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張躍偉主任醫(yī)師 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 肝膽介入科 胰腺癌是一種惡性程度高且預(yù)后差的消化系統(tǒng)腫瘤，肝臟是胰腺癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位,發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者預(yù)后更差。胰腺癌肝轉(zhuǎn)移（PCLM）手術(shù)切除率低，目前治療仍以全身靜脈化療為主，但其療效提升受限于腫瘤局部藥物濃度和全身毒副反應(yīng)。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）、肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）、選擇性內(nèi)放射治療（SIRT）、消融、粒子植入等微創(chuàng)介入療法具有創(chuàng)傷小、安全性高、療效好等特點(diǎn)，在治療PCLM中逐漸應(yīng)用于臨床實(shí)踐并取得良好療效。2024年05月06日
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張啟逸主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 肝膽胰外科 胰腺癌化療聯(lián)合免疫治療進(jìn)展，胰腺癌的腫瘤微環(huán)境呢，非常特殊，它富含膠原機(jī)制，并呈免疫抑制性，很多免疫細(xì)胞呢，進(jìn)不了這個(gè)胰腺腫瘤。 那么在小組的胰腺癌載體研究表明啊，免疫聯(lián)合化療具有協(xié)同效應(yīng)，相當(dāng)于一加一大于二，那么在一項(xiàng)回顧性的靈床研究中呢，發(fā)現(xiàn)跟那些單純使用化療組的相比呢，那么免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療可以顯著延長(zhǎng)晚期胰腺癌的生存時(shí)間，相當(dāng)于是18.8個(gè)月和六點(diǎn)一個(gè)月的相比，那么疾病的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間呢，是3.2個(gè)月以上兩個(gè)月。目前免疫聯(lián)合化療在胰腺癌中的治療呢，都是處于那種初級(jí)階段，一期，一期和二期的臨床試驗(yàn)，其中呢，歐藥聯(lián)合AG的方案的一期臨床試驗(yàn)中呢，中衛(wèi)的PFM時(shí)間是5.5個(gè)月，中衛(wèi)的OS呢，是9.9個(gè)月，那么歐藥聯(lián)合白蛋白紫杉醇加順鉑加吉拉丁加帕利骨化醇，那么這個(gè)二期臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)?，里面子不組的十個(gè)患者，他的偶。 托非常高，有80%，DCR呢是100%，中衛(wèi)的PFS時(shí)間是8.2個(gè)月，中衛(wèi)的總體生成時(shí)間有15.3個(gè)月，最后是K藥聯(lián)合a級(jí)方案，這個(gè)EB期和二次臨床試驗(yàn)?zāi)?，它主要用在轉(zhuǎn)移性的這個(gè)胰腺癌患者上面的，中衛(wèi)的PF時(shí)間是九點(diǎn)一個(gè)月，中衛(wèi)的OS呢是15個(gè)月。2021年12月03日648
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劉亮主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 普外科 120萬(wàn)元打一針，就能在2個(gè)月內(nèi)讓癌細(xì)胞消失？近日，這一新聞可謂是“一石激起千層浪”，到底是吸引眼球的噱頭還是實(shí)實(shí)在在的醫(yī)學(xué)突破，這類療法是否能給胰腺癌病人帶來(lái)福音？我對(duì)此有以下看法： 1，CAR-T細(xì)胞是什么？ CAR-T是一種利用人體免疫細(xì)胞的治療方式，與傳統(tǒng)抗癌治療不一樣，CAR-T細(xì)胞療法注射的并非藥物，而是“活細(xì)胞”。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，首先需要采集患者的T細(xì)胞，利用復(fù)雜的基因檢測(cè)及生物工程技術(shù)，將其改造成能夠特異性識(shí)別并殺死癌細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞，然后在體外培養(yǎng)擴(kuò)增，產(chǎn)生上百億個(gè)CAR-T細(xì)胞，最后將這些細(xì)胞重新輸入病人體內(nèi)，特異性殺傷癌細(xì)胞。因?yàn)槊恳会樁紝儆凇八饺擞喼啤保瑑H僅針對(duì)某一病人本身及各自腫瘤特征，并且耗費(fèi)大量的生物工程學(xué)技術(shù)，因此造成目前“天價(jià)”。 從這點(diǎn)而言，CAR-T細(xì)胞治療有兩個(gè)令人矚目的特性：① 它是一種真正的“活性藥物”，來(lái)源于人體，也最終服務(wù)于自身，可以在人體內(nèi)自由工作。② 它是目前真正的“精準(zhǔn)治療”，每一藥物的合成都是因人制宜，因腫瘤制宜，針對(duì)的是病人個(gè)體或腫瘤個(gè)體的分子生物學(xué)改變，沒(méi)有任何兩人使用的藥物是完全一致的。 2，CAR-T細(xì)胞療法目前在胰腺癌中的應(yīng)用情況： CAR-T的臨床應(yīng)用目前僅局限于血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，在急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤等上取得很好的效果。特別對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性急性B淋巴細(xì)胞性白血病， CAR-T療法的完全緩解率最高可達(dá)93%。這在200年的抗癌歷史上具有里程碑式的意義。 但在諸如胰腺癌等的實(shí)體腫瘤中，瘤內(nèi)特殊的免疫微環(huán)境形成各式各樣的物理屏障，化學(xué)屏障和血管屏障，極大阻礙了CAR-T細(xì)胞的瘤內(nèi)浸潤(rùn)，使大量活性細(xì)胞很難進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，無(wú)法對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生殺傷效應(yīng)。更重要的是，實(shí)體腫瘤內(nèi)部缺血、缺氧、高酸等惡劣環(huán)境會(huì)很大程度上抑制CAR-T細(xì)胞活性，甚至使其無(wú)法擴(kuò)增，大量凋亡。這就是我們常說(shuō)的：① 實(shí)體瘤本身的屏障功能阻止CAR-T細(xì)胞入侵，形成對(duì)癌細(xì)胞的保護(hù)。② 即使少量CAR-T細(xì)胞進(jìn)入瘤內(nèi)，也會(huì)因?yàn)槟[瘤內(nèi)部極端環(huán)境出現(xiàn)“耗竭”或殺傷功能的喪失，稱為“CAR-T細(xì)胞失能”，無(wú)法對(duì)癌細(xì)胞行成威脅。 基于這兩方面因素，CAR-T細(xì)胞對(duì)實(shí)體瘤的治療療效不盡如人意，對(duì)胰腺癌的療效甚至稱為“太差”。所以，胰腺癌CAR-T治療目前僅僅停留在臨床前及臨床早期研究階段，尚未獲得臨床使用的批準(zhǔn)。 3，CAR-T細(xì)胞在胰腺癌診治中的應(yīng)用前景： ① 繼續(xù)對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行改造，找尋更特異的靶點(diǎn)來(lái)改造CAR-T細(xì)胞靶頭，提高CAR-T細(xì)胞的靶向性，減少脫靶風(fēng)險(xiǎn)。 ② 優(yōu)化CAR-T細(xì)胞結(jié)構(gòu)或聯(lián)合其它治療，增加CAR-T細(xì)胞的瘤內(nèi)浸潤(rùn)并減少CAR-T細(xì)胞在瘤內(nèi)的“失能或耗竭”，保持其旺盛的殺傷功能。 ③ 減少諸如細(xì)胞因子風(fēng)暴等的CAR-T細(xì)胞毒性或不良反應(yīng)，安全應(yīng)用于臨床。 ④ 優(yōu)化基因檢測(cè)及生物工程技術(shù)，減少治療成本，使每一位患者都能“用得起”適合自己的CAR-T治療。 事實(shí)上，我們目前已經(jīng)清晰地認(rèn)識(shí)到：CAR-T細(xì)胞免疫療法的橫空出世必將帶給廣大腫瘤病人希望，以CAR-T療法為代表的細(xì)胞免疫治療將是未來(lái)5~10年全球生物制藥行業(yè)最熱門的領(lǐng)域。除此以外，以CAR-T細(xì)胞為引領(lǐng)，將會(huì)帶動(dòng)一大批包括TCR-T，TIL，CAR-NK等其它類型細(xì)胞治療的發(fā)展，因其也各具優(yōu)勢(shì)，相信會(huì)在今后的癌癥免疫治療中大放異彩，為病人帶來(lái)福音。2021年10月17日10056
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代軍濤主治醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 星期一 2020年10月5日 不忘初心，方得始終。編者按：2020年07月19日，來(lái)自美國(guó)/波特蘭/俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)放射醫(yī)學(xué)系的Aaron J. Grossberg教授團(tuán)隊(duì)，在宇宙第一神刊《CA Cancer J Clin》（IF=292.27）上在線發(fā)表了重磅綜述：Multidisciplinary standards of care and recent progress in pancreatic ductal adenocarcinoma。為什么稱CA為宇宙第一神刊呢？因?yàn)樵撈诳挠绊懸蜃佣嗄陙?lái)牢牢占據(jù)宇宙第一位置，堅(jiān)不可摧。CA每年也就發(fā)表20多篇文章，而且都是大佬約稿。之所以其江湖地位人神共仰，主要是CA每年都會(huì)發(fā)布全球各個(gè)國(guó)家（以美國(guó)為主）的腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，腫瘤研究是有多熱呀？所有腫瘤研究的文章，開(kāi)篇的introduction免不了要介紹腫瘤的發(fā)病率和死亡率，那么最權(quán)威的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)在此，請(qǐng)問(wèn)你能不引用嗎？不引用都顯得你的文章逼格不夠高呀。于是CA的影響因子嘩啦嘩啦就上去了，想降下來(lái)都難。迄今為止，在Pubmed搜索中國(guó)大陸在CA上發(fā)表的文章，有且僅有一篇，那是Chen Wanqing（不知道是哪位大神，每當(dāng)海海在夜深人靜的醫(yī)院電腦旁敲打出院小結(jié)，哼哧哼哧地往電腦里面一個(gè)字一個(gè)字地輸入腫瘤傳報(bào)卡時(shí)，心中默默想到俺辛辛苦苦上傳的數(shù)據(jù)居然被這位大神拿去發(fā)了CA，淚流滿面ing）在2016年1月25日在線發(fā)表的《Cancer statistics in China, 2015》（PMID: 26808342），曾經(jīng)那也是轟動(dòng)一時(shí)的新聞。最后我們?cè)賮?lái)介紹一下本文的大神作者：Aaron J. Grossberg ，醫(yī)學(xué)博士，美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)放射醫(yī)學(xué)系教授，主要從事胰腺癌和乳腺癌的放射治療研究。教授的主要興趣是對(duì)立體定向全身放射療法(SBRT)用于早期和局部進(jìn)展期胰腺癌的治療，重點(diǎn)是研究胰腺癌放療后的毒性反應(yīng)與遺傳、分子因素的關(guān)系。正因?yàn)樽髡呤欠暖熝芯款I(lǐng)域，本文中關(guān)于放療的論述比重占了很大一部分，而海海對(duì)放療可以說(shuō)一竅不通，翻譯到大量的關(guān)于放療的專有名詞時(shí)有一種想吐血的感覺(jué)，有時(shí)就直接省略過(guò)去了。海海對(duì)放療的印象至今還停留在：反正患者手術(shù)也做了，化療也結(jié)束了，患者還是不行的話，死馬當(dāng)活馬醫(yī)，去嘗試一下放療吧，興許有用呢？本文原文巨長(zhǎng)，翻譯下來(lái)也有二萬(wàn)多字，覺(jué)得有點(diǎn)羅里吧嗦，外科醫(yī)生想看的內(nèi)容很少，時(shí)靈時(shí)不靈的放療海海也一點(diǎn)不感冒，就這樣斷斷續(xù)續(xù)的翻譯了不少天，待到結(jié)尾時(shí)刻，海?？偟母杏X(jué)是還不如前面那篇《柳葉刀》上的關(guān)于胰腺癌的綜述，可見(jiàn)盛名之下其實(shí)難副啊。與胰腺癌領(lǐng)域同類型綜述相比，文中放射治療占據(jù)比重稍過(guò)大，作者似有黃婆賣瓜之嫌，外科領(lǐng)域進(jìn)展基本被作者忽略，期待外科大佬們也寫(xiě)出這樣的大作讓我們學(xué)習(xí)哦！本文未參考任何資料，完全是隨心所欲、走馬觀花的翻譯了一下，非全文翻譯，所以稱“摘譯”，錯(cuò)誤在所難免。原文總共參考文獻(xiàn)298篇，除去參考文獻(xiàn)正文也有21頁(yè)，海海完全是興之所至，諸位覺(jué)得不好看，可以直接略過(guò)，海海推薦同類型綜述--柳葉刀版哦，更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號(hào)：胰路向前。中國(guó)大陸發(fā)表的“2015中國(guó)腫瘤統(tǒng)計(jì)”初次登上宇宙第一神刊本文大神：Aaron J. Grossberg教授盡管我們對(duì)胰腺癌發(fā)病的分子機(jī)制認(rèn)識(shí)取得了很大進(jìn)展，但胰腺癌的預(yù)后仍然很差，主要是因?yàn)橐认侔┰缙谠\斷困難和缺乏確切有效的治療手段。胰腺癌與其它大多數(shù)實(shí)體腫瘤相比，其發(fā)病率和死亡率在過(guò)去十年中都有所上升。多學(xué)科綜合診治（MDT）的最新進(jìn)展顯著提高了術(shù)后胰腺癌患者的總體生存率、局部控制率和無(wú)轉(zhuǎn)移生存率?？汕谐认侔?、不可切除胰腺癌和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌患者之間預(yù)后差距判若霄壤，因此，早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌對(duì)改善預(yù)后意義重大。此外，針對(duì)晚期胰腺癌的分子靶向治療可能會(huì)改善預(yù)后。最后，與胰腺癌有關(guān)的常見(jiàn)癥狀，例如消瘦、疲勞和疼痛，仍然折磨著患者，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并限制了患者進(jìn)一步的系統(tǒng)放化療。在本文中，作為腫瘤放射治療領(lǐng)域大佬的Aaron J. Grossberg教授回顧了目前胰腺癌的多學(xué)科綜合診治標(biāo)準(zhǔn)，重點(diǎn)介紹了胰腺癌早期診斷、精準(zhǔn)治療和如何提高生存率等方面。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號(hào)：胰路向前。1背景和流行病學(xué)胰腺癌是所有常見(jiàn)實(shí)體惡性腫瘤中預(yù)后最差的，被譽(yù)為“癌中之王”，5年總生存率大約10%（這是美國(guó)國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)，中國(guó)遠(yuǎn)還達(dá)不到）。盡管這個(gè)數(shù)字與以前相比，略有提升，但死于胰腺癌的絕對(duì)人數(shù)仍在持續(xù)增加。據(jù)估計(jì)，在2020年，美國(guó)將有57,600人被確診為胰腺癌，47,050人將死于胰腺癌。胰腺癌將超過(guò)乳腺癌成為癌癥死亡的第三大原因（僅次于肺癌和結(jié)直腸癌）。胰腺癌患者確診時(shí)平均年齡是：70歲。統(tǒng)計(jì)顯示，從2013年至2017年，男性的發(fā)病率高于女性(每年每10萬(wàn)人中男女發(fā)病之比：14.9人VS 11.6人)，死亡率也是男性較高(每年每10萬(wàn)人中男女死亡之比：12.7人 VS 9.6人)。在此期間，黑人的發(fā)病率和死亡率最高(每年每10萬(wàn)人中發(fā)病15.3人，死亡13.3人)，其次是非西班牙裔白人(每年每10萬(wàn)人中發(fā)病13.1人，死亡10.9人)，西班牙裔的發(fā)病率較低，特別是在亞洲/太平洋島民和美洲印第安人/阿拉斯加原住民中。據(jù)估計(jì)，2015年因胰腺癌而損失的年收入估計(jì)超過(guò)60億美元。在過(guò)去十年中，胰腺癌發(fā)病率和死亡率都以平均每年0.3%的速度上升。這一上升趨勢(shì)的背后原因是人口老齡化、人均預(yù)期壽命延長(zhǎng)，以及肥胖、糖尿病等公共衛(wèi)生流行病的蔓延。大約95%的胰腺癌來(lái)源于胰腺外分泌細(xì)胞腫瘤，最常見(jiàn)的是胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)。正如其他文獻(xiàn)所描述的那樣，來(lái)源于胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤，比較少見(jiàn)，通常惡性程度較低，呈惰性生長(zhǎng)，預(yù)后較好。胰腺導(dǎo)管腺癌的高死亡率有4個(gè)主要原因。第一，胰腺位于上腹部深處，位于胃后面，脊柱和腹主動(dòng)脈前面，屬于腹膜后位器官。這不僅保護(hù)了腫瘤瘋狂生長(zhǎng)而不被發(fā)現(xiàn)，而且由于腫瘤生長(zhǎng)在重要血管（如腹腔干、肝動(dòng)脈、門靜脈等）周圍，容易包裹這些重要血管，因此，只有15%~20%的胰腺癌患者可以接受根治性手術(shù)切除。第二，胰腺導(dǎo)管腺癌表現(xiàn)出強(qiáng)烈的侵襲性生物學(xué)行為，容易早期轉(zhuǎn)移。超過(guò)50%的患者在剛出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，就已經(jīng)進(jìn)展到有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。大多數(shù)接受手術(shù)切除的胰腺癌患者將在手術(shù)后4年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這表明在胰腺癌患者當(dāng)腫瘤還處于局部、直徑很小時(shí)，就已經(jīng)存在微轉(zhuǎn)移灶。第三，胰腺導(dǎo)管腺癌強(qiáng)烈的侵襲性生物學(xué)效應(yīng)會(huì)極大地削弱患者，用金庸武俠小說(shuō)的通俗描述就是：胰腺癌一旦發(fā)動(dòng)襲擊，講究“一擊即倒，刀刀斃命”，人類很難有喘息、恢復(fù)的機(jī)會(huì)。80%的胰腺癌患者在確診時(shí)，即有”惡病質(zhì)消瘦綜合征“，而且還可能因胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能障礙導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化。胰腺癌患者一旦出現(xiàn)惡病質(zhì)癥狀，對(duì)后續(xù)各種治療的耐受性明顯下降，無(wú)論是接受手術(shù)或化療，生存率都將大大降低。第四，胰腺導(dǎo)管腺癌表現(xiàn)出對(duì)各種抗腫瘤治療的耐藥性，進(jìn)展飛快，病理反應(yīng)的應(yīng)答率低，即便使用最有效的系統(tǒng)化療藥物和放射治療，結(jié)果亦是如此。這如何不讓人絕望？？事實(shí)上，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，5年生存率不到3%，而在局灶性IA期胰腺癌患者中，5年生存率可躍升到70%以上。目前已經(jīng)明確的胰腺癌不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素包括：腫瘤TNM分期較晚、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、手術(shù)切緣伴有肉眼可見(jiàn)或顯微鏡下可見(jiàn)殘余腫瘤、較高的組織學(xué)病理分級(jí)、侵犯重要血管（如腹腔干、肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈等）以及一般身體狀況較差（如出現(xiàn)惡病質(zhì)表現(xiàn)）。21臨床癥狀雖然大多數(shù)患者在確診時(shí)都會(huì)有癥狀，但是胰腺癌的癥狀非常不典型，往往都是一些非特異性的癥狀，因此，往往導(dǎo)致從胰腺癌剛開(kāi)始出現(xiàn)癥狀到確診為胰腺癌，延誤確診時(shí)間平均要超過(guò)2個(gè)月。胰腺癌最常見(jiàn)的臨床癥狀是乏力(86%)、體重減輕(85%)、食欲不振(83%)、黃疸(56%)、惡心(51%)、腹痛(79%)、腹瀉(44%)、瘙癢(32%)和脂肪瀉(25%)。胰腺癌患者查體時(shí)，陽(yáng)性體征并不多見(jiàn)，包括黃疸(55%)、肝腫大(29%)、惡病質(zhì)(13%)、上腹部腫塊(9%)或腹水(5%)。這可能使得初級(jí)保健醫(yī)生和一線臨床醫(yī)生很難從一開(kāi)始就想到胰腺癌的診斷，從而做進(jìn)一步的檢查來(lái)確診胰腺癌，因?yàn)闆](méi)有針對(duì)胰腺癌簡(jiǎn)單易行的檢查方法。在有新確診的糖尿病、胰腺癌家族史或反復(fù)發(fā)作慢性胰腺炎病史的背景下，出現(xiàn)剛才所述的任何癥狀都強(qiáng)烈地提醒我們的接診醫(yī)生，胰腺癌的診斷都應(yīng)該擺在優(yōu)先考慮的位置。最近的研究表明，胰腺癌相關(guān)的代謝紊亂（比如骨骼肌和脂肪消耗），為胰腺癌的生長(zhǎng)提供了早期證據(jù)。31危險(xiǎn)因素與早期檢測(cè) 盡管胰腺癌的總體預(yù)后很差，但來(lái)自美國(guó)“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)”(SEER)的數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了早期檢測(cè)對(duì)胰腺癌預(yù)后的影響。例如，對(duì)2010~2016年間SEER數(shù)據(jù)的分析表明：盡管僅有2.9%的有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者生存能超過(guò)5年，但在病灶局限的早期胰腺癌患者中，大約有39.4%的患者在2010~2016年期間頑強(qiáng)地存活下來(lái)。經(jīng)內(nèi)鏡超聲(EUS)檢測(cè)腫瘤直徑<1 cm的胰腺癌患者有更高的5年生存率(沒(méi)有梗阻性癥狀表現(xiàn)或計(jì)算機(jī)斷層掃描([CT])檢測(cè)不到腫塊的胰腺癌患者5年生存率可達(dá)到約70%），而最近來(lái)自美國(guó)對(duì)胰腺癌高危個(gè)體進(jìn)行縱向監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)表明，胰腺癌處于癌前病變階段（比如原位癌階段，胰腺上皮內(nèi)瘤變-3，PanIN-3），手術(shù)切除基本上是可以治愈的。這些發(fā)現(xiàn)再一次提醒我們?cè)缙跈z測(cè)胰腺癌的重要性。盡管如此，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組(USPSTF)，一個(gè)負(fù)責(zé)為全國(guó)提供疾病篩查和其它臨床預(yù)防服務(wù)的專家機(jī)構(gòu)，最近重申了它一直以來(lái)的建議：不鼓勵(lì)在普通人群中進(jìn)行胰腺癌篩查（推薦等級(jí)是中度或高度推薦），即在普通人群中進(jìn)行胰腺癌篩查沒(méi)有凈效益或者是弊大于利，因此推薦不作普通人群胰腺癌篩查（D級(jí)推薦）。一方面，USPSTF的指南推薦聽(tīng)起來(lái)似乎有違直覺(jué)（因?yàn)榍懊嫣岬竭^(guò)早期檢測(cè)胰腺癌能顯著提高5年生存率，那為什么指南不推薦胰腺癌篩查呢？）；另一方面，有令人信服的理由反對(duì)在普通人群中進(jìn)行胰腺癌篩查：胰腺癌的平均發(fā)病率大約是13人/10萬(wàn)，仍然是發(fā)病率相對(duì)較低的惡性腫瘤。相比之下，USPSTF推薦對(duì)另外兩種高發(fā)病率的惡性腫瘤進(jìn)行篩查：分別是乳腺癌（發(fā)病率大約是69人/10萬(wàn)）和結(jié)直腸癌（發(fā)病率大約是38人/10萬(wàn)）。這表明，即便是有靈敏度為100%、特異性為99%的篩查胰腺癌的“完美”生物標(biāo)志物，也只能達(dá)到接近1%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，況且目前這樣“完美”生物標(biāo)志物并不存在。因此，一旦在普通人群中進(jìn)行胰腺癌篩查，就會(huì)導(dǎo)致大量個(gè)人接受不必要的影像學(xué)檢查或潛在的放射性/有創(chuàng)損害，這極大地增加了醫(yī)療衛(wèi)生成本和患者有創(chuàng)操作的并發(fā)癥發(fā)生率。為了繞過(guò)這一陷阱，USPSTF推薦：僅在”胰腺癌高危人群“中進(jìn)行胰腺癌篩查，普通人群不推薦胰腺癌篩查。接下來(lái)，我們將介紹何為”胰腺癌高危人群“以及如何早期檢測(cè)胰腺癌。大約10%的胰腺癌患者在致癌易感基因中存在胚系突變，其中BRCA2和ATM是二個(gè)最常見(jiàn)的突變基因，其次是BRCA1、PALB2、CDKN2A/p16和LKB1/STK11基因；錯(cuò)配修復(fù)基因(hMLH1、hMSH2和hPMS6)；以及其他較罕見(jiàn)的突變基因(表1)。表1：胰腺癌易感基因與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值得注意的是，只有一半的帶有有害胚系基因突變的患者報(bào)告有明顯的胰腺癌家族史，而最近美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)更新了它們的胰腺癌診治指南，推薦對(duì)所有確診為胰腺癌的患者進(jìn)行胚系基因突變檢測(cè)(而不是僅僅對(duì)那些有可疑胰腺癌家族史的患者進(jìn)行胚系基因突變檢測(cè))。這樣做還有一個(gè)額外的益處：那就是識(shí)別出BRCA1/BRCA2胚系突變患者，這些患者可能會(huì)從聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶 (PARP)抑制劑奧拉帕尼（olaparib）治療中獲益(見(jiàn)下文)。然后，可以對(duì)指標(biāo)陽(yáng)性患者的一級(jí)親屬進(jìn)行感興趣的突變基因檢測(cè)(這一過(guò)程稱為級(jí)聯(lián)檢測(cè))，相對(duì)便宜的基于血液和唾液的多基因面板的問(wèn)世，大大簡(jiǎn)化了這一流程。無(wú)癥狀的胚系基因突變攜帶者代表了一大批胰腺癌高危人群，事實(shí)上，USPSTF已經(jīng)明確推薦對(duì)這一批高危人群進(jìn)行胰腺癌篩查。對(duì)于如何對(duì)胚系基因突變攜帶者進(jìn)行縱向監(jiān)測(cè)（包括對(duì)這一批高危人群選擇何種影像學(xué)監(jiān)測(cè)為最佳），目前都還沒(méi)有達(dá)到廣泛的共識(shí)，盡管最近一個(gè)國(guó)際聯(lián)盟提出了一些可以在學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)中遵循的總體指導(dǎo)原則。然而，來(lái)自2個(gè)最大的家族性胰腺癌登記的回顧性數(shù)據(jù)顯示了縱向監(jiān)測(cè)對(duì)胰腺癌預(yù)后的影響，大多數(shù)(75%-90%)的偶發(fā)胰腺癌患者確診時(shí)處于可手術(shù)切除階段，明顯提高了這些患者的5年生存率。另外單獨(dú)一組的患者，即胰腺囊腫患者，也可能從早期監(jiān)測(cè)中獲益。胰腺囊腫分為炎癥性(包括胰腺假性囊腫)和非炎性(包括粘液性和非粘液性病變)。胰腺粘液囊腫分為二類：胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤（IPMN）和胰腺粘液性囊性腫瘤（MCN），它們二者都被認(rèn)為是胰腺癌的癌前病變。與侵襲性胰腺癌最常見(jiàn)的癌前病變亞型--胰腺上皮內(nèi)瘤變(PanIN,約占90%,僅顯微鏡下可辨別)不同，肉眼可見(jiàn)的胰腺囊腫可以很容易地通過(guò)CT或磁共振成像(MRI)掃描進(jìn)行成像顯示，因此可以對(duì)胰腺囊腫進(jìn)展為胰腺癌進(jìn)行縱向監(jiān)測(cè)。值得注意的是，對(duì)影像學(xué)數(shù)據(jù)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，普通人群中大約有2%~3%的人患有無(wú)癥狀的胰腺囊腫，而在老年人中普查中發(fā)現(xiàn)，這一數(shù)字將上升到10倍以上。在美國(guó)胰腺囊腫的發(fā)病率升高很大程度上可歸因于腹部掃描等影像學(xué)檢查的越來(lái)越普及?？紤]到每年只有不到5%~10%的胰腺癌是由癌前病變--胰腺囊腫發(fā)展而來(lái)，況且這些無(wú)癥狀的胰腺囊腫絕大多數(shù)基本上是良性的，因此，可以對(duì)這些癌前病變--胰腺囊腫進(jìn)行保守的監(jiān)測(cè)隨訪。有數(shù)據(jù)顯示，患有非侵襲性胰腺囊性病變的患者通常可以通過(guò)手術(shù)切除而治愈，而那些具有侵襲性成分的胰腺囊性病變患者5年生存率驟然下降超過(guò)≥50%，這一數(shù)據(jù)突顯了對(duì)胰腺囊性病變患者進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)隨訪的重要性。因此，早期識(shí)別出已經(jīng)進(jìn)展到高度不典型增生或胰腺癌的胰腺囊性病變患者，或者在其一生中具有進(jìn)展到惡性生物學(xué)潛能的胰腺囊性病變患者，是至關(guān)重要的。然而，根據(jù)SEER數(shù)據(jù)，在核磁共振成像（MRI）上偶然發(fā)現(xiàn)的胰腺囊腫患者中，每10萬(wàn)人中有17人最終確診是胰腺癌，這表明對(duì)胰腺囊腫病人需要監(jiān)測(cè)隨訪，以防止患者過(guò)早死亡。盡管如此，幾個(gè)國(guó)際學(xué)術(shù)委員會(huì)發(fā)表了關(guān)于胰腺囊腫患者的監(jiān)測(cè)隨訪指南，內(nèi)容基本上大同小異。這些推薦的證據(jù)來(lái)自于病例報(bào)告和回顧性研究，因此，其證據(jù)的質(zhì)量較低，指南推薦的影像學(xué)監(jiān)測(cè)是否利大于弊或者其潛在危害究竟有多大，目前尚不清楚。不同的專家機(jī)構(gòu)(由van Huijgevoort教授及其同事評(píng)估后定稿)已經(jīng)提出了一個(gè)基于臨床和影像學(xué)隨訪標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)能幫助臨床醫(yī)生做出管理決策，但它們都有一些不同程度的缺陷，導(dǎo)致要么一些患者被過(guò)度診療，要么一些患者被漏診。最近，內(nèi)鏡下穿刺抽吸的胰腺囊液進(jìn)行生物標(biāo)志物的分子檢測(cè)，已經(jīng)付諸于臨床實(shí)踐，并取得了良好地臨床效果。將機(jī)器學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于設(shè)計(jì)一種對(duì)胰腺囊性病變患者進(jìn)行分類管理，將進(jìn)一步提高患者的預(yù)后。胰腺癌的第三個(gè)高危人群是有慢性胰腺炎病史患者，慢性胰腺炎常常繼發(fā)于酗酒、吸煙、高甘油三酯血癥、糖尿病或腎功能衰竭患者。慢性胰腺炎患者中，如果病程超過(guò)20年，大約會(huì)有5%的患者會(huì)進(jìn)展為胰腺癌，同時(shí)吸煙還會(huì)繼續(xù)增加癌變風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)USPSTF疾病篩查指南，目前不推薦對(duì)散發(fā)性慢性胰腺炎患者進(jìn)行胰腺癌篩查。但是，USPSTF推薦對(duì)少見(jiàn)的繼發(fā)于PRSS1基因（該基因編碼陽(yáng)離子胰蛋白酶原）胚系突變的慢性胰腺炎患者進(jìn)行胰腺癌篩查。該基因突變使得胰蛋白酶持續(xù)激活，導(dǎo)致患者從童年期開(kāi)始急性胰腺炎就反復(fù)發(fā)作。這些患者終生患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了50倍，再次證明了炎癥和腫瘤之間的密切聯(lián)系。雖然上述危險(xiǎn)因素每年累計(jì)影響大約15%~20%的胰腺癌患者，但大多數(shù)胰腺癌患者仍屬于散發(fā)性胰腺癌(表2)。表2：胰腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素我們?nèi)绾文軌蚣霸绨l(fā)現(xiàn)沒(méi)有上述臨床危險(xiǎn)因素(如囊腫或家族史)的散發(fā)性胰腺癌患者呢？人們當(dāng)然可以實(shí)施公共健康策略，比如禁煙或戒煙，以及保持健康的體重指數(shù)，因?yàn)槲鼰熁蚍逝侄紩?huì)一定程度上(大約1.5~2倍)增加終生患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。全基因組測(cè)序研究使得胰腺癌的多種易感等位基因得以鑒別出來(lái)，例如ABO血型基因內(nèi)的等位基因和編碼端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)的基因。與上述有害的胚系基因突變(BRCA1/BRCA2，ATM等)相比，這些等位基因單獨(dú)變異對(duì)終生患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)影響很小，但是，它們多個(gè)等位基因變異的累積風(fēng)險(xiǎn)就變得很可觀了。將易感等位基因信息合并到所謂的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表中，然后可以確定縱向監(jiān)測(cè)計(jì)劃中的終生患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)最高的個(gè)體。在過(guò)去的十年中，在多達(dá)一半的患者中，新出現(xiàn)的高血糖或糖尿病已被確認(rèn)為無(wú)其它癥狀的胰腺癌患者的主要癥狀。目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)是一種由潛在的、胰腺癌引起的副腫瘤綜合征，它可以在確診胰腺癌前36個(gè)月就開(kāi)始出現(xiàn)，并伴隨著皮下脂肪組織的改變。循環(huán)因子，包括體內(nèi)各種抗原、microRNA，在區(qū)分早期胰腺癌患者方面顯示出獨(dú)到之處，為早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌提供了液體活檢的新典范。此外，最近的研究證實(shí)，腸道和胰腺組織內(nèi)微生物（菌群）的變化能直接促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生并影響生存，表明糞便微生物組成的變化也可能幫助我們識(shí)別胰腺癌的疾病進(jìn)展?fàn)顩r。在未來(lái)的胰腺癌預(yù)防策略當(dāng)中，人們可以設(shè)想這樣一個(gè)流程，在該流程中，基于多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、家族史、吸煙史和體重指數(shù)的組合，如果某些無(wú)癥狀個(gè)體被識(shí)別為胰腺癌的終身患病風(fēng)險(xiǎn)較高，那么他們就被登記參加胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低計(jì)劃(包括指導(dǎo)生活方式改變)和針對(duì)預(yù)期受益大于受害的個(gè)人監(jiān)測(cè)計(jì)劃。新發(fā)的高血糖或糖尿病，以及從電子病歷中隨時(shí)可以獲得的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，將推薦這些高危的個(gè)體接受額外的檢查，如影像學(xué)檢查，最終導(dǎo)致胰腺癌患者在可切除階段得到早期的診斷，并提高患者長(zhǎng)期存活率。41診斷和影像學(xué)檢查4.1診斷策略胰腺癌的診斷不能僅憑癥狀和體征。出現(xiàn)黃疸或上腹部疼痛的患者應(yīng)進(jìn)行下列檢查：血常規(guī)、血生化和肝功能（包括血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和膽紅素）。這些檢查可以幫助評(píng)估膽汁淤積(膽紅素)、肝臟轉(zhuǎn)移(堿性磷酸酶)、肝炎(轉(zhuǎn)氨酶)和營(yíng)養(yǎng)狀況(白蛋白、前白蛋白)。那些有上腹部疼痛的病人也應(yīng)該進(jìn)行血清淀粉酶和脂肪酶檢查，以評(píng)估是否有急性胰腺炎。胰腺癌最常用的腫瘤標(biāo)志物是CA19-9。在有癥狀的胰腺癌患者中，CA19-9的敏感性和特異性在70%~90%之間，但在無(wú)癥狀胰腺癌患者中，CA19-9升高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅為0.9%。因此，CA19-9不足以作為無(wú)癥狀胰腺癌患者的診斷指標(biāo)。CA19-9在良性胰膽管疾病和其它腫瘤中也升高，這也限制了其在胰腺癌中的診斷效能。另外，還有5%~10%的人群中Lewis抗原呈陰性，這類人群CA19-9永遠(yuǎn)不會(huì)升高。新的研究顯示，血清CA19-9聯(lián)合其它生物標(biāo)志物（例如MUC5AC或凝血酶敏感素-2）能提高了檢測(cè)胰腺癌的特異性，為未來(lái)基于血液的診斷方法提供了潛在的可能性。血清CA19-9水平還與腫瘤的大小有關(guān)，并能預(yù)測(cè)5年生存率。如果胰腺癌病灶局限但血清CA19-9異常升高，通常建議這類患者行腹腔鏡檢查和新輔助化療，但ASCO指南并沒(méi)有明確CA19-9異常升高的臨界值為多少。由于血清CA19-9的升高可由腫瘤產(chǎn)生或膽汁淤積引起，因此膽道梗阻患者支架置入后應(yīng)重新測(cè)定CA19-9以評(píng)估真實(shí)的腫瘤負(fù)荷，CA19-9的血清半衰期約4~8天。CA19-9連續(xù)監(jiān)測(cè)通常用于跟蹤C(jī)A19-9升高患者的治療反應(yīng)。手術(shù)后CA19-9未降到正常與生存率低有關(guān)，被認(rèn)為是胰腺癌患者體內(nèi)可能存在隱匿性轉(zhuǎn)移性病灶。同樣地，系統(tǒng)治療期間CA19-9的下降與患者生存率的改善有關(guān)，盡管目前還不清楚下降多少幅度才能最佳預(yù)測(cè)預(yù)后。CA19-9下降后再度升高，提示可能治療失敗，這通常先于癌癥復(fù)發(fā)或影像學(xué)上改變。血清CA19-9的變化并不能作為預(yù)測(cè)治療反應(yīng)或復(fù)發(fā)的替代影像學(xué)證據(jù)。在某些腫瘤中，其它的腫瘤特異性生物標(biāo)志物，例如CEA或CA125升高，也可以用來(lái)作為治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。因?yàn)檫@些標(biāo)記物只在一少部分胰腺癌患者升高，所以它們?cè)谠\斷胰腺癌中的作用是有限的。4.2影像學(xué)技術(shù)胰腺癌的首選（一線選擇）影像學(xué)檢查方法是：胰腺薄層增強(qiáng)CT，因其成本較低且應(yīng)用廣泛而優(yōu)于核磁共振（MRI）。CT和MRI檢測(cè)胰腺癌的敏感性相當(dāng)，CT為76%~96%，MRI為83%~94%。對(duì)于有CT禁忌(如對(duì)碘過(guò)敏或腎功能不全)的患者，MRI通常作為診斷胰腺癌的二線選擇。對(duì)于CT特征不明確的病例，MRI也可用作輔助檢查手段，對(duì)于不明確的肝臟病變，MRI檢查更敏感。PET-CT通常用于檢測(cè)傳統(tǒng)檢查方法無(wú)法發(fā)現(xiàn)的胰腺外轉(zhuǎn)移病灶。雖然不推薦PET-CT作為胰腺癌的常規(guī)檢查，但可考慮用于高度懷疑胰腺外轉(zhuǎn)移病灶的患者。超聲內(nèi)鏡（EUS）的主要作用是引導(dǎo)穿刺活檢以明確胰腺癌的病理診斷。在特定患者中，EUS在發(fā)現(xiàn)CT或MRI難以觀察到的胰腺小腫塊可能有幫助，因此在一些早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目中，EUS作為首選檢查推薦。據(jù)報(bào)道，CT在判斷胰腺腫瘤可切除性的準(zhǔn)確率為73%~87%，MRI為70%~79%。與MRI相比，CT具有更高的空間分辨率，對(duì)呼吸運(yùn)動(dòng)造成偽影的敏感性更小，這在顯示腫瘤與鄰近重要血管之間的關(guān)鍵信息方面是必不可少的。胰腺癌檢測(cè)和分期的準(zhǔn)確性在很大程度上依賴于合適的影像學(xué)檢查方式、片子的后期處理，以及放射科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。由腹部放射學(xué)會(huì)和美國(guó)胰腺協(xié)會(huì)共同認(rèn)可的胰腺癌CT檢查方案規(guī)定，CT檢查應(yīng)采用靜脈造影劑(>300毫克碘/ml)，注射速率為3~5mL/秒，掃描時(shí)間為胰腺實(shí)質(zhì)期(40-50秒)和門靜脈期(65-70秒)。應(yīng)該使用中性或低Hounsfield單位的口服藥物。數(shù)據(jù)采集應(yīng)選擇亞毫米級(jí)別的層厚，重建為0.75 mm~3 mm的軸向切片，進(jìn)行多平面三維(3D)重建，以充分評(píng)估血管受累情況。電影渲染是最近描述的一種3D渲染技術(shù)，它可以提供照片上真實(shí)的細(xì)節(jié)，并且有可能改善腫瘤-血管關(guān)系的可視化彩色圖像(圖1和圖2)。圖1：一位44歲的女性，可切除的胰腺體尾部癌圖2：一名50歲的男性胰頭部局部進(jìn)展期胰腺癌4.3系統(tǒng)分期美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)根據(jù)TNM分期系統(tǒng)對(duì)胰腺癌進(jìn)行分期。修訂后的第八版AJCC手冊(cè)解決了針對(duì)早期版本的一些批評(píng)，對(duì)腫瘤大小（T）和淋巴結(jié)(N)分類進(jìn)行了部分修改。T分類主要基于腫瘤大小。T4定義為腫瘤有動(dòng)脈侵犯，而無(wú)論腫瘤大小。在第八版中，根據(jù)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N0)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量(N1為1~3個(gè)，N2為≥4個(gè))，進(jìn)一步對(duì)N進(jìn)行了分類，而不僅僅是無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N0，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N1。AJCC系統(tǒng)分期的主要目標(biāo)是提供預(yù)后信息，而不是指導(dǎo)治療。有其它幾個(gè)組織發(fā)布了指導(dǎo)治療的分期。NCCN指南根據(jù)術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)將胰腺癌分為三期：可切除期、臨界可切除期、局部進(jìn)展期，如表3所示。表3：NCNN定義胰腺癌可切除標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)脈包裹(<180度)被認(rèn)為是臨界可切除期，而動(dòng)脈包埋(≥180度)通常被認(rèn)為是局部進(jìn)展期。只要靜脈可切除重建，無(wú)論是靜脈包裹、包埋或血栓都被認(rèn)為是臨界可切除期。所有不可切除重建的靜脈受累被認(rèn)為是局部進(jìn)展期。NCCN指南與其他指南有許多共同之處(表4)，值得注意的不同是腹腔動(dòng)脈包裹(>180度)。部分胰腺體尾腫瘤伴腹腔動(dòng)脈包裹，但未累及主動(dòng)脈或胃十二指腸動(dòng)脈的患者，可考慮采用改良的Appleby手術(shù)進(jìn)行切除：胰體尾癌根治術(shù)聯(lián)合腹腔干切除術(shù)(圖3)。然而，在其他指南中，腹腔動(dòng)脈干包裹被認(rèn)為是不可切除的。表4：不同機(jī)構(gòu)定義胰腺癌可切除標(biāo)準(zhǔn)比較圖3：一名70歲男性臨界可切除胰腺癌影像5胰腺癌多學(xué)科綜合治療（MDT）原則5.1轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療：一種不斷演化的治療策略胰腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是一種最常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象。從歷史上看，吉西他濱是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)用藥。奠定其一線江湖地位的臨床試驗(yàn)是：與5-氟尿嘧啶(5-FU)相比，吉西他濱將胰腺癌中位總生存期提高了5.65個(gè)月。表5列出了奠定胰腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)用藥的臨床試驗(yàn)研究。表5：轉(zhuǎn)移性胰腺癌化療效果評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)一覽臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT00112658，結(jié)果顯示：接受FOLFIRINOX(5-FU、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑)治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的中位總生存期（OS）和中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)比那些接受吉西他濱作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線治療的患者有改善(中位OS：11.1個(gè)月 VS 6.8個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比HR：0.57；P<0.001]；中位PFS：6.4個(gè)月 VS 3.3個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比HR：0.47；P<0.001]。FOLFIRINOX方案目前為轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。吉西他濱聯(lián)合納米-白蛋白結(jié)合紫杉醇是治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的另一種一線治療方案。3期MPACT臨床試驗(yàn)(每周ABI-007聯(lián)合吉西他濱與單用吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究)，臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT00844649，結(jié)果顯示，與單用吉西他濱相比，接受吉西他濱加納米-紫杉醇的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的中位OS(HR：0.72；P<.001)和中位PFS(HR：0.69；P<.001)均改善了1.8個(gè)月?？傊?，這些研究表明，轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者既能耐受積極的聯(lián)合化療，又能從積極的聯(lián)合化療中生存獲益。盡管缺乏直接的臨床試驗(yàn)比較FOLFIRINOX化療方案和吉西他濱聯(lián)合納米-白蛋白結(jié)合紫杉醇的治療效果，但目前一般認(rèn)為，F(xiàn)OLFIRINOX化療方案對(duì)患者的一般身體狀況要求更高，治療效果可能更好。根據(jù)MPACT研究結(jié)果，接受FOLFIRINOX一線治療方案的患者通常過(guò)渡到吉西他濱加納米-紫杉醇作為二線治療。相比之下，在一線治療方案中接受吉西他濱加納米-紫杉醇治療的患者一般采用FOLFIRINOX、FOLFOX(5-FU和奧沙利鉑)或5-FU加納米脂質(zhì)體-伊立替康治療作為二線治療。這些二線治療選擇對(duì)于那些一般身體狀況不佳，不能耐受一線治療方案的患者來(lái)說(shuō)，特別的重要。二線治療方案FOLFOX已經(jīng)在幾個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，顯示PFS的中位數(shù)約3.5個(gè)月。但是，PANCREOX臨床3期試驗(yàn)（試驗(yàn)編號(hào)NCT01121848)比較了二線FOLFOX方案和5-FU/亞葉酸鈣的療效，發(fā)現(xiàn)兩者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)相似，但FOLFOX方案總生存期（OS）更低，毒性更大，從而對(duì)此方案中增加奧沙利鉑是否合適，提出了質(zhì)疑。NAPOLI-1臨床3期試驗(yàn)(試驗(yàn)編號(hào)NCT01494506，比較5-FU/亞葉酸鈣加或不加MM-398對(duì)治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的療效)顯示，與不加MM-398組總生存期4.2個(gè)月相比，納米脂質(zhì)體--伊立替康治療組的總生存期增加了6.1個(gè)月(風(fēng)險(xiǎn)比HR：0.67；P=0.012)。有人質(zhì)疑本研究使用5-FU作為對(duì)照，而不是使用FOLFOX作為對(duì)照，考慮到PANCREOX的臨床試驗(yàn)結(jié)果，這種質(zhì)疑可能是沒(méi)有根據(jù)的。添加新的細(xì)胞毒性化療藥物組合正在作為一種新的化療策略，其療效正在進(jìn)行評(píng)估。吉西他濱、納米-紫杉醇和順鉑作為一線治療方案的1b/2期臨床試驗(yàn)證明了該方案的安全性，并且有臨床獲益，PFS達(dá)到10.1個(gè)月。雖然這些結(jié)果表明增加鉑類化療藥物可以提高療效，但在缺乏3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，應(yīng)該謹(jǐn)慎對(duì)待此結(jié)果。5.2維持治療多藥聯(lián)合化療方案延長(zhǎng)了患者的生存期，但患者也相應(yīng)必須面對(duì)化療相關(guān)的毒性反應(yīng)。PANOPTIMOX- PRODIGE 35的II期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估簡(jiǎn)化FOLFIRINOX方案加5-FU維持治療或吉西他濱、FOLFIRI3(5-FU、亞葉酸和伊立替康)序貫治療，與持續(xù)使用FOLFIRINOX方案比較，觀察終點(diǎn)是疾病進(jìn)展或不能耐受奧沙利鉑的神經(jīng)毒性。與FOLFIRINOX方案相比，序貫使用吉西他濱、FOLFIRI3的治療方案顯示出較差的臨床效果。接受FOLFIRINOX治療方案的患者被隨機(jī)分配到連續(xù)6個(gè)月或4個(gè)月5-FU維持治療，如果疾病進(jìn)展，重新使用FOLFIRINOX治療方案。研究的主要終點(diǎn)是6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。用FOLFIRINOX治療方案可獲得相當(dāng)于6個(gè)月的PFS和OS。接受維持性5-FU治療的患者出現(xiàn)3級(jí)和4級(jí)神經(jīng)毒性表現(xiàn)，這可能反映了奧沙利鉑累積劑量造成的患者不良反應(yīng)。德國(guó)的一項(xiàng)單中心回顧性研究報(bào)道，4個(gè)月FOLFIRINOX治療方案后，再用FOLFIRI方案維持治療，患者的PFS可達(dá)11個(gè)月。重要的是，這些研究表明，維持治療也是一種可行的治療策略，與疾病進(jìn)展之前的持續(xù)治療相比，它的臨床效果并不遜色。POLO試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、3 期臨床試驗(yàn)，目的是在攜帶胚系BRCA1 或 BRCA2 突變、轉(zhuǎn)移性胰腺癌和一線鉑類藥物化療期間未進(jìn)展的患者中評(píng)價(jià)聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶 (PARP) 抑制劑奧拉帕尼（olaparib）作為維持治療的療效。結(jié)果顯示，奧拉帕尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著長(zhǎng)于安慰劑組（7.4 個(gè)月 vs. 3.8 個(gè)月；疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低43%；P = 0.004）。總生存期中期分析顯示，奧拉帕尼組和安慰劑組之間無(wú)差異（中位生存時(shí)間，18.9 個(gè)月 vs. 18.1 個(gè)月；死亡風(fēng)險(xiǎn)比，0.91；95%CI，0.56-1.46；P = 0.68）。雖然這是支持胰腺癌分子靶向治療的第一個(gè)成功的試驗(yàn)，但這項(xiàng)研究的缺點(diǎn)有二個(gè)，第一，患者樣本量較少，第二，對(duì)照組并沒(méi)有選擇一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，POLO試驗(yàn)結(jié)果公布后，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)奧拉帕尼（olaparib）用于胚系BRCA突變的胰腺癌患者的維持治療。6胰腺癌的精準(zhǔn)治療之路隨著對(duì)胰腺癌基因組學(xué)分析的深入，胰腺癌可分為兩個(gè)不同的分子亞型：基底樣型和經(jīng)典型。經(jīng)典型胰腺癌高表達(dá)上皮細(xì)胞標(biāo)志物，而基底樣型胰腺癌分子特征類似基底樣型膀胱癌和基底樣型乳腺癌，高表達(dá)層黏連蛋白和角蛋白，有轉(zhuǎn)移傾向。COMPASS試驗(yàn)(研究胰腺癌患者的基因特征以便進(jìn)行更好的治療選擇；試驗(yàn)編號(hào)NCT02750657)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)RNA測(cè)序或RNA原位雜交檢測(cè)，高表達(dá)GATA6的經(jīng)典型胰腺癌患者對(duì)FOLFIRINOX治療方案的效果更好，中位PFS更高。而基底樣型胰腺癌更容易對(duì)FOLFIRINOX治療方案產(chǎn)生獲得性耐藥。現(xiàn)在需要更多前瞻性臨床研究來(lái)證實(shí)這些觀察結(jié)果。如果這些觀察結(jié)果屬實(shí)的話，那未來(lái)胰腺癌化療方案的選擇將在很大程度上取決于胰腺癌的分子分型。具有胚系或體細(xì)胞有害突變導(dǎo)致同源DNA修復(fù)缺陷(HRD)的患者是另一類可能需要特殊治療的重要患者。伴有HRD的患者約占轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的15%~20%。如前所述，這些患者可能對(duì)PARP抑制劑特別敏感。PARP抑制劑rucaparib已經(jīng)在胚系和體細(xì)BRCA1/BRCA2突變的晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者身上顯示出臨床療效。此外，還有幾種靶向HRD途徑的小分子抑制劑正在研發(fā)之中。將靶向HRD途徑的藥物與PARP抑制劑聯(lián)合用藥策略也正在試驗(yàn)之中。除此之外，PARP抑制劑還有放射增敏作用。鉑類藥物能誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂，導(dǎo)致伴有同源DNA修復(fù)缺陷(HRD)的胰腺癌患者對(duì)這類化療的敏感性增加。與此觀察一致的是，吉西他濱聯(lián)合順鉑加或不加veliparib（PARP抑制劑）作為伴有同源DNA修復(fù)缺陷(HRD)的胰腺癌患者一線治療的隨機(jī)2期臨床研究顯示，有效率分別為74%和65%，中位OS分別為16個(gè)月和15個(gè)月。胰腺癌患者中攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的約占1%。然而，對(duì)所有胰腺癌患者進(jìn)行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測(cè)是很重要的，因?yàn)?0%的微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感，并從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中生存獲益。這種針對(duì)每種癌癥的分子變異特征量身定做的治療方式被稱為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。對(duì)于胰腺癌來(lái)說(shuō)，臨床有效的藥物并不太多，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)顯示出巨大潛力。為了支持精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在胰腺癌中的應(yīng)用，最近在Know Your Tumor項(xiàng)目發(fā)表了一篇文章，結(jié)果顯示，接受匹配分子靶向治療的患者，中位OS明顯長(zhǎng)于接受不匹配治療的患者(2.58年VS1.51年；HR：0.42，P=.0004）。此外，該研究還證明了對(duì)活檢組織樣本進(jìn)行實(shí)時(shí)分子評(píng)估的可行性。隨著分子檢測(cè)能力的提高，這種精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的治療方法可能成為以后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。7胰腺癌探索性治療方法7.1靶向胰腺癌腫瘤微環(huán)境的治療策略胰腺癌腫瘤微環(huán)境由許多復(fù)雜成分組成：包括腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，還有致密的細(xì)胞外基質(zhì)。抑制性免疫檢查點(diǎn)程序性死亡配體-1(PD-L1)在胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的髓系細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。PD-L1在胰腺癌中高表達(dá)預(yù)示著預(yù)后不良，然而免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)在胰腺癌中未見(jiàn)到明顯臨床療效?？笴TLA4抑制劑（ipilimumab或tremlimumab）單獨(dú)或聯(lián)合吉西他濱和抗PD-L1(bms-936559或duvalumab)未顯示出臨床療效。聯(lián)合CXCR4和ICB目前正在研究之中。CD40激動(dòng)劑是ICB的另一種有希望的治療方法。CD40是一種共刺激級(jí)聯(lián)反應(yīng)組成成分，它能促進(jìn)MHC-I類分子和共刺激分子上調(diào)，并使髓系細(xì)胞向抗腫瘤表型分化。一項(xiàng)CD40激動(dòng)劑APX005M與吉西他濱和納米-紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用nivolumab 的1期研究顯示出有早期的臨床療效，部分應(yīng)答率為58%。最后，電離輻射可以通過(guò)產(chǎn)生有毒的核苷酸加合物來(lái)誘導(dǎo)免疫啟動(dòng)，增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的抗原遞呈。有研究對(duì)這一假設(shè)進(jìn)行了初步評(píng)估：25例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者采用放療聯(lián)合尼伏魯單抗（nivolumab） 和伊普利單抗（ ipilimumab）治療，中期結(jié)果顯示，總有效率為14%，中位PFS為2.5個(gè)月。這種方法的價(jià)值將在未來(lái)的研究中得到進(jìn)一步的檢驗(yàn)。細(xì)胞外基質(zhì)由膠原基質(zhì)和糖胺聚糖(例如透明質(zhì)酸)組成，它并不是聾子的耳朵--僅僅是擺設(shè)而已。例如，透明質(zhì)酸（hyaluronic acid ，HA)能促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。重組人聚乙二醇化透明質(zhì)酸酶(PEG-PH20)是一種靶向細(xì)胞外基質(zhì)策略。2期或3期臨床試驗(yàn)評(píng)估PEG-PH20聯(lián)合FOLFIRINOX或吉西他濱加NAB-紫杉醇治療HA高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，結(jié)果令人失望：添加PEG-PH20未能顯示臨床獲益。而且，PEG-PH20與FOLFIRINOX聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致化療的毒性反應(yīng)增加。靶向腫瘤微環(huán)境中的腫瘤間質(zhì)成分仍然是一種具有挑戰(zhàn)性的治療方法；然而，最近使用氯沙坦（一種血管緊張素受體阻滯劑）在局部進(jìn)展期胰腺癌患者中顯示出治療前景(見(jiàn)下文)。7.2靶向新陳代謝和自噬的治療胰腺癌起源于胰腺上皮內(nèi)瘤變（PanIN），其特征是Kras突變。Kras信號(hào)通路激活后，隨之而來(lái)的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活導(dǎo)致高代謝狀態(tài)，其特征是糖酵解增加，并通過(guò)改變谷氨酰胺代謝、依賴氧化磷酸化以及通過(guò)巨噬細(xì)胞吞噬，清除代謝物來(lái)增加代謝可塑性。人類早在20世紀(jì)60年代就發(fā)現(xiàn)了“自噬現(xiàn)象”，但直到2016年的諾獎(jiǎng)獲得者大隅良典闡述自噬的分子機(jī)制后，人們才逐漸意識(shí)到自噬的重要性。細(xì)胞自噬是細(xì)胞成分降解和回收利用的過(guò)程，它幫助我們更好地理解了細(xì)胞如何循環(huán)利用自身物質(zhì)，作為一種應(yīng)對(duì)外部生存壓力的應(yīng)激生理反應(yīng)。自噬在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。最近，兩個(gè)獨(dú)立的研究小組證明了MAPK激活能調(diào)節(jié)胰腺癌對(duì)自噬的依賴性。因此，1期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行之中：評(píng)估自噬抑制劑（羥氯喹）聯(lián)合MEK抑制劑或ERK抑制劑，治療胰腺癌的效果(試驗(yàn)編號(hào)NCT04132505和NCT03825289)。8可切除胰腺癌8.1手術(shù)手術(shù)切除是目前唯一有可能治愈胰腺癌的手段。雖然只有15%~20%的胰腺癌患者有手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，但新輔助化療和外科技術(shù)的進(jìn)步擴(kuò)大了符合手術(shù)切除條件的患者的范圍?？汕谐认侔┗颊叩闹委熌繕?biāo)是增加切緣陰性(R0)切除的可能性，降低手術(shù)并發(fā)癥和死亡率，防止擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，并提高患者的生活質(zhì)量(QOL)。隨著手術(shù)技術(shù)的提高、圍手術(shù)期處理進(jìn)步、系統(tǒng)化療的進(jìn)展，胰腺癌患者的最終預(yù)后取決于，選擇最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)進(jìn)行高質(zhì)量的手術(shù)，然后納入多學(xué)科綜合診治（MDT）計(jì)劃。胰腺手術(shù)的歷史性回顧不在本綜述討論的范圍（海海注：本綜述的撰寫(xiě)者乃放射科醫(yī)生，非外科醫(yī)生，因此手術(shù)這一部分的論述作者基本略過(guò)了，外科醫(yī)生也罕見(jiàn)能如此滔滔不絕、長(zhǎng)篇大論者。關(guān)于胰腺手術(shù)的歷史，海海前面有過(guò)相關(guān)總結(jié)哦：海海給您講述胰腺手術(shù)的前世今生），但幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)還是強(qiáng)調(diào)一下：1)開(kāi)腹后，徹底探查，以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況；2)對(duì)切除范圍外的任何可疑病變進(jìn)行活檢和冰凍切片檢查；3)確保手術(shù)切緣陰性（R0切除），鉤狀切緣、腹膜后切緣是腫瘤殘余風(fēng)險(xiǎn)最大的部位。在胰十二指腸切除術(shù)中，沿著腸系膜上動(dòng)脈的周圍平面仔細(xì)解剖，確保該部位切緣陰性(圖4)。圖4：可切除的胰頭癌手術(shù)示意圖（胰十二指腸切除術(shù)，Whipple術(shù)）盡管胰腺手術(shù)的死亡率已經(jīng)顯著下降，在世界范圍內(nèi)的許多大的胰腺診療中心，死亡率都在2%以下，但胰腺手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥仍然很常見(jiàn)，并且影響高達(dá)40%的患者手術(shù)后的輔助化療。推薦患者尋找經(jīng)驗(yàn)豐富的胰腺外科專家進(jìn)行手術(shù)，推薦患者參加臨床試驗(yàn)。在過(guò)去的十年中，胰腺微創(chuàng)手術(shù)的適用范圍不斷擴(kuò)大。一些研究已經(jīng)報(bào)道了良好的結(jié)果；然而，另一些研究提到了對(duì)手術(shù)安全的擔(dān)憂，特別是腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)。在任何情況下，微創(chuàng)外科醫(yī)生開(kāi)展腹腔鏡胰腺手術(shù)，都需要需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的專門培訓(xùn)，并且需要有開(kāi)放胰腺外科手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)，以確保微創(chuàng)技術(shù)在臨床實(shí)踐中安全使用。更重要的是，微創(chuàng)不是最終目的：患者的長(zhǎng)期生存、良好的腫瘤學(xué)結(jié)局才是胰腺微創(chuàng)外科醫(yī)生應(yīng)該念茲在茲的大事。8.2病理嚴(yán)格的病理診斷對(duì)準(zhǔn)確的預(yù)后判斷及確定合適的輔助治療方案是必不可少的。盡管美國(guó)病理學(xué)會(huì)和NCCN就胰腺癌手術(shù)標(biāo)本的病理分析的標(biāo)準(zhǔn)方案制定了指南，但由于該方案中的模糊性和各機(jī)構(gòu)之間的依從性程度不同，術(shù)后病理診斷并不完全統(tǒng)一。外科醫(yī)生和病理科醫(yī)生之間應(yīng)該建立良好的溝通，不同的手術(shù)切緣外科醫(yī)生要做好標(biāo)記，通常使用不同顏色的標(biāo)記筆以示區(qū)分(具體建議可參考Tempero等人在美國(guó)病理學(xué)會(huì)作的報(bào)告)。手術(shù)切緣陽(yáng)性的定義標(biāo)準(zhǔn)在不同機(jī)構(gòu)之間也有不同：美國(guó)的大多數(shù)中心定義為手術(shù)切緣無(wú)腫瘤浸潤(rùn)（R0切除），即“0mm標(biāo)準(zhǔn)”，而在歐洲定義為，手術(shù)切緣內(nèi)1mm無(wú)腫瘤浸潤(rùn)（R0切除），否則就定義為手術(shù)切緣陽(yáng)性，即“1mm標(biāo)準(zhǔn)”。正因如此，不同機(jī)構(gòu)報(bào)道的R0切除率就存在巨大差異。這一區(qū)別對(duì)于判斷預(yù)后具有重要意義，因?yàn)榍芯壘嗄[瘤的距離與局部復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存密切相關(guān)。病理報(bào)告還應(yīng)包括腫瘤最大直徑(用于分期)、組織學(xué)亞型、腫瘤分級(jí)以及是否有淋巴血管或周圍神經(jīng)浸潤(rùn)。對(duì)于那些接受過(guò)新輔助化療的患者，有多種組織病理學(xué)系統(tǒng)來(lái)評(píng)估治療效果。與其它實(shí)體腫瘤不同，胰腺癌的新輔助治療效果與預(yù)后之間的關(guān)系尚不明確，可能是由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估體系所致。對(duì)于接受胰腺癌根治性手術(shù)切除的患者來(lái)說(shuō)，最重要的預(yù)后因素是是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)占總淋巴結(jié)的比例。由于陰性淋巴結(jié)的數(shù)量和淋巴結(jié)總數(shù)影響腫瘤分期及生存預(yù)測(cè)，所以美國(guó)病理學(xué)建議，所有胰腺癌根治手術(shù)切除標(biāo)本至少包涵12個(gè)淋巴結(jié)以供顯微鏡下病理評(píng)估。一些研究團(tuán)隊(duì)主張病理報(bào)告還需包含特定淋巴結(jié)組的受累情況，例如第八組淋巴結(jié)（肝動(dòng)脈旁淋巴結(jié)）是否有轉(zhuǎn)移；然而，根據(jù)回顧性研究中相互矛盾的數(shù)據(jù)，這種做法仍然存在爭(zhēng)議。所以目前胰腺癌手術(shù)切除標(biāo)本的病理報(bào)告，沒(méi)有強(qiáng)行規(guī)定需要報(bào)告特定淋巴結(jié)組別的受累情況。8.3輔助化療胰腺癌僅僅接受手術(shù)治療的中位總生存期（OS）才11~20個(gè)月-----可見(jiàn)胰腺癌輔助化療不可或缺。目前，NCCN和ASCO都建議對(duì)所有胰腺癌手術(shù)切除的患者進(jìn)行6個(gè)月的全身輔助化療。多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，使用各種以氟嘧啶為基礎(chǔ)的化療可以持續(xù)改善中位OS和無(wú)病生存期(DFS)。目前，關(guān)于化療藥物的最佳選擇主要來(lái)源于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床試驗(yàn)研究。下面表6概述了胰腺癌輔助化療方案的研究進(jìn)展。表6：可切除胰腺癌的輔助化療臨床評(píng)價(jià)最近進(jìn)行的PRODGE 24臨床試驗(yàn)(在手術(shù)切除的胰腺癌患者中進(jìn)行的三期臨床試驗(yàn)，比較術(shù)后輔助化療方案：改良FOLFIRINOX化療方案與吉西他濱的優(yōu)劣)顯示，與吉西他濱相比，改良FOLFIRINOX化療方案的DFS提高了近9個(gè)月(HR：0.58；95%CI，0.46-0.73[P<.001])，從而一舉奠定改良FOLFIRINOX化療方案在胰腺癌術(shù)后輔助化療中的江湖地位，持續(xù)多年的吉西他濱一線化療方案走下神壇，淪為“次優(yōu)選擇”。然而，在APACT臨床試驗(yàn)中(在手術(shù)切除的胰腺癌患者中進(jìn)行的三期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)編號(hào)NCT01964430，比較術(shù)后輔助化療方案：吉西他濱聯(lián)合納米-紫杉醇化療方案與單獨(dú)使用吉西他濱的優(yōu)劣)，吉西他濱聯(lián)合納米-紫杉醇化療方案未能達(dá)到提高DFS。輔助化療的耐受性仍然是一個(gè)限制，患者通常接受的劑量低于計(jì)劃劑量的50%。這一結(jié)果反映了胰腺切除術(shù)后輔助化療的毒性較高，很多患者不能耐受完整的化療方案。這導(dǎo)致許多中心調(diào)整了治療策略，從輔助化療轉(zhuǎn)向系統(tǒng)治療，如下所述。8.4放療盡管系統(tǒng)治療在術(shù)后胰腺癌患者中的作用已經(jīng)得到了很好的驗(yàn)證，但術(shù)后輔助放療是否能延緩疾病進(jìn)展、進(jìn)而提高生存率仍然有爭(zhēng)議。43名胃腸道腫瘤患者臨床試驗(yàn)研究的初步結(jié)果表明，放化療有很大益處，但隨后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未能重現(xiàn)這一結(jié)果，可能是因?yàn)檫@項(xiàng)研究納入了輔助化療，后來(lái)這一研究方案被確立為歐洲胰腺癌試驗(yàn)1(ESPAC-1)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案(表7)。表7：可切除胰腺癌的輔助放療臨床評(píng)價(jià)雖然目前沒(méi)有一級(jí)證據(jù)支持輔助放療在胰腺癌中的作用，但來(lái)自SEER和國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)的多項(xiàng)、大型的、回顧性、觀察性的數(shù)據(jù)表明，接受輔助放療的患者，特別是術(shù)后病理顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性或手術(shù)切緣顯微鏡下陽(yáng)性的患者的OS有所改善。因此，在許多中心，這些術(shù)后可能轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的高危險(xiǎn)胰腺癌患者都推薦使用輔助放化療。腫瘤放射治療學(xué)組(Radiation Therapy Oncology Group ，RTOG)正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)(評(píng)估聯(lián)合Erlotinib和放化療作為胰頭癌的術(shù)后輔助治療臨床療效)，患者入組條件是：R0或R1切除后接受多次輔助化療后，無(wú)明顯疾病進(jìn)展，這些患者隨機(jī)分為二組，一組接受序貫放化療，一組僅接受化療。入組時(shí)間為：2009~2018年，主要觀察終點(diǎn)是總生存期(OS)，并根據(jù)腫瘤大小、腫瘤切緣、術(shù)前CA19-9水平、輔助化療方案對(duì)患者進(jìn)行了分層處理，其結(jié)果相當(dāng)令人期待。為了使輔助放射治療技術(shù)規(guī)范化，RTOG制定了放療操作指南。放射治療的關(guān)鍵覆蓋區(qū)域?yàn)椋何呛峡谥車?膽腸吻合口、胰腸吻合口、胃腸吻合口區(qū)域)，以及腸系膜上動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈干、主動(dòng)脈旁區(qū)域。放射治療照射的區(qū)域由正常組織組成，最大放射劑量由放射敏感的腔內(nèi)器官(胃、十二指腸和空腸)的耐受性決定。圖5顯示了各個(gè)部位能耐受的最大放射劑量。放射治療平均5~6周為一個(gè)療程，放射總劑量為50~54Gy?？紤]到各種限制因素，新輔助治療方案應(yīng)該靶向胰腺腫瘤本身，最大限度地避免損傷正常組織。下面將更詳細(xì)地討論這些方法。8.5新輔助化療由于胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高，接受手術(shù)切除和輔助化療后的胰腺癌患者5年生存率約為25~50%。正基于此，新輔助化療在可切除胰腺癌患者中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，其優(yōu)點(diǎn)如下：1，早期治療隱匿性微轉(zhuǎn)移灶，2，避免對(duì)進(jìn)展迅速的腫瘤進(jìn)行不必要的手術(shù)切除,3，提高手術(shù)切緣陰性（R0切除）的概率，4，與術(shù)后輔助治療相比，提高了化療效果。在缺乏明確指南的情況下，目前考慮對(duì)可切除胰腺癌患者進(jìn)行新輔助化療的臨床標(biāo)準(zhǔn)是：1，原發(fā)腫瘤巨大，2，CA19-9明顯高(>1000U/mL)，3，胰周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或影像學(xué)提示疾病進(jìn)展。幾項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以更全面地評(píng)估新輔助治療和術(shù)后輔助治療在可切除胰腺癌患者中的作用，最終目標(biāo)是更有效地針對(duì)微轉(zhuǎn)移病灶。PREOPANC-1臨床3期試驗(yàn)結(jié)果表明(術(shù)前放化療VS立即手術(shù)，治療可切除和臨界可切除胰腺癌患者：多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究，荷蘭國(guó)家臨床試驗(yàn)編號(hào)NTR3709)，術(shù)前放化療組患者的生存期更長(zhǎng)。在這項(xiàng)研究中，246名患者被隨機(jī)分為二組，第一組(A組)：立即手術(shù)和術(shù)后6個(gè)周期的輔助吉西他濱化療，第二組(B組）：術(shù)前放化療，包括3個(gè)周期的吉西他濱化療，第二個(gè)療程聯(lián)合放射治療，36Gy/15次，然后接受手術(shù)和術(shù)后4個(gè)周期的吉西他濱化療。在接受手術(shù)切除的患者中，這項(xiàng)研究顯示，B組患者的中位OS為35.2個(gè)月，而A組為19.8個(gè)月(P=0.029)。來(lái)自國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)(2006-2012)的I期或II期胰腺癌手術(shù)切除患者的隨訪數(shù)據(jù)同樣支持該結(jié)果。與立即手術(shù)相比，新輔助化療后患者生存期增加(中位生存期，26個(gè)月VS21個(gè)月，[P<.01])，這進(jìn)一步支持了新輔助化療方案。新輔助治療中，放射治療的作用仍然存在爭(zhēng)議。9臨界可切除胰腺癌（BRPC）9.1治療策略臨界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer ，BRPC）患者沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，但由于腫瘤靠近或累計(jì)重要的靜脈（門靜脈）和/或動(dòng)脈（肝動(dòng)脈、腹腔干等）結(jié)構(gòu)，手術(shù)切除很難保證切緣陰性。臨界可切除胰腺癌的治療目標(biāo)是盡最大可能增加手術(shù)切緣陰性的機(jī)會(huì)。雖然目前沒(méi)有一級(jí)證據(jù)提供臨界可切除胰腺癌的最佳治療方案，但幾項(xiàng)前瞻性的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果證明了新輔助治療的可行性和有效性，該方法包括新輔助化療后再進(jìn)行放療或同時(shí)進(jìn)行放化療。新輔助治療后沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展的患者接受手術(shù)探查并切除腫瘤。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號(hào)：胰路向前。腫瘤單臂臨床試驗(yàn)聯(lián)盟(Alliance)A021101試驗(yàn)(術(shù)前化療和放療，然后再吉西他濱輔助化療，試驗(yàn)編號(hào) NCT01821612)招募了23名BRPC患者，這些患者在術(shù)前接受了新輔助化療方案為改良FOLFIRINOX，新輔助放化療(50.4Gy/28次)治療。23例患者中有15例(68%)接受了手術(shù)切除，R0切除率高達(dá)93%，新輔助治療并不妨礙接下來(lái)的手術(shù)切除。馬薩諸塞州總醫(yī)院的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，評(píng)估接受8個(gè)周期的FOLFIRINOX加短程或長(zhǎng)程卡培他濱新輔助化療患者的R0切除率。結(jié)果顯示：接受手術(shù)的患者的R0切除率為97%，中位PFS為48.6個(gè)月，2年OS率為72%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)以前公布的歷史結(jié)果。更重要的是，幾項(xiàng)回顧性研究顯示新輔助治療R0切除率高(88%-96.7%)，且毒性低，其中一項(xiàng)研究特別顯示，與單純新輔助化療相比，聯(lián)合新輔助放化療可改善局部控制和OS。在德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心接受新輔助化療(31例)或新輔助放化療(227例)的BRPC患者的臨床試驗(yàn)中，接受新輔助放化療的患者顯著改善了R0切除率(91%VS79%)、淋巴結(jié)陽(yáng)性切除率(3%VS23%)和局部復(fù)發(fā)率(16%VS33%)，但OS差異不顯著(33.6個(gè)月VS26.4個(gè)月)。雖然早期數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合新輔助放化療治療胰腺癌的重要性，但還缺乏高質(zhì)量的（前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照的）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。9.2化療BRPC中化療藥物的選擇與在可切除和轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中的化療藥物選擇相同。通常，如果沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)，患者在接受放療、化療或直接手術(shù)前接受2~6個(gè)月的新輔助化療。如果術(shù)前6個(gè)月的化療療程沒(méi)有結(jié)束，那么術(shù)后繼續(xù)原方案化療。治療的目標(biāo)是通過(guò)降低原發(fā)腫瘤的分期來(lái)提高手術(shù)切除率，減少微轉(zhuǎn)移灶，并避免對(duì)具有侵襲性、轉(zhuǎn)移生物學(xué)的患者進(jìn)行手術(shù)。支持該方法的唯一數(shù)據(jù)來(lái)自上面討論的PREOPANC-1臨床試驗(yàn)，該研究納入了可切除和臨界可切除的胰腺癌患者，結(jié)果顯示與直接手術(shù)相比，術(shù)前給予吉西他濱和放化療改善了OS和DFS。NCCN指南現(xiàn)在推薦對(duì)所有臨界可切除的胰腺癌患者進(jìn)行新輔助化療。正在進(jìn)行的SWOG-S1505和A021501試驗(yàn)正在評(píng)估3或4個(gè)月的術(shù)前化療效果，而馬薩諸塞州總醫(yī)院完成的臨床2期試驗(yàn)結(jié)果也肯定了新輔助治療。盡管大多數(shù)胰腺診治中心對(duì)使用新輔助治療的總體目標(biāo)和方法是類似的，但在缺乏一級(jí)證據(jù)情況下，關(guān)于新輔助治療的最佳治療時(shí)機(jī)以及治療順序幾乎難以達(dá)成共識(shí)。9.3放療BRPC患者接受新輔助放療或化療的目的是增加R0切除率，并改善長(zhǎng)期的局部控制。最常見(jiàn)的放療方案是，每天1.8~2Gy的標(biāo)準(zhǔn)劑量，持續(xù)5或6周，放療照射區(qū)域?yàn)椋耗[瘤、腫瘤-血管界面和區(qū)域淋巴結(jié)。對(duì)于BRPC患者而言，腫瘤鄰近血管區(qū)域的放療劑量遞增已被證明是可行和安全的，并可能提高手術(shù)切除率和生存率。由于腫瘤體積是可檢測(cè)確定的，新輔助治療方案中的放射治療也可以采取低次數(shù)方案，即在較少的治療次數(shù)中增加每日放射劑量，由更方便和更便宜的5-15次放療方案。該方案即用于前述PREOPANC-1臨床試驗(yàn)中，入組的是BRPC患者。該化療方案還沒(méi)有與傳統(tǒng)的化療方案進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照的比較，其效果還需要后續(xù)臨床檢驗(yàn)。立體定向體部放射治療（SBRT）的使用在全國(guó)范圍內(nèi)正在增加，照射區(qū)域主要靶向腫瘤和腫瘤-血管界面。由于邊緣小，劑量下降快，SBRT需要額外的措施來(lái)確保目標(biāo)定位、運(yùn)動(dòng)管理和日常成像，以驗(yàn)證治療可以安全有效地進(jìn)行(圖6)。SBRT在局部晚期的胰腺癌治療數(shù)據(jù)表明，生存率接近于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并且很少出現(xiàn)3級(jí)以上的毒性反應(yīng)。美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南提供了一項(xiàng)建議，作為包括化療在內(nèi)的新輔助治療方案的一部分，對(duì)臨界可切除的胰腺癌患者進(jìn)行常規(guī)或低次數(shù)放療方案，一般將SBRT的使用限制在如下患者：胰腺腫瘤較小，腫瘤距離胃腸道粘膜邊緣≥1 cm且沒(méi)有淋巴結(jié)受累表現(xiàn)。9.4手術(shù)當(dāng)腫瘤附著或侵犯關(guān)鍵血管時(shí)，胰腺癌切除確保手術(shù)切緣陰性充滿挑戰(zhàn)。血管切除和重建增加了手術(shù)的復(fù)雜性。在此情況下，血管切除和重建的關(guān)鍵是術(shù)前擁有高質(zhì)量的影像學(xué)圖片，以幫助醫(yī)生制定手術(shù)策略，同時(shí)主刀醫(yī)生最好擁有胰腺手術(shù)和血管手術(shù)方面的豐富經(jīng)驗(yàn)?？紤]到這種手術(shù)的復(fù)雜性和圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的增加，這一類手術(shù)應(yīng)該只在高容量胰腺診治中心進(jìn)行，并且主刀醫(yī)生必須有豐富的經(jīng)驗(yàn)來(lái)完成這種復(fù)雜的手術(shù)和處理術(shù)后可能出現(xiàn)的手術(shù)并發(fā)癥。腸系膜上靜脈/門靜脈切除重建的手術(shù)價(jià)值已經(jīng)得到確認(rèn)。由于手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的增加，靜脈切除重建目前在高容量胰腺診治中心是安全和標(biāo)準(zhǔn)化的。在2項(xiàng)薈萃分析中，比較胰十二指腸切除術(shù)伴門靜脈切除重建和不伴門靜脈切除的二組患者生存率，結(jié)果顯示二組之間生存率沒(méi)有差異。此外，通過(guò)幾項(xiàng)研究結(jié)果顯示，胰十二指腸切除術(shù)伴門靜脈切除重建的患者比那些沒(méi)有接受手術(shù)或接受R2切除的患者存活率更高。一般來(lái)說(shuō)，手術(shù)切緣陰性或陽(yáng)性是重要的生存預(yù)測(cè)因素。10局部進(jìn)展期胰腺癌（LAPC）10.1治療策略局部進(jìn)展期胰腺癌(Locally advanced pancreatic cancer ，LAPC)占新診斷胰腺癌病例的30%，由于鄰近關(guān)鍵血管的受腫瘤侵犯，手術(shù)被認(rèn)為無(wú)法完整切除腫瘤。目前指南建議LAPC患者盡可能參加臨床試驗(yàn)，或者在沒(méi)有臨床試驗(yàn)的情況下，建議通過(guò)多學(xué)科綜合診治小組（MDT）進(jìn)行非手術(shù)治療。目前，由于LAPC患者通常被認(rèn)為無(wú)法治愈，其治療標(biāo)準(zhǔn)與轉(zhuǎn)移性胰腺癌類似，至少進(jìn)行6個(gè)月的化療。目前，沒(méi)有隨機(jī)數(shù)據(jù)支持對(duì)這些患者進(jìn)行腫瘤局部治療，但更多的研究聚焦在重新評(píng)估化療結(jié)束后而沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。我們以下作逐一回顧。10.2化療化療是LAPC患者治療方法里面的支柱，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者永遠(yuǎn)不會(huì)再有手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，而且LAPC患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)非常之高。治療的目標(biāo)是控制疾病進(jìn)展，減輕癥狀，維持生活質(zhì)量。對(duì)于一部分患者而言，化療可使腫瘤縮小，并將無(wú)法手術(shù)切除的腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢允中g(shù)切除。LAPC患者的一線治療方案，類似于轉(zhuǎn)移性胰腺癌或可切除胰腺癌的化療方案，即FOLFIRINOX化療方案或吉西他濱加納米-紫杉醇，盡管還缺乏隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)的支持。使用這些方案的建議是基于回顧性數(shù)據(jù)或從上面討論的MPACT和PRODGE 4/ACCORD 11臨床試驗(yàn)結(jié)果推斷出來(lái)的。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示FOLFIRINOX對(duì)LAPC患者有潛在的生存獲益。此外，SCALOP臨床2期試驗(yàn)(多中心隨機(jī)研究，化療后卡培他濱配合高劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量放療治療無(wú)轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胰腺)和LAP07臨床3期試驗(yàn)(多中心隨機(jī)臨床3期試驗(yàn)，吉西他濱加或不加放化療和加或不加厄洛替尼治療局部進(jìn)展期胰腺癌)的結(jié)果都顯示，大多數(shù)胰腺癌患者病情進(jìn)展，這更提示我們聯(lián)合化療的重要性。因此，所有LAPC患者都應(yīng)該積極考慮進(jìn)行聯(lián)合化療，除非是患者一般身體狀況較差或不能耐受化療藥物的毒性反應(yīng)。在這些患者中，可以考慮調(diào)整用藥劑量或使用毒性較小的化療方案。10.3放療雖然放射治療是實(shí)現(xiàn)LAPC局部腫瘤控制的理想方式，但放療在不可切除胰腺癌中的作用是有爭(zhēng)議的，因?yàn)閺臍v史上看，技術(shù)限制和器官耐受性阻止了放療在中央腹部器官的應(yīng)用。LAP07臨床試驗(yàn)最初將450名患者隨機(jī)分為吉西他濱單獨(dú)組和吉西他濱加厄洛替尼組，如果腫瘤沒(méi)有進(jìn)展，則隨機(jī)接受相同的化療或放化療。采用常規(guī)放療方式，給予胰腺和胰周淋巴結(jié)54Gy/30次放療，同時(shí)使用卡培他濱，盡管局部進(jìn)展率有降低(32%比46%)，但總OS沒(méi)有改善，因此放射治療從治療方案中剔除。也許這些結(jié)果并不令人驚訝，因?yàn)樗峁┑姆派鋭┝坎蛔阋赃M(jìn)行消融腫瘤。盡管LAP07的結(jié)果不支持放療，但目前的ASCO指南還是強(qiáng)烈建議在化療后6個(gè)月病情穩(wěn)定的患者或因毒副作用而不能耐受進(jìn)一步化療的患者進(jìn)行放療或SBRT。多種技術(shù)的進(jìn)步，包括4D運(yùn)動(dòng)管理，改進(jìn)的圖像質(zhì)量，以及實(shí)施加強(qiáng)放射治療和質(zhì)子治療，已經(jīng)允許將正常組織(即肝臟、小腸、胃)中不需要的放射劑量降至最低。早期的消融性(生物有效劑量[BED]>100)SBRT研究報(bào)告腫瘤控制良好，但也伴有胃腸道急性或延期毒性增加。在77.2-97.9Gy生物有效劑量范圍內(nèi)使用高劑量傳統(tǒng)方式或低劑量放療方式(15次)，導(dǎo)致生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)歷史對(duì)照，其3年和5年OS率分別為35%和18%。此外，使用MRI引導(dǎo)的放射治療，放療劑量>70Gy顯著改善了OS(常規(guī)劑量組的OS中位數(shù)為8.8個(gè)月，而高劑量組達(dá)不到)。放療劑量為75Gy/25次，67.5Gy/15次，50Gy/5次，可提供約100Gy的生物有效照射劑量，并顯示出在特定選擇人群中有效證據(jù)(圖7)。圖7：一位63歲女性局部進(jìn)展期胰頭癌接受輔助放化療另外，放射還可能在此發(fā)揮重要作用：不可切除胰腺癌轉(zhuǎn)化為潛在可切除胰腺癌，就像BRPC一樣。在馬薩諸塞州總醫(yī)院最近進(jìn)行的一項(xiàng)2期單臂臨床試驗(yàn)中，用新輔助劑FOLFIRINOX、氯沙坦和放化療(大多數(shù)患者采用常規(guī)的5-FU或卡培他濱)優(yōu)化新輔助治療反應(yīng)，使接受手術(shù)切除的患者(42名患者)獲得了前所未有的69%的R0切除率和33個(gè)月的中位OS。選擇放療的一個(gè)關(guān)鍵決定因素是腫瘤可切除的可能性，因?yàn)槟切┯袕V泛血管受累的患者更有可能從放療中受益，而不是新輔助化療。在缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持使用放療治療局部進(jìn)展期胰腺癌情況下，當(dāng)前的美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)臨床指南對(duì)放療的適應(yīng)癥提供了有條件的推薦。10.4手術(shù)隨著胰腺手術(shù)聯(lián)合血管切除重建的患者預(yù)后的改善，以及新輔助聯(lián)合治療方案變得更有效，人們?cè)絹?lái)越有興趣重新定義LAPC患者，因?yàn)樗麄兛赡軙?huì)從更積極的手術(shù)方式中受益。新輔助治療后，可能很難準(zhǔn)確評(píng)估其治療效果，研究顯示切除率從12%到60%不等。雖然有些患者（大約10%-25%)在新輔助治療后可能降期到臨界可切除或可切除的臨床分期，但人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到，影像學(xué)上對(duì)手術(shù)可切除性的判斷有其局限性，因?yàn)樾螺o助治療后胰腺組織存在纖維化改變，手術(shù)難度呈指數(shù)性增加，單從影像學(xué)上難以判斷，很多有經(jīng)驗(yàn)的胰腺外科醫(yī)生往往都有被新輔助治療后的影像學(xué)片子“坑”的經(jīng)歷：打開(kāi)腹腔，面對(duì)纖維化的胰腺傻眼，心中一千只草泥馬奔騰而過(guò)。一般來(lái)說(shuō)，這些手術(shù)都持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，失血量較多，術(shù)后并發(fā)癥和死亡率也相對(duì)較高，特別是在聯(lián)合切除重建腹腔動(dòng)脈干或腸系膜上動(dòng)脈時(shí)(圖8)。圖8：臨界可切除和不可切除胰腺癌在最近的幾個(gè)單中心研究中，結(jié)果表明這些患者中的有一些可以成功地接受R0切除術(shù)，與接受非手術(shù)治療的患者相比，這一類患者生存率可能更高。不同的外科醫(yī)生和不同的醫(yī)療中心對(duì)LAPC的可切除性的定義是不同的，這取決于醫(yī)生的專業(yè)水平以及醫(yī)生進(jìn)行這類復(fù)雜手術(shù)的意愿。考慮到Whipple術(shù)和復(fù)雜血管切除重建相關(guān)的并發(fā)癥和死亡率，對(duì)患者進(jìn)行謹(jǐn)慎選擇是非常必要的，這類手術(shù)應(yīng)該由豐富手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的胰腺外科專家主刀。在缺乏明確指南的情況下，這類手術(shù)應(yīng)謹(jǐn)慎實(shí)施，最好滿足如下條件：實(shí)施4~6個(gè)月的新輔助治療，腫瘤近期無(wú)進(jìn)展、CA19-9水平穩(wěn)定或改善、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分棒棒噠(≤1分)。11治療后隨訪根據(jù)NCCN的指南，在完成局部和系統(tǒng)治療后，患者在前兩年每3~6個(gè)月隨訪一次，以后每6~12個(gè)月隨訪一次。隨訪應(yīng)包括病史詢問(wèn)和體格檢查，特別要關(guān)注患者癥狀，如體重減輕、厭食、疲勞和疼痛。實(shí)驗(yàn)室檢查可以按常規(guī)進(jìn)行，如血常規(guī)、血生化和肝功能檢查，因?yàn)檫@些檢查結(jié)果可以作治療前后的對(duì)比，以提醒醫(yī)生治療是否有效或是否出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶。影像學(xué)監(jiān)測(cè)包括胸部、腹部、盆腔CT或MRI檢查，并進(jìn)行治療前后對(duì)比，以確定是否有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。如前所述，CA19-9可以用來(lái)監(jiān)測(cè)某些胰腺癌患者的治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)（2B類推薦）。一般身體狀況良好的患者推薦加入臨床試驗(yàn)，如果可能的話，進(jìn)行下一步合適的系統(tǒng)治療。如果一般身體狀況不佳，不能耐受系統(tǒng)治療，此時(shí)應(yīng)該予以支持性(或姑息性)治療。12胰腺癌相關(guān)的并發(fā)癥處理雖然治愈胰腺癌仍然是臨床醫(yī)生和實(shí)驗(yàn)室研究?jī)?yōu)先考慮的事情，但胰腺癌的高死亡率提醒醫(yī)生不要忽視支持性治療的重要性。例如，靜脈血栓栓塞(VTE)，包括深靜脈血栓形成和肺栓塞，在胰腺癌患者中很常見(jiàn)，并增加了患者的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。兩項(xiàng)大型隨機(jī)研究，F(xiàn)RAGEM試驗(yàn)(局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌的化療-抗凝[吉西他濱-達(dá)肝素鈉]與單獨(dú)化療[吉西他濱]的II期研究；試驗(yàn)編號(hào)NCT00462852)和CONKO004試驗(yàn)(在門診胰腺癌患者中強(qiáng)化化療和同時(shí)使用肝素治療的研究；試驗(yàn)編號(hào)NCT01945879)，隨機(jī)選擇不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，對(duì)比使用或不使用低分子肝素抗凝劑的臨床效果：FRAGEM試驗(yàn)使用達(dá)肝素鈉，每日劑量200IU/kg，連續(xù)4周，然后降至150IU/kg，連續(xù)8周，而CONKO-004試驗(yàn)使用依諾肝素，每日劑量1 mg/kg，連續(xù)4周。這兩項(xiàng)研究都顯示靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和死亡率的降低，而出血不良事件并沒(méi)有增加。ASCO指南推薦使用低分子肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞，根據(jù)最近使用Xa因子抑制劑的有效性和安全性的報(bào)告，推薦對(duì)所有Khorana評(píng)分≥為2分的胰腺癌患者，使用Xa因子抑制劑（阿哌沙班或利伐沙班）。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號(hào)：胰路向前。無(wú)論胰腺癌患者的腫瘤分期和預(yù)后如何，盡早給予支持治療可以改善患者的社會(huì)、心理和身體健康，降低生命末期的醫(yī)療干預(yù)頻率，并最終提高生存率。雖然支持治療對(duì)總生存期影響不大，但目前化療確實(shí)能顯著改善疼痛、睡眠障礙、食欲、胃腸不適和情緒功能等癥狀。總的來(lái)說(shuō)，在胰腺癌治療期間，患者體驗(yàn)和對(duì)健康的感知的多個(gè)維度都被納入更廣泛的健康相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQOL)概念中的患者相關(guān)結(jié)果測(cè)量，而對(duì)該指數(shù)的測(cè)量是該患者群體研究和臨床護(hù)理的重要組成部分。如前所述，胰腺癌的最初癥狀是模糊的和不一致的。有些癥狀主要是由腫瘤局部侵襲和正常解剖結(jié)構(gòu)的改變(如腹痛、黃疸)引起的，但許多癥狀是身體對(duì)疾病作出的保護(hù)性反應(yīng)。這種對(duì)疾病的保護(hù)性反應(yīng)有助于保護(hù)宿主應(yīng)對(duì)嚴(yán)重的生存挑戰(zhàn)，如感染和創(chuàng)傷。嗜睡、食欲減退、發(fā)燒和肌肉酸痛在短期內(nèi)對(duì)人體有益，但長(zhǎng)期持續(xù)，對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生不良后果。值得注意的是，大約80%的胰腺癌患者會(huì)有“惡病質(zhì)”癥狀，具體表現(xiàn)為：嚴(yán)重體重下降、肌肉萎縮、脂肪消耗和厭食。雖然腫瘤負(fù)荷本身就可能使人虛弱，但即使是小的胰腺腫瘤也能誘發(fā)惡病質(zhì)，高達(dá)30%的胰腺癌患者直接死因就是惡病質(zhì)。不幸的是，盡管最近的臨床試驗(yàn)前期數(shù)據(jù)提供了一些希望，但目前還沒(méi)有有效的辦法治療惡病質(zhì)。目前治療惡病質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)療法是醋酸甲地孕酮，它確實(shí)能適度改善食欲和生活質(zhì)量，但對(duì)總生存期沒(méi)有影響。最后，綜合干預(yù)策略(如術(shù)前增加營(yíng)養(yǎng))旨在提高患者康復(fù)能力，在其它腫瘤中顯示出些許希望，但在胰腺癌中未得到證實(shí)。營(yíng)養(yǎng)不良在胰腺癌患者中很常見(jiàn)，但可能是由各種潛在的病理因素導(dǎo)致的。由原發(fā)疾病和化療引起的惡心，最有效的治療方法是5-羥色胺3型受體拮抗劑和非典型抗精神病藥物(如奧氮平)，還有一些研究表明大麻素也能有效治療惡心。即使沒(méi)有惡心的癥狀，患者也經(jīng)常主訴食欲不振，這種癥狀是由中樞神經(jīng)通路引起的，不同于引起惡心的那些中樞神經(jīng)通路。營(yíng)養(yǎng)不良也會(huì)因吸收不良導(dǎo)致，吸收不良最常繼發(fā)于胰腺外分泌功能不足。胰酶替代療法有助于改善胰腺外分泌功能不足，并通過(guò)減少胃腸道癥狀提高生活質(zhì)量。吸收不良也會(huì)因膽道梗阻引起，高達(dá)90%的胰腺癌患者會(huì)出現(xiàn)膽道梗阻。與胰酶替代療法類似，解除膽道梗阻還可以改善食欲不振、瘙癢和疲勞?？傊?，仔細(xì)關(guān)注胰腺癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀況可以改善他們的生存率和生活質(zhì)量，因此專家建議盡早給予胰腺癌患者營(yíng)養(yǎng)支持治療。疲勞是腫瘤患者的常見(jiàn)癥狀，疲勞的原因有很多。大多數(shù)研究都顯示胰腺癌患者疲勞癥狀常見(jiàn)。針對(duì)癌癥相關(guān)的疲勞癥狀治療措施多種多樣，從心理安慰到藥物治療(如皮質(zhì)類固醇、哌醋甲酯)，但都沒(méi)有顯示出明顯益處。一些證據(jù)表明，冥想和鍛煉身體可能會(huì)使患者受益，但這些益處并不明顯，而且各種研究結(jié)果前后并不一致。雖然人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到胰腺癌患者會(huì)有情緒障礙、疲勞和認(rèn)知衰退等癥狀，但是人們通常認(rèn)為，與患者的心理負(fù)擔(dān)和化療毒性反應(yīng)相比，這些癥狀都不值一提。但是，現(xiàn)在已經(jīng)明確，這些癥狀會(huì)對(duì)患者的大腦產(chǎn)生有害影響。此外，這些癥狀是導(dǎo)致健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQOL）下降的重要原因，并且可以獨(dú)立預(yù)測(cè)胰腺癌患者的5年生存率。盡管胰腺癌患者情緒障礙的真實(shí)發(fā)病率存在爭(zhēng)議，但它可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康人群，一些研究報(bào)告顯示1/3~1/2胰腺癌患者中有情緒障礙。臨床醫(yī)生應(yīng)該對(duì)此保持高度敏感，并定期對(duì)胰腺癌患者進(jìn)行抑郁癥的篩查，如果確診抑郁癥，就需要對(duì)患者進(jìn)行治療。新興技術(shù)（如電子病歷報(bào)告）有望成為評(píng)估HRQOL和提供支持治療的更有效、更標(biāo)準(zhǔn)化的方式。未來(lái)的臨床護(hù)理和研究也將受益于實(shí)時(shí)記錄患者癥狀的現(xiàn)代方法的出現(xiàn)，特別是當(dāng)與更客觀的日?；顒?dòng)數(shù)據(jù)相結(jié)合時(shí)(例如日?；顒?dòng)電子記錄設(shè)備)。有研究已經(jīng)在其它腫瘤患者身上證明了這些電子記錄設(shè)備在改善患者癥狀、降低醫(yī)療費(fèi)用、提高總生存期方面的有效性，這表明這些技術(shù)也將可能造福胰腺癌患者。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號(hào)：胰路向前。13結(jié)論當(dāng)人類進(jìn)入21世紀(jì)的第三個(gè)十年，胰腺癌的故事仍然朝著兩個(gè)方向繼續(xù)。一方面，胰腺癌的預(yù)后一如既往的令人失望，進(jìn)展也遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其它實(shí)體腫瘤。盡管胰腺癌的發(fā)病率并不算高，但預(yù)計(jì)到2030年，胰腺癌將成為癌癥死亡的第二大原因。2020年被診斷為胰腺癌的患者絕大多數(shù)將死于該疾病。另一方面，胰腺癌患者的5年生存率將首次超過(guò)兩位數(shù)。由于系統(tǒng)治療效果的改善，早期診斷的患者比例的增加，可切除胰腺癌患者和局部進(jìn)展期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌患者之間的預(yù)期存活率的真正差距正在擴(kuò)大。展望未來(lái)，我們正致力于發(fā)展監(jiān)測(cè)方法和影像學(xué)創(chuàng)新，以改進(jìn)胰腺癌的早期發(fā)現(xiàn)，從而增加可被治愈的早期胰腺癌患者比例。同時(shí)，精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的發(fā)展帶動(dòng)了系統(tǒng)治療的進(jìn)步，以及對(duì)生活質(zhì)量日益關(guān)注，有望改善胰腺癌患者的總體壽命和疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間。在這些創(chuàng)新的共同推動(dòng)下，我們可能正恰逢其時(shí)，胰腺癌的未來(lái)正等待著我們?nèi)ジ淖儭?020年09月16日初稿，2020年10月05日13:20終稿，海海（djt40117）原創(chuàng)于上海，初載于海海個(gè)人微信公眾號(hào)：胰路向前。2020年10月05日2759
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陳東主任醫(yī)師 中山一院 肝膽胰外科 筆者在肝膽胰外科領(lǐng)域工作近二十年，臨床處理肝膽胰惡性腫瘤患者多位，有一個(gè)感受就是：作為肝膽胰外科醫(yī)生，成功感較為薄弱。何解？試看腸癌，近二十年來(lái)5年生存率由于化療藥物等醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，提高了近20%；肺癌目前的發(fā)展也比較迅速，有了較多的方案；乳腺癌更不用說(shuō)，放療、免疫治療、內(nèi)分泌治療等多種治療手段的發(fā)展日新月異。而肝膽胰惡性腫瘤，由于腫瘤惡性的程度較高，縱然目前科技發(fā)展，生存率的改善仍然有限。近年來(lái)，免疫治療，即PD-1或PD-L1抑制劑治療，在肝膽胰腫瘤的應(yīng)用逐漸增多，本文就這方面的進(jìn)展做一個(gè)總結(jié)和綜述。2020年05月02日2876
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韓鴻彬主任醫(yī)師 河科大第一附屬醫(yī)院 胃腸腫瘤外科 胰腺癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率及病死率呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)至本世紀(jì)30年代末，其病死率或?qū)④S居成為腫瘤相關(guān)死亡第2位。既往觀點(diǎn)認(rèn)為“單純外科手術(shù)”是唯一可能治愈胰腺癌的治療方式，但由于腫瘤起病隱匿以及復(fù)雜的解剖學(xué)毗鄰，導(dǎo)致胰腺癌總體手術(shù)切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，患者的遠(yuǎn)期預(yù)后其實(shí)并不理想，總體的5年生存率僅為5%。 為改善這種情況，同時(shí)得益于化療、放療、免疫治療等多種治療方法的發(fā)展，近10年來(lái)，一種新的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合下的"綜合診療"模式逐漸動(dòng)搖并取代了以往的“單純手術(shù)”模式。新模式下的胰腺癌治療，提倡以療效為導(dǎo)向，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，采取多學(xué)科、多模式、多手段聯(lián)合的方式，為患者早期制訂個(gè)體化、規(guī)范化、連續(xù)性的綜合治療方案，最大程度地使患者生存獲益。在各種治療方法中，藥物治療的進(jìn)展最為顯著，本文將從以下幾方面對(duì)2019年胰腺癌治療領(lǐng)域中藥物治療相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。 一 可切除胰腺癌（RPC）新輔助治療 進(jìn)展1 JSAP-05研究（ASCO，2019）共納入362例RPC患者，隨機(jī)分為新輔助治療組（吉西他濱+替吉奧，GS）和直接手術(shù)組。主要研究終點(diǎn)為總生存時(shí)間（OS），兩組分別為36.7個(gè)月和26.6個(gè)月（P=0.015）。 新輔助化療組在圍術(shù)期安全性方面與直接手術(shù)組相當(dāng)，兩組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率以及圍手術(shù)期死亡率上均無(wú)顯著性差異。與直接手術(shù)組相比，新輔助化療組原發(fā)腫瘤中活腫瘤細(xì)胞顯著減少（p2020年03月29日2428
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。KRAS基因是科學(xué)家從人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)癌基因。早在1982年，科學(xué)家從人膀胱癌細(xì)胞系中克隆到了第一個(gè)癌基因，并很快確定這個(gè)癌基因是KRAS。后來(lái)進(jìn)一步的研究也發(fā)現(xiàn)了KRAS突變致癌的原因，KRAS基因負(fù)責(zé)編碼并制造一種稱為K-Ras的蛋白，該蛋白屬于MAPK/ERK信號(hào)通路途徑（RAS-RAF-MEK-ERK通路）的一部分。因此KRAS基因就像人體內(nèi)一個(gè)“開(kāi)關(guān)”，它在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以及血管生成等過(guò)程的信號(hào)傳導(dǎo)通路中起著重要調(diào)控作用，正常的KRAS基因可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而一旦KRAS基因發(fā)生突變，第12位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸，這種變化會(huì)改變KRAS蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)并使其一直處于激活狀態(tài)，它就會(huì)持續(xù)刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，打亂生長(zhǎng)規(guī)律，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。各癌種突變情況在各個(gè)瘤種中都有患者攜帶者著KRAS基因突變，這包括：肺癌5-15%的亞洲肺癌患者中攜帶KRAS基因突變結(jié)直腸癌36-40%的結(jié)直腸癌患者攜帶KRAS基因突變胰腺癌約90%的胰腺癌患者攜帶KRAS基因突變其他在子宮內(nèi)膜癌、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤等患者中，也均發(fā)現(xiàn)有患者攜帶KRAS基因突變KRAS突變的患者生存期要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于沒(méi)有發(fā)生KRAS突變的患者。但是KRAS突變蛋白結(jié)構(gòu)復(fù)雜，難以靶向，KRAS突變腫瘤由于生物學(xué)性質(zhì)的多樣性很難通過(guò)一種治療手段達(dá)到有效的治療。目前暫時(shí)還沒(méi)有專門針對(duì)KRAS突變的靶向藥物上市，因此，研發(fā)針對(duì)KRAS突變的靶向藥物確實(shí)是迫在眉睫。1、KRAS抑制劑AMG510該項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽I期研究入組了35例既往接受過(guò)至少2線治療的KRASG12C突變患者，包括14例非小細(xì)胞肺癌患者，19例結(jié)直腸癌患者，2例其他類型腫瘤患者，按照給藥劑量分為4個(gè)隊(duì)列，分別給予AMG 510 每日1次180， 360， 720，960mg。在10例NSCLC患者中，有5例患者腫瘤縮?。≒R），4例患者病情停止進(jìn)展（SD），這意味著AMG 510在非小細(xì)胞肺癌組患者中的客觀緩解率（ORR）達(dá)到50%，疾病控制率（DCR）90%。為后線無(wú)藥可用的KRAS突變的NSCLC患者帶來(lái)了曙光！為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)雙靶聯(lián)合更好的治療效果，AGM510和SHP2抑制劑RMC-4630聯(lián)合治療KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤。在上周的Natue中的體外研究就發(fā)現(xiàn)AMG510和RM的另一個(gè)SHP2抑制劑RMC-4550聯(lián)合時(shí)產(chǎn)生較強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞（分?jǐn)?shù)越高協(xié)同越強(qiáng)）。2、KRAS抑制劑MRTX849MRTX849是一款針對(duì)KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑。在名為MRTX849-001的1/2期臨床試驗(yàn)中，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌（CRC）和闌尾癌患者時(shí)表現(xiàn)出一定的安全性和抗癌活性。其中6名非小細(xì)胞肺癌患者，3名患者腫瘤縮小，3名患者穩(wěn)定；4名腸癌患者，1名腫瘤縮小，3名患者穩(wěn)定；2名闌尾癌患者，疾病均穩(wěn)定；12例療效可評(píng)價(jià)的患者，抗癌控制率高達(dá)100%。3、泛KRAS抑制劑BI 1701963不論是AMG510還是MRTX849都是作用于KRAS G12C基因突變，除了KRAS-G12C外，還有許多KRAS基因突變會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，其中包括KRAS-G12D、KRAS-G12V及KRAS-G13。勃林格殷格翰公布了BI 1701963新型口服泛KRAS抑制劑的臨床前研究數(shù)據(jù)。勃林格BI 1701963是一款口服的特異性SOS1抑制劑，它通過(guò)與SOS1蛋白的結(jié)合來(lái)抑制KRAS的活性。BI 1701963通過(guò)與SOS1結(jié)合來(lái)抑制KRAS。通過(guò)將RAS綁定的GDP交換為GTP，SOS1能夠幫助激活KRAS。無(wú)論KRAS突變類型如何，均可實(shí)現(xiàn)KRAS阻斷。同時(shí)泛KRAS抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合可雙重阻斷KRAS通路，有望進(jìn)一步提高療效。中國(guó)將參與該化合物的全球早期同步開(kāi)發(fā)。4、免疫治療PD-1/PD-L1對(duì)KRAS突變的NSCLC有效標(biāo)題：抗PD-1 / PD-L1免疫療法在KRAS突變型非小細(xì)胞肺癌中的優(yōu)異療效與炎癥表型和增強(qiáng)的免疫原性相關(guān)本篇文章從臨床實(shí)踐以及腫瘤的發(fā)生機(jī)制上闡述了KRAS突變的NSCLC為何免疫治療有效。研究表明KRAS突變與炎性腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關(guān)，從而導(dǎo)致對(duì)PD-1阻斷的優(yōu)異反應(yīng)。實(shí)際上，KRAS突變顯示PD-L1 + / CD8 + TILs的比例增加，這表明KRAS突變的腫瘤表現(xiàn)出具有適應(yīng)性免疫抵抗的炎性表型。此外，還發(fā)現(xiàn)KRAS突變與更高的TMB相關(guān)。所有這些因素以前都被證明是PD-1封鎖免疫療法的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。此外，鑒于吸煙史會(huì)影響NSCLC的免疫特征和TMB，我們基于PD-L1和CD8 + TILs分析了NSCLC吸煙者的KRAS突變狀態(tài)與腫瘤微環(huán)境之間的關(guān)系。具有KRAS突變的吸煙者的炎癥表型和高TMB的存在進(jìn)一步支持了KRAS突變是與炎癥腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關(guān)的主要變量。幾項(xiàng)研究揭示了當(dāng)吸煙者時(shí)，KRAS突變的腫瘤更有可能表達(dá)PD-L1 。另一項(xiàng)研究報(bào)道PD-L1被KRAS突變上調(diào)，該突變通過(guò)p-ERK信號(hào)通路介導(dǎo)。此外，一些研究報(bào)道癌基因激活可以誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，代表先天免疫抵抗。 PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)可以誘導(dǎo)為對(duì)T細(xì)胞反應(yīng)有反應(yīng)性，也可以通過(guò)致癌信號(hào)組成性表達(dá)。因此，在研究PD-L1表達(dá)時(shí)考慮CD8 + TIL的存在與否及其密度已經(jīng)變得重要。進(jìn)一步研究了PD-L1表達(dá)與CD8 + TIL密度相結(jié)合的預(yù)后效果，并證明KRAS突變型腫瘤比KRAS野生型腫瘤具有更多的T細(xì)胞浸潤(rùn)。最近的研究已經(jīng)確定，高TMB代表基因組不穩(wěn)定，這會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的新抗原來(lái)募集免疫細(xì)胞。此外，高TMB被證實(shí)與KRAS突變型NSCLC中的吸煙和DNA復(fù)制及DDR基因受損有關(guān)?？傊?，這些結(jié)果可以解釋為什么KRAS突變易受免疫療法的影響。5、FAK抑制劑Defactinib治療KRAS突變的NSCLC標(biāo)題：Defactinib（VS-6063）在之前治療的晚期KRAS突變型非小細(xì)胞肺癌中的2期研究Defactinib（VS-6063）是一種選擇性的FAK口服抑制劑。根據(jù)TP53或CDKN2A改變的存在或不存在，將先前接受過(guò)晚期KRAS突變NSCLC治療的患者前瞻性分配到四個(gè)分子定義的隊(duì)列之一，并接受defactinib 400 mg口服BID的治療，直至疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受的毒性。主要終點(diǎn)是12周時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。結(jié)果：55例患者入組。 平均年齡為62歲； 51％是女性。 先前治療的中位數(shù)為4（范圍1-8）。 15名（28％）患者達(dá)到了12周的PFS終點(diǎn)，其中一名患者獲得了部分緩解。 PFS中位數(shù)為45天。 臨床療效與TP53或CDKN2A狀態(tài)無(wú)關(guān)。 最常見(jiàn)的不良事件是疲勞，胃腸道和膽紅素升高，嚴(yán)重程度通常為1或2級(jí)。結(jié)論：在經(jīng)過(guò)大量預(yù)處理的KRAS突變型NSCLC患者中，defactinib單藥治療顯示出適度的臨床活性。 功效與TP53和CDKN2A無(wú)關(guān)。 Defactinib一般耐受良好。說(shuō)了這么多，相信大家對(duì)于KRAS突變也有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。最后文末設(shè)置了一些超鏈接，都是之前邱醫(yī)生發(fā)過(guò)的靶向治療和免疫治療的文章。對(duì)于靶向治療、免疫治療以及相關(guān)臨床試驗(yàn)感興趣的朋友可以點(diǎn)進(jìn)去，查看更加詳細(xì)的信息。另外，也可以直接來(lái)咨詢我，添加微信或者關(guān)注公眾號(hào)，能幫到您是我最大的榮幸。更多文章點(diǎn)擊這里晚期腫瘤長(zhǎng)期生存，維持治療是關(guān)鍵！ALK靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療的十萬(wàn)個(gè)為什么非小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼2019年11月20日21484
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