胰腺內(nèi)分泌腫瘤

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一類少見腫瘤，隨著大眾健康意識的提高以及健康體檢的普及，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤檢出率越來越高。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查提示，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的總體發(fā)病率不斷攀升，而其中pNENs的發(fā)病率在2000年之后，上升更加顯著。國內(nèi)23個(gè)中心的大樣本回顧性數(shù)據(jù)分析顯示，pNENs占消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的第一位（31.5%）。需要首先明確的是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于惡性腫瘤，因腫瘤細(xì)胞分化和分級不同而表現(xiàn)不同的惡性行為。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在發(fā)現(xiàn)時(shí)大約60%的人已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。臨床數(shù)據(jù)總結(jié)顯示肝轉(zhuǎn)移是影響病人生存期的重要因素；肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷大的病人，全身藥物治療效果會變差。因此需要采取積極的治療手段來處理肝轉(zhuǎn)移病灶。根據(jù)病灶在肝內(nèi)的分布，肝轉(zhuǎn)移可分為三個(gè)類型，不同的類型治療方式也不同。第一種是單個(gè)轉(zhuǎn)移病灶，可通過手術(shù)或者消融方式處理；第二種是病灶大部分局限在一葉，對側(cè)葉有少量幾個(gè)衛(wèi)星灶，這種情況也有機(jī)會進(jìn)行手術(shù)切除或聯(lián)合消融治療；第三種是兩葉多發(fā)轉(zhuǎn)移，這種類型是最常見的，大約占60%，不適合選擇手術(shù)和消融治療，經(jīng)肝動脈的介入治療是最合適的治療手段。一般來說，經(jīng)肝動脈的介入治療包括經(jīng)肝動脈單純栓塞、經(jīng)肝動脈化療栓塞和經(jīng)肝動脈放療栓塞。由于副反應(yīng)和費(fèi)用少等優(yōu)勢，經(jīng)肝動脈單純栓塞更適合胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的介入治療。由于國內(nèi)很多醫(yī)院對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移認(rèn)識不足，介入治療缺少經(jīng)驗(yàn)，采用肝癌的介入手段和經(jīng)驗(yàn)治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移，效果欠佳。我們目前采用小粒徑的固體栓塞材料，經(jīng)肝動脈單純栓塞取得了非常好的治療效果，大部分病人肝轉(zhuǎn)移病灶獲得了明顯的減瘤，還有部分病人進(jìn)而獲得了手術(shù)機(jī)會。當(dāng)然，經(jīng)肝動脈介入治療也不是萬能的，不是適合所有類型的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；而且介入治療要在規(guī)范的全身系統(tǒng)治療基礎(chǔ)上，才能發(fā)揮最佳的治療效果。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)多樣，異質(zhì)性很強(qiáng)，需要多學(xué)科協(xié)作進(jìn)行規(guī)范的治療，因此胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移病人一定不能病急亂投醫(yī)，要到大體量胰腺腫瘤中心和經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科協(xié)作治療團(tuán)隊(duì)就診，避免走彎路，延誤治療。最后分享一例我們團(tuán)隊(duì)治療的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移病例。45歲男性，因“消瘦2個(gè)月”，當(dāng)?shù)貦z查增強(qiáng)腹部CT提示胰尾占位，肝多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移，肝穿刺病理：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，G2。CK7-,CK19+,CDX2-,SATB2-,VIM-,Hepa-,CD56+,Syn+,CgA+,SSTR23+,Ki6710%+。就診我院，完善相關(guān)檢查，我院CT：胰腺體尾部MT累及脾門部脾動靜脈，伴側(cè)枝血管開放；肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，請結(jié)合臨床。我院68Ca-SSA-PET/CT:胰尾NET，縱隔、腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，全身骨骼多發(fā)轉(zhuǎn)移，均為生長抑素受體高表達(dá)。我院18F-FDG-PET/CT：1.胰尾NET伴肝多發(fā)M，F(xiàn)DG高代謝；縱隔、腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)M，部分FDG代謝略增高；全身骨骼多發(fā)M，僅右側(cè)髖臼FDG代謝略增高。??診斷為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，G2級，肝轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移，T2NxM2，IV期。經(jīng)MDT討論，給予長效生長抑素類似物SSA+肝動脈介入栓塞TAE。?肝DSA可見肝內(nèi)多發(fā)病灶，血供豐富，肝動脈變異，左肝及右肝部分血供來自腹腔干，給予小粒徑固體栓塞劑栓塞，四周一次，分次栓塞，共3次TAE。3次TAE后復(fù)查可見肝內(nèi)病灶發(fā)生明顯缺血壞死，液化囊變，病灶明顯縮小，達(dá)到大PR效果；其后為達(dá)到更好的減瘤效果，給病人進(jìn)行了微創(chuàng)手術(shù)治療，腹腔鏡胰體尾切除術(shù)+左半肝切除術(shù)+脾切除術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好，現(xiàn)四周一次肌肉注射長效生長抑素類似物SSA維持治療，生活質(zhì)量較高。

（姜毓，金佳斌，瑞金pNETMDT團(tuán)隊(duì)）患者青年男性，2022年5月20日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院CT提示胰頭部腫大，局部可見團(tuán)塊低密度灶，大小約6551mm，病灶局部包繞、推移鄰近腹腔干、脾動脈及肝總動脈，脾動脈局部稍毛糙變窄。穿刺病理報(bào)告提示胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2（ki6715%）。生長抑素受體顯像提示胰腺頭頸部團(tuán)塊，生長抑素受體表達(dá)不均勻增高。2022年6月至我院胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專病門診就診，診斷無功能胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NF-pNET），分級G2（ki6715%），雙顯像提示NETPET評分P2可能，分期T4N0M0-III期。這是一例典型的局部進(jìn)展期pNET（可參考我之前寫的《局部進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的外科治療——瑞金經(jīng)驗(yàn)》，臨床上并不少見，根治性手術(shù)切除是最重要的治療手段。對于這類患者一般有兩種處理方式：直接手術(shù)or轉(zhuǎn)化治療后再手術(shù)。孰優(yōu)孰劣并無定論。本例患者如選擇直接手術(shù)，技術(shù)上可行，但因?yàn)槟[瘤侵犯范圍較大，腹腔干、肝動脈、肝十二指腸韌帶侵犯，腫瘤浸潤胰腺范圍也很大，很有可能需行全胰腺切除，手術(shù)創(chuàng)傷巨大，對患者生活質(zhì)量及后續(xù)可能需要的治療（如TAE等介入治療）影響較大，因此經(jīng)過MDT討論后決定先行新輔助治療后再手術(shù)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新輔助治療目前也有很多探索，比較常用的方案包括抗血管生成靶向藥、化療、PRRT等。綜合本例患者的病理、影像等資料，MDT討論后決定行卡培他濱+替莫唑胺（CapTem）的經(jīng)典口服化療方案。經(jīng)過4個(gè)療程的新輔助化療，患者的腫瘤顯著縮小，達(dá)到預(yù)期效果，MDT決定手術(shù)。2022年10月入院評估，CT提示胰腺腫瘤較前顯著縮小（65cm縮小至3.53.5cm）。雖然腫瘤仍然侵犯腹腔干、肝動脈等大血管，但驚喜的是胰腺頸部似乎是正常的，原定的全胰切除方案修正為胰體尾聯(lián)合脾臟切除+肝動脈及腹腔干外鞘剝離。為何一定要保留腹腔干？如果聯(lián)合腹腔干切除，其實(shí)手術(shù)技術(shù)上更容易，風(fēng)險(xiǎn)也相對更可控。但切除腹腔干會對患者后續(xù)可能需要的治療（如肝臟局部介入治療）產(chǎn)生影響，因此在技術(shù)可行的前提下我們會盡最大努力保留腹腔干動脈。由于保留了胰頭和消化道的連續(xù)性，患者術(shù)后的生活質(zhì)量會好非常多！2022年10月20日患者成功進(jìn)行了胰體尾聯(lián)合脾臟切除+膽囊切除。術(shù)中通過鞘內(nèi)解剖完整剝離了肝動脈及腹腔干外鞘，因腫瘤侵犯嚴(yán)重，通過部分腹腔干重建成功保留了腹腔干-肝總動脈，為了保護(hù)血管，術(shù)中我們重建了肝動脈及腹腔干外鞘。術(shù)后病理神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）:G2，腫瘤大小:4.0×3.5×3.0cm；SSTR2A（+），Ki67（約3%+），無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹腔干外鞘及肝總動脈外鞘見腫瘤累及（幸好做了剝離）。術(shù)后患者恢復(fù)順利，無胰瘺等并發(fā)癥，術(shù)后10天拔除引流管出院。因?yàn)楸纠颊邔儆诰植客砥冢梢钥吹轿覀兊闹委煵呗院途植客砥诘囊认侔╊愃?，但因?yàn)閯用}外鞘有腫瘤累及，因此隨訪策略還是采取比較積極的方案，術(shù)后第一年每三個(gè)月隨訪一次。輔助治療盡管目前仍有爭議，我們還是推薦患者進(jìn)行為期12個(gè)月的SSA輔助治療方案。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNENs）是起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一類復(fù)雜的異質(zhì)性腫瘤，按臨床癥狀可分為功能性（占30%~40%）和非功能性，按流行病學(xué)特征可分為散發(fā)性和遺傳性，按組織學(xué)特征可分為G1/G2/G3神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）。臨床中，高達(dá)32%~77%的pNENs患者診斷時(shí)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移往往是腫瘤進(jìn)展最快的轉(zhuǎn)移部位，為pNENs最重要的獨(dú)立預(yù)后因素。A.Frilling等人將NENs肝轉(zhuǎn)移分為3型：簡單型（Ⅰ型）：轉(zhuǎn)移瘤局限于一葉或相鄰兩段，可行標(biāo)準(zhǔn)的解剖性切除，占20%~25%。復(fù)雜型（Ⅱ型）：一葉為主，伴周圍較小的、散在分布的衛(wèi)星灶，但仍可外科處理，占10%~15%。彌漫型（Ⅲ型）：為兩葉彌漫分布的轉(zhuǎn)移瘤，通常無法手術(shù)干預(yù)，占60%~70%?！鰽.Frilling等提出的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移分型G1/G2pNET主要有四種不同的Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移表現(xiàn)：①富血供，邊界清，中等大??；②富血供，邊界不清，呈“滿天星”分布；③富血供，邊界清，大團(tuán)塊狀；④乏血供，邊界不清，呈“滿天星”分布。從2016年的ENETS指南和2018年的NCCN指南來看，對于轉(zhuǎn)移性NET患者，主要建議先進(jìn)行藥物治療或觀察，藥物治療無效后才考慮局部治療。然而，分析NET的一些經(jīng)典藥物臨床研究，可以發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷會很大程度上影響藥物療效。在SSA抗腫瘤生長的經(jīng)典臨床研究CLARINET中（MartynECaplin,etal.Endocrine,2021），肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷＞25%相較于≤25%的患者，PFS縮短一半（24.1vs50.8個(gè)月）。來自NETCONECTNetwork的回顧性研究（ElettraMerola,etal.Oncologist,2021）顯示，SSA用于Ki-67＞10%的患者中，肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷≥25%的患者PFS同樣比＜25%的患者更差（9.7vs15.0個(gè)月）。旨在建立SSA治療預(yù)測模型的GETNE-TRASGU研究（AlbertoCarmona-Bayonas,etal.JClinOncol,2019）發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷大于50%是與SSA治療PFS負(fù)相關(guān)的因素，而肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷小于25%是與SSA治療PFS正相關(guān)的因素。來自法國的FOLFOX治療進(jìn)展期消化道分化良好NETs的回顧性研究（PaulGirot,etal.Neuroendocrinology,2022）發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷大于50%是PFS不佳的預(yù)測因素。上述研究表明，肝轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷可顯著影響藥物治療的生存獲益，腫瘤負(fù)荷較高的pNENs患者藥物治療預(yù)后更差，可能需要對傳統(tǒng)“先全身再局部治療”的策略進(jìn)行調(diào)整。陳潔教授總結(jié)Ⅱ/Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移瘤介入減瘤策略：（1）主要適用于G1/G2NET或類癌/非典型類癌；（2）功能性腫瘤需盡快控制激素分泌，歐美指南均推薦在藥物治療基礎(chǔ)上盡早做局部減瘤治療；（3）無功能性腫瘤如果肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷過大，患者生存期明顯縮短，藥物治療療效差，也建議盡早做局部減瘤治療；（4）選擇TAE減瘤時(shí)，建議采用永久性固體栓塞劑（聚乙烯醇顆粒PVA和40-120微米Embosphere）；（5）肝臟腫瘤負(fù)荷30%~50%的患者影像學(xué)反應(yīng)最佳，腫瘤負(fù)荷超過75%則需分次栓塞；（6）腫瘤的大小、分布、血供、糖代謝可能與TAE療效相關(guān)。近年來的指南有所變化，2020版NCCN指南已經(jīng)對肝轉(zhuǎn)移外科治療、消融、肝動脈栓塞的方式和指征等專門進(jìn)行了闡釋；2022年最新版的NCCN指南也指出，對于癥狀性、腫瘤負(fù)荷較高、顯著進(jìn)展性疾病患者，可以考慮將局部治療提前至全身治療之前。這些國際指南的變化與上述研究探索和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)是相符的。

腹瀉是一件非常惱人的事，尤其是反反復(fù)復(fù)腹瀉，更是讓生活質(zhì)量陡降。好多朋友認(rèn)為腹瀉沒什么事，吃點(diǎn)藥就好了，跟外科沒關(guān)系。前一陣就碰到了這樣一個(gè)病例，一位46歲男性，反復(fù)腹瀉2年多，一天十幾次，同時(shí)伴有下腹疼痛，因?yàn)橄拦δ懿缓?，體重也是明顯下降，感覺非常的痛苦?；颊咦隽宋哥R提示食管下段、十二指腸球部多處潰瘍表現(xiàn)，腸鏡提示結(jié)腸息肉，結(jié)腸憩室，用了很多藥物后癥狀都不見緩解，在門診做了腹部的核磁發(fā)現(xiàn)肝臟和胰腺上多發(fā)病灶，難道是這些病灶導(dǎo)致的癥狀么？入院后進(jìn)行全面篩查后發(fā)現(xiàn)患者血液中的胃泌素水平非常高，再結(jié)合患者腹瀉、腹痛的病史和消化道潰瘍，初步考慮患者是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤─胃泌素瘤的可能性大！神奇的是，在為患者手術(shù)切除了胰腺和肝上的病灶后，患者的腹瀉癥狀逐步消失，飲食恢復(fù)，面色也紅潤起來，今天我們就聊聊這種能釋放激素的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。什么是胃泌素瘤？胃泌素瘤顧名思義，這種腫瘤能夠分泌胃泌素，分泌的細(xì)胞可分布在十二指腸和胰腺組織中，胃泌素的主要生理功能是促進(jìn)胃酸的分泌，來進(jìn)行消化食物，但是如果分泌過多就會導(dǎo)致一系列相關(guān)的癥狀，例如腹瀉、腹痛、消化道潰瘍，臨床稱為佐林格-埃利森綜合征(Zollinger-Ellisonsyndrome,ZES)。胃泌素瘤的年發(fā)病率為0.5-2/100萬。大多數(shù)患者的診斷年齡為20-50歲，男性發(fā)病率高于女性。80%左右的胃泌素瘤為散發(fā)型，其中僅有20%-25%的胃泌素瘤起源于胰腺，大部分起源于十二指腸，約有20%-30%的胃泌素瘤與多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤Ⅰ型（MEN-Ⅰ，這種疾病為一常染色體顯性遺傳疾病，還伴有其它腺體激素分泌異常，包括甲狀旁腺、垂體、腎上腺等）相關(guān)。胃泌素瘤會有哪些表現(xiàn)？胃泌素瘤患者因?yàn)槲杆岱置谶^多，不能被小腸和結(jié)腸完全再吸收，導(dǎo)致腸內(nèi)容物的pH值特別低，損害腸上皮細(xì)胞和絨毛，從而引起腹瀉；胃酸過多破壞胃腸道粘膜導(dǎo)致消化性潰瘍，呈多發(fā)小潰瘍，這種潰瘍多對治療藥物（如質(zhì)子泵抑制劑）反應(yīng)不佳。潰瘍會繼發(fā)引起腹痛、燒心癥狀。消化功能的紊亂會進(jìn)一步造成體重下降，胃酸的持續(xù)性破壞嚴(yán)重可引起消化道出血或穿孔。?胃泌素瘤該如何治療？對于多發(fā)性或難治性消化性潰瘍，伴腹痛、腹瀉的患者應(yīng)該想到有胃泌素瘤的可能性，明確診斷的關(guān)鍵是要找到腫瘤！有時(shí)因?yàn)槟[瘤位置較為隱蔽，很難通過常規(guī)的影像學(xué)檢查如CT或核磁發(fā)現(xiàn)，有時(shí)需要做上消化道內(nèi)鏡檢查，必要時(shí)聯(lián)合超聲胃鏡，以及生長抑素受體成像或特殊示蹤劑的PET-CT檢查來尋找腫瘤。?臨床上有60%-90%的胃泌素瘤是惡性的，因此對于散發(fā)的局限性的胃泌素瘤患者都應(yīng)該積極手術(shù)治療，手術(shù)方式依據(jù)腫瘤的位置和腫瘤的分期進(jìn)行個(gè)體化選擇。前文提到的那位患者盡管發(fā)現(xiàn)時(shí)胰腺腫瘤已經(jīng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，但通過手術(shù)切除病灶后，患者腹痛、腹瀉癥狀明顯緩解，定期隨訪至今也沒有發(fā)現(xiàn)明顯復(fù)發(fā)，充分說明積極手術(shù)治療在這類患者中是非常有益的。建議大家如果有腹瀉癥狀時(shí)別輕視，別將就，應(yīng)該盡快到醫(yī)院做相關(guān)檢查，找到病因，及時(shí)處理。?

1前言曾接受過“胰島素瘤切除術(shù)”的患者2年后再度出現(xiàn)低血糖、健忘等癥狀原來是其胰腺組織內(nèi)仍藏有多達(dá)10枚微小腫瘤所致近日，上海市第一人民醫(yī)院南部內(nèi)分泌科、超聲醫(yī)學(xué)科、核醫(yī)學(xué)科及北部胰腺外科運(yùn)用一系列新型檢查手段，成功定位隱匿在患者胰腺的多枚微小胰島素瘤，并為其實(shí)施了“腹腔鏡下胰腺次全切除術(shù)”，順利摘除含多發(fā)胰島素瘤的胰腺組織?；颊吣壳耙秧樌祻?fù)出院。59歲的陳女士曾在2年前因心慌、頭暈、出冷汗等低血糖癥狀在外院就診，被診斷為“胰腺占位；低血糖癥”，并接受了“開腹胰腺腫瘤切除術(shù)”，切除了4個(gè)胰島細(xì)胞瘤。2手指發(fā)麻，記憶衰退，原是胰島素瘤在作妖！今年4月，陳女士因右手手指發(fā)麻來到上海市一醫(yī)院南部內(nèi)分泌科劉芳主任的專家門診求助。經(jīng)過查體和問診，劉芳發(fā)現(xiàn)陳女士體型肥胖，記憶力減退明顯，空腹血糖為3.0mmol/L，胰島素水平高于正常，考慮低血糖癥結(jié)合過往病史，懷疑仍可能有胰島素瘤存在于是立即安排其住院接受進(jìn)一步診治。入院后，內(nèi)分泌科團(tuán)隊(duì)趙立主任醫(yī)師、李娜副主任醫(yī)師、姚霜霜醫(yī)師、任文倩醫(yī)師等對患者進(jìn)行了動態(tài)血糖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)其指尖血糖在2.5-5.0mmol/L之間波動，夜間和凌晨有嚴(yán)重低血糖（<2.8mmol/l），且其記憶力減退、反應(yīng)遲鈍，理解力低，情緒也不穩(wěn)定。治療團(tuán)隊(duì)又按照低血糖癥診療規(guī)范為患者完善了各項(xiàng)相關(guān)檢查。結(jié)果顯示，陳女士的皮質(zhì)醇、甲狀腺激素、垂體激素等升糖激素?zé)o明顯缺乏，做饑餓試驗(yàn)5小時(shí)余即出現(xiàn)低血糖（1.8mmol/l），此時(shí)胰島素釋放指數(shù)仍高達(dá)1.44（正常低于0.3）。由此可以確認(rèn)，陳女士反復(fù)發(fā)作的低血糖和相應(yīng)的智力、記憶力下降是由于胰島素瘤所致。3真.照妖鏡奧曲肽PET雙顯讓微小瘤現(xiàn)原形！診斷已明確，但胰島素瘤在哪里呢？患者2年前已行胰島素瘤切除術(shù)，為何再次出現(xiàn)胰島素瘤癥狀？難道是前次手術(shù)并未完全切除病灶？因此，定位診斷成了此次治療的重中之重。為了發(fā)現(xiàn)在患者體內(nèi)“躲貓貓”的胰島素瘤，劉芳主任組織了MDT討論和全院大會診。除了常規(guī)的胰腺增強(qiáng)CT/MRI外，治療團(tuán)隊(duì)不僅為陳女士加做了胰腺超聲造影，還運(yùn)用了核醫(yī)學(xué)科的新技術(shù)—“18F-奧曲肽PET/CT雙顯像技術(shù)”協(xié)助進(jìn)行定位診斷。?在仔細(xì)完備的檢查下，隱匿在患者體內(nèi)的胰島素瘤終于無所遁形。陳女士的胰腺頸、體、尾均發(fā)現(xiàn)有小腫瘤，體積從0.30.5cm到0.70.8cm不等，大大小小加起來竟達(dá)10個(gè)之多。4市一南北院聯(lián)動，胰腺外科團(tuán)隊(duì)全力腹腔鏡下除瘤腫瘤定位已經(jīng)明確，下一步就是手術(shù)治療。在與家屬充分溝通告知病情，并幫助陳女士穩(wěn)定血糖，控制血脂、血壓后，胰島素瘤MDT團(tuán)隊(duì)無縫銜接，將陳女士轉(zhuǎn)至北部胰腺外科病房，由胰腺外科（北）主任龍江團(tuán)隊(duì)接手后續(xù)治療。由于陳女士體內(nèi)的胰島素瘤數(shù)量多，分散在胰腺頸部、體部和尾部，且患者本人體型肥胖，伴有高血壓，又是二次手術(shù)，此次手術(shù)的難度很大。為了使患者所受創(chuàng)傷更小、恢復(fù)更快，龍江團(tuán)隊(duì)在充分討論后決定迎難而上，通過腹腔鏡微創(chuàng)方式為陳女士進(jìn)行胰腺次全切除術(shù)。手術(shù)當(dāng)日，手術(shù)團(tuán)隊(duì)在陳女士腹部打上3個(gè)1厘米大小的孔洞，通過腹腔鏡進(jìn)行手術(shù)。果不其然，患者腹腔內(nèi)的網(wǎng)膜組織與腹壁、肝臟下緣、胃壁廣泛粘連，脾臟與左側(cè)肝緣、胃前壁同樣存在粘連，這使得手術(shù)難度大幅上升。手術(shù)團(tuán)隊(duì)在仔細(xì)分離粘連后，運(yùn)用腹腔鏡下超聲引導(dǎo)，準(zhǔn)確定位，順利切除了患者體內(nèi)含多發(fā)胰島素瘤的胰腺組織。術(shù)后，患者低血糖警報(bào)很快解除，血糖迅速回升。不久后即在內(nèi)分泌科的協(xié)助下康復(fù)出院。動態(tài)血糖監(jiān)測觀察隨訪結(jié)果顯示，患者再未出現(xiàn)低血糖情況。?5什么是胰島素瘤？胰島素瘤是一種來源于胰島β細(xì)胞的內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)病率低，既往報(bào)道中90%以上為單發(fā)，如陳女士這樣的多發(fā)胰島素瘤極為罕見。胰島素瘤會持續(xù)分泌過量的胰島素，引起以低血糖為主的一系列癥狀，久之會損害腦組織，發(fā)生意識障礙、精神異常，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí){生命。劉芳提醒，雖然95%以上的胰島素瘤為良性腫瘤，但如果未及時(shí)診治，長期處于低血糖狀態(tài)可能對腦細(xì)胞功能造成不可逆的傷害。手術(shù)切除是根治胰島素瘤的唯一方法，如能早期診斷并盡快手術(shù)，絕大部分患者預(yù)后良好。本文轉(zhuǎn)發(fā)自文匯作者李晨琰、胡楊

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNETs）的生物學(xué)行為有著高度異質(zhì)性，既可表現(xiàn)為緩慢惰性生長，亦可表現(xiàn)為侵襲性生長、甚至早期發(fā)生轉(zhuǎn)移。數(shù)據(jù)顯示高達(dá)20%-64%的pNETs患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，通常合并有肝轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。即便接受根治性手術(shù)，術(shù)后5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率也高達(dá)47.1%。因此，對于晚期pNETs患者，選擇合適的藥物治療有著重要意義。本文主要介紹晚期pNETs的常用治療藥物，幫助患者朋友們認(rèn)識現(xiàn)在臨床上常用的藥物和治療方案。1.?????生長抑素類似物生長抑素類似物(SSA)包括長效奧曲肽、蘭瑞肽等，具有抗腫瘤增殖的作用，不良反應(yīng)較小。Ki67指數(shù)<10%、生長抑素受體（SSTR）陽性的晚期pNETs患者推薦首選長效SSA進(jìn)行治療。2.?????靶向治療藥物舒尼替尼，是一種多靶點(diǎn)小分子的酪氨酸激酶抑制劑，可抗血管生成和和抗腫瘤增殖，由于pNETs血供豐富，抗血管生成靶向藥物對治療pNETs非常有優(yōu)勢。2018年舒尼替尼被納入國家醫(yī)保目錄。依維莫司，是一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑，可抑制腫瘤生長。2017年依維莫司（飛尼妥）被納入國家醫(yī)保目錄。索凡替尼是一種新型的口服酪氨酸激酶抑制劑，具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用機(jī)制。2021年6月在國內(nèi)獲批用于治療晚期pNETs，同年，索凡替尼被納入國家醫(yī)保目錄。依維莫司、舒尼替尼和索凡替尼等靶向治療藥物適用于G1/G2級、分化較好的晚期pNET患者。3.?????化學(xué)治療藥物化療主要適用于Ki-67指數(shù)較高、腫瘤負(fù)荷較大或疾病進(jìn)展較快的患者。對于G1/G2級晚期pNETs患者，推薦使用替莫唑胺單藥或聯(lián)合方案治療，并優(yōu)先推薦替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱方案。對于G3級晚期pNETs患者，可嘗試以替莫唑胺為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案?。4.?????肽受體放射性核素治療（PRRT）PRRT，巧妙地將SSA和放射性核素（90Y和177Lu）相結(jié)合，組成新型復(fù)合藥物，注射入患者體內(nèi)后，可通過結(jié)合SSTR被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞，進(jìn)而釋放射線來殺傷腫瘤細(xì)胞。PRRT適用于G1/G2級且SSTR陽性的患者，對于部分G3級患者，PRRT也可以嘗試使用。注：PRRT作用機(jī)制圖，來源于FrontHormRes.5.??????總結(jié)綜上，SSA在臨床應(yīng)用多年，由于其較好的安全性，對于低Ki67指數(shù)、SSTR陽性的晚期pNETs患者仍是首選藥物；靶向藥包括舒尼替尼、依維莫司和索凡替尼，適用于G1/G2級、分化較好的晚期pNET患者；化療主要適用于Ki-67指數(shù)較高、腫瘤負(fù)荷較大或疾病進(jìn)展較快的患者。目前，以上藥物的使用順序尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)生會根據(jù)患者的具體情況選擇合適的用藥方案和順序。當(dāng)然，不管怎樣，整體來說神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的預(yù)后要遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于胰腺癌的，而且減瘤手術(shù)對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的預(yù)后有明顯改善，因此，在合適的時(shí)機(jī)接受手術(shù)治療是所有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤治療的重要或者最佳手段。PS：更多胰腺腫瘤相關(guān)問題可在好大夫網(wǎng)上診室與我溝通！

保留臟器功能手術(shù)案例，近日連續(xù)兩例腔鏡保留十二指腸胰頭切除，其中一例：胰頭+腹膜后神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，術(shù)前G68提示胰頭多發(fā)SSTR2陽性腫瘤，腹膜后淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，術(shù)前精準(zhǔn)評估，術(shù)后密切隨訪。保留十二指腸的胰頭切除，手術(shù)難度極大，腔鏡下開展更加困難，但患者保留了胃和十二指腸等消化道的完整性，術(shù)后極大保存了消化功能，改善了生存質(zhì)量！?福建附一醫(yī)院胰腺外科團(tuán)隊(duì)一直在努力！

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一例（胰頭+胰尾）：患者既往胃大部切除（86年病理不詳）、腎癌、甲狀腺癌、肝癌手術(shù)史，此次胰腺兩個(gè)腫物，影像上還是很典型的PNET，等病理證實(shí)！有條件基因得查查，估計(jì)有基因腫瘤高危突變！雖然既往多次手術(shù)，患友對生活還是充滿期待，樂觀滿滿，所以保留了中段胰腺的功能，沒有全胰切除，希望術(shù)后保留部分內(nèi)外分泌功能！

絕處逢生！四個(gè)故事改變“晚期”胰腺疾病患者的命運(yùn)胰腺癌是高度惡性的腫瘤，早期診斷困難，并且手術(shù)根治率低、治療手段有限、預(yù)后極差，因此又被稱為“癌中之王”。醫(yī)學(xué)小課堂并非所有長在胰腺上的腫瘤都叫胰腺癌。我們常說的胰腺癌，是指胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞的癌變，即胰腺導(dǎo)管腺癌，占所有胰腺癌病理類型的95%。此外，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也是胰腺惡性腫瘤的一種，但它多表現(xiàn)為惰性腫瘤的生物學(xué)行為，生長、發(fā)展速度較為緩慢，惡性程度遠(yuǎn)不及胰腺導(dǎo)管腺癌。這也就解釋了身患胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的蘋果公司創(chuàng)始人喬布斯，當(dāng)年為何能夠“帶瘤生存”8年之久。胰腺癌診斷后的生存期很短，未接受任何治療的胰腺癌病人的中位生存期（50%的人可以存活的時(shí)間）僅約為4個(gè)月左右，多數(shù)病人（約3/4）在確診后1年內(nèi)死亡，只因大多數(shù)患者一經(jīng)確診已屬晚期，失去手術(shù)治療機(jī)會。面對“癌中之王”，我們真的無能為力嗎？02故事二：“不可切除”胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的手術(shù)謝女士，32歲，半年多以前出現(xiàn)反復(fù)中上腹痛，以為是胃痛，自行吃胃藥處理。但之后謝女士感覺越來越不對勁，疼痛越發(fā)頻繁，而且比之前痛得更厲害，于是到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。上腹部MRI提示胰頭腫瘤并肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移。心灰意冷的患者以為已經(jīng)自己是晚期腫瘤，命在旦夕，放棄治療的希望。劉國忠教授為其安排了病理活檢，通過穿刺病理活檢后明確是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G1。治療方案：依據(jù)最新指南共識采用了善龍+原發(fā)灶手術(shù)治療（腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)）+肝動脈插管栓塞術(shù)術(shù)后復(fù)查肝內(nèi)腫瘤變小、壞死，原發(fā)病灶未見復(fù)發(fā)。術(shù)后繼續(xù)予藥物治療，目前隨訪患者情況良好。①第一次介入：見肝內(nèi)多發(fā)腫瘤染色影②第二次介入：腫瘤染色影明顯減少專家點(diǎn)評專家點(diǎn)評:神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G1分期+原發(fā)灶切除對疾病恢復(fù)有意義，結(jié)合本病例中的謝女士出現(xiàn)十二指腸梗阻癥狀，有手術(shù)指征。根據(jù)指南（NCCNGuidelinesVersion1.2019），應(yīng)切除胰十二指腸，以獲得陰性切緣和完整的淋巴結(jié)清掃。后續(xù)進(jìn)行介入治療，介入及影像評估提示：肝臟轉(zhuǎn)移灶屬于無活性狀態(tài)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類相對少見的腫瘤，胰腺是其常見的發(fā)病部位，發(fā)病率和臨床檢出率呈上升趨勢，該腫瘤具有高度異質(zhì)性，治療上需要精準(zhǔn)化個(gè)體化的綜合治療，全面考慮，并由多學(xué)科共同參與制定，以達(dá)到較好的預(yù)后。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，藥物研發(fā)的可喜進(jìn)展，治療手段和方案的日益豐富，多學(xué)科綜合診治的參與，個(gè)體化的綜合治療為胰腺癌患者帶來了更多希望和獲益?？傊认侔┎⒎遣豢蓱?zhàn)勝，放棄才是最大的認(rèn)知誤區(qū)。