包括抗Scl-70抗體又稱抗局部異構(gòu)酶I（toPoisomerase I）抗體，抗著絲點(diǎn)抗體、抗核仁抗體（包括對不同核仁成分：RNA多聚酶III、U3RNA蛋白復(fù)合體、核仁4-65RNA、U2RNA蛋白復(fù)合物的抗體）、抗PM／SSc抗體、抗nRNP抗體、抗JO-1抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗KU抗體等。其他還有抗I型膠原、IV型膠原、抗板層（laminin）抗體等。這些抗體有些還具有特征性，有助于臨床診斷、疾病分型和預(yù)后的判測。但是一般與發(fā)病機(jī)理的關(guān)系不大。4、感染因素：不少患者發(fā)病前常有上呼吸道感染、咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱、麻疹、鼻竇炎等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾發(fā)現(xiàn)副粘病毒樣包涵體。近來有報道局限性硬皮病與Borrelia burgdorfesi螺旋體感染之間有關(guān)，但尚難肯定。5、其他：環(huán)境因素影響較大，目前已明確某些化學(xué)物品可以引起硬皮病樣皮膚改變，如氯乙烯、硅粉、涂料、染料、防腐劑、干洗劑、環(huán)氧樹脂等，因此在某些職業(yè)性接觸者如煤礦、金礦和與硅石塵埃相接觸的人群中硬皮病的本病的發(fā)病率較高。另外是某些藥品如青霉胺及其衍生物巰甲丙脯酸、博來霉素、注射用維生素K等，可以引起局部硬皮病樣皮損?？傊?，硬皮病病因復(fù)雜，目前多數(shù)認(rèn)為本病可能是在一定遺傳背景基礎(chǔ)上再加持久的慢性感染而導(dǎo)致的一種自身免疫性疾病。2012年02月07日11811
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