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郭強主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 風(fēng)濕病科 銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）或關(guān)節(jié)病型銀屑病，是一種外周關(guān)節(jié)和中軸關(guān)節(jié)均可受累的慢性免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，包括附著點炎、指趾炎、指甲營養(yǎng)不良、葡萄膜炎和骨炎，并常出現(xiàn)肥胖、代謝綜合征和心血管疾病等合并癥。PsA的發(fā)病機制包括遺傳學(xué)，環(huán)境因素和免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，非常復(fù)雜，關(guān)節(jié)疾病與其他組織病變之間的關(guān)系仍知之甚少。本文從基因-環(huán)境相互作用、血管生成、固有免疫、適應(yīng)性免疫、滑膜成纖維細胞等在PsA發(fā)病機制中的作用研究進展進行綜述 1 遺傳和環(huán)境因素 PsA相關(guān)基因復(fù)雜，特定的HLA易感基因可能決定了PsA的不同亞型，據(jù)報道HLA-B*27∶05∶02單倍型與附著點炎、指趾炎和對稱性骶髂關(guān)節(jié)炎呈正相關(guān)；HLA-B*08∶01∶01-HLA-C*07∶01∶01單倍型與關(guān)節(jié)融合、畸形、不對稱骶髂關(guān)節(jié)炎和指趾炎相關(guān)；而HLA-Cw6基因位點主要與銀屑病皮膚病變相關(guān)；HLA-B27與PsA中軸受累相關(guān)。與PsA相關(guān)的非HLA基因，包括IL23R、TNFAIP3和IL13，研究發(fā)現(xiàn)這種易感位點與銀屑病關(guān)系更密切。最大的全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)IL-23R是與PsA最強烈相關(guān)的基因，它與PsA動物模型中的附著點炎有關(guān)。 環(huán)境因素包括創(chuàng)傷、感染、吸煙、壓力和肥胖，誘發(fā)了遺傳易感的PsA發(fā)病。創(chuàng)傷是銀屑病皮膚病變的已知誘發(fā)因素，一項縱向研究顯示，24.6%的患者發(fā)生PsA之前有局部創(chuàng)傷，骨折與關(guān)節(jié)創(chuàng)傷與PsA相關(guān)，多因素分析危險比分別為1.46和1.50。PsA患者中ASO的增加表明感染在基因-環(huán)境相互作用中起作用。進一步的證據(jù)包括在外周血和滑膜液中鑒定出16S核糖體RNA（鏈球菌屬的分子標(biāo)志）。撒哈拉以南非洲HIV流行人群中PsA的發(fā)病率增加表明感染和T細胞均在PsA發(fā)病中發(fā)揮作用，目前尚不清楚銀屑病是否由病毒感染直接引起，或由CD4+T細胞的耗竭和CD8陽性T細胞的增多引發(fā)。吸煙增加健康對照組發(fā)生PsA的風(fēng)險，但不會增加發(fā)生銀屑病的風(fēng)險。 2 血管生成 PsA最顯著的特點是滑膜中有肉眼可見的細長、曲折、擴張的血管，而在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中觀察到的是直的、規(guī)則分支的血管。在PsA滑膜中，大量不成熟的血管保持可塑性，引發(fā)內(nèi)皮細胞活化和芽生；而使內(nèi)皮細胞凋亡減少。并且PsA滑膜中可以檢測到各種血管生成生長因子，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體、血管生成素1和2及其受體TIE2、細胞因子（TNF-α，轉(zhuǎn)化生長因子-β和IL-17A）和神經(jīng)細胞黏附分子。VEGF和血管生成素2協(xié)同誘導(dǎo)Notch-Dll4相互作用參與血管芽生的信號通路，且在皮損部位中的表達比正常皮膚中更高。 3 天然免疫細胞 3.1 樹突細胞 在PsA的滑液中，髓樣樹突細胞與漿細胞樣樹突狀細胞的比例顯著增加，未成熟表型占優(yōu)勢。PsA中未成熟的樹突狀細胞不表達Toll樣受體4，但Toll樣受體2的表達上調(diào)，該表型誘導(dǎo)Th1細胞應(yīng)答，致使細胞因子TNF-α、IFN-γ和IL-12的產(chǎn)生增加。并且特異性表達CLEC9A（C型凝集素結(jié)構(gòu)域家族9成員A抗原）的CD141+樹突細胞在CD8+T細胞附近聚集，在TNF抑制劑治療后CLEC9A減少，提示TNF抑制劑治療PsA可能的新機制，進一步證明CD8+T細胞在PsA的發(fā)病機制中的作用。 PsA體內(nèi)樹突細胞表達免疫應(yīng)答分子ATG16L1、NADPH氧化酶2和LL37，它們可以被轉(zhuǎn)運到核內(nèi)體中以激活Toll樣受體，從而產(chǎn)生促炎細胞因子。此外，樹突細胞衍生的細胞因子IL-23和IL-12分別調(diào)控T細胞亞群向Th17和Th1分化，這些T細胞亞群在PsA的病理改變中發(fā)揮重要作用。 3.2 巨噬細胞 M1型巨噬細胞激活分泌大量促炎因子，促進炎癥反應(yīng)，并且在宿主防御感染中起重要作用；而M2型巨噬細胞激活與抗炎反應(yīng)和組織重塑相關(guān)。組織學(xué)分析顯示巨噬細胞是PsA滑膜中主要的細胞類型。PsA中巨噬細胞除了分泌大量的促炎因子外，還分泌大量基質(zhì)金屬蛋白酶和一氧化氮合酶，將抗原呈遞給T細胞和B細胞，促進骨吸收，提示PsA中主要是M1型巨噬細胞。 3.3 固有淋巴細胞 與RA相比PsA的滑液中富含3型固有淋巴細胞，CCR6和NK-p44的表達增加，并有效產(chǎn)生IL-17A；與健康對照組相比，PsA患者外周血IL-17和IL-22分泌顯著增加，而分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13的2型固有淋巴細胞減少；二者的比例與關(guān)節(jié)炎癥和骨損傷顯著相關(guān)。在動物研究中，IL-9治療促進依賴2型固有淋巴細胞的調(diào)節(jié)性T細胞的活化，導(dǎo)致炎癥消退、軟骨破壞和骨質(zhì)流失減少。 3.4 黏膜相關(guān)恒定T細胞和自然殺傷細胞 黏膜相關(guān)恒定T細胞（MAIT）和自然殺傷細胞是參與自身免疫疾病發(fā)病過程的重要固有細胞。關(guān)節(jié)炎動物模型的研究表明MAIT細胞的過繼轉(zhuǎn)移會誘導(dǎo)炎癥并加劇疾病嚴(yán)重程度，PsA的滑液中可分泌IL-17A的CD8陽性MAIT細胞明顯增加，因此在炎癥部位MAIT細胞是IL-17A的替代來源。自然殺傷細胞具有保護和致病雙重作用，受活化性受體和抑制性受體的調(diào)節(jié)；PsA滑膜中自然殺傷細胞活化標(biāo)志物CD69和NK-p44的表達增加，與外周血細胞相比IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生增加。 3.5 肥大細胞 表達IL-17A的肥大細胞存在于PsA的滑液和滑膜中，肥大細胞釋放的組胺和類胰蛋白酶可促進滑膜血管生成和中性粒細胞聚集，提示肥大細胞可能在炎癥級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮積極作用。 4 適應(yīng)性免疫細胞：T細胞和B細胞 在PsA滑膜中發(fā)現(xiàn)T細胞和B細胞的淋巴樣聚集體，這些聚集體與疾病活動性增加有關(guān)。B細胞在PsA的發(fā)病過程中發(fā)揮的作用尚不清楚，可能參與抗原呈遞、T細胞的共刺激或可溶性介質(zhì)的合成，有待驗證。 T細胞在PsA發(fā)病機制中的作用是產(chǎn)生細胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、TNF-α、IL-17A和粒-巨噬細胞集落刺激因子。臨床應(yīng)用T細胞靶向治療可以減少滑膜中CD4+和CD8+T細胞數(shù)，提示T細胞在PsA發(fā)病中的重要作用。此外PsA與MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ分子強烈關(guān)聯(lián)，進一步提示T細胞在發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。在PsA滑膜組織中含有豐富的CD4+和CD8+T細胞，并且T細胞遷移所需的趨化因子受體CCR4及其配體MDC（CCL22）也明顯增加，但是滑液和滑膜組織中CD4+與CD8+T細胞比例下降，表達MHCⅠ的CD8+T細胞占優(yōu)勢，表明CD8+T細胞在PsA的發(fā)病中發(fā)揮更重要作用。 PsA最初被認為是Th1介導(dǎo)的疾病，但是目前認為分泌IL-17和IL-23的Th17細胞發(fā)揮了關(guān)鍵作用。PsA患者外周血及滑液中Th17細胞增加，并且在滑液中高于外周血中，而且顯示出高度分化和多功能的表型；IL-17誘導(dǎo)滑膜組織炎癥和血管生成，與其他細胞因子協(xié)同上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶，并有效增強破骨細胞的活性。IL-17A抗體的臨床療效也證明了Th17細胞在PsA中起關(guān)鍵作用。IL-17F的結(jié)構(gòu)與IL-17A相似，在銀屑病滑膜中表達也增加，但其功能尚未確認，但IL-17A和IL-17F的雙重抑制劑已顯示出對輕度銀屑病的臨床療效。 僅產(chǎn)生IL-22的CD4+T細胞亞群稱為Th22細胞。PsA患者滑膜液中的IL-22顯著高于外周血，TNF抑制劑治療后其濃度降低。IL-22可通過PI3K-mTOR途徑激活成纖維細胞樣滑膜細胞，誘導(dǎo)破骨細胞生成、使間充質(zhì)干細胞向成骨分化。在PsA小鼠模型中，Th17介導(dǎo)的炎癥引起皮膚病變和滑膜炎癥。IL-17和IL-22使得骨吸收效應(yīng)相平衡，表明除IL-17外IL-22在PsA的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。Th9細胞是主要產(chǎn)生IL-9的T細胞亞群，Th9細胞在PsA患者外周血和滑液中擴增，其數(shù)量與疾病活動相關(guān)，并且在TNF抑制劑治療后減少。 IL-9及其受體主要在PsA患者成纖維細胞樣滑膜細胞、滑膜血管和Th9細胞中表達；二者在PsA中的主要功能是促進致病性T細胞的增殖和存活；并且IL-9可以誘導(dǎo)Th17細胞分化并通過激活STAT3，加強調(diào)節(jié)性T細胞的抑制作用。 5 滑膜成纖維細胞 滑膜的臟層由巨噬細胞和成纖維細胞樣滑膜細胞組成，它們是PsA疾病進展的基礎(chǔ)并且導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。成纖維細胞樣滑膜細胞的功能是促進增殖、增加侵襲性、抗凋亡、產(chǎn)生促炎細胞因子和基質(zhì)降解酶。 成纖維細胞樣滑膜細胞的異常致病表型是通過自分泌成纖維細胞生長因子的信號傳導(dǎo)或通過關(guān)節(jié)內(nèi)產(chǎn)生的其他細胞因子（如TNF-α、IL-1、IL-17A、IL-22和IL-36α）的激活而發(fā)生，其中關(guān)鍵信號通路NF-κB、JAK-STAT和PI3K-mTOR、MHCⅡ分子在病變滑膜的成纖維細胞樣滑膜細胞上發(fā)現(xiàn)，但未在正常成纖維細胞樣滑膜細胞上發(fā)現(xiàn)，表明這些細胞具有抗原呈遞能力可激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)。此外，PsA中的成纖維細胞樣滑膜細胞有助于增加破骨細胞中RANKL、TNF-α和IL-7的表達。已經(jīng)證明在PsA動物模型中，表達CD248、CD55和podoplanin的成纖維細胞亞群的消耗可使疾病減輕。 PsA是一種復(fù)雜的疾病，與關(guān)節(jié)炎和皮膚病相關(guān)的遺傳因素更加明確，并且彼此截然不同?？梢钥隙ǖ氖腔?環(huán)境相互作參與了疾病的發(fā)生，風(fēng)險因素包括創(chuàng)傷和感染。在PsA的發(fā)病機制中存在免疫介導(dǎo)的炎癥證據(jù)充分，其中許多變化涉及不同的基因位點。雖然發(fā)病原因仍然難以捉摸，但對其發(fā)病機制中涉及的遺傳、細胞和分子因素的認識已經(jīng)有所提高2021年10月18日
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