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錢祝銀主任醫(yī)師 六合區(qū)人民醫(yī)院 普外科 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤根據(jù)胚胎起源部位分類，分為前腸腫瘤、中腸腫瘤、后腸腫瘤，他們的不同發(fā)病部位特點。前腸腫瘤發(fā)生于呼吸道至十二指腸乳頭前之間的消化管，還有胰腺、肝膽。中腸腫瘤發(fā)生于十二指腸乳頭后到橫結(jié)腸右2/3之間的消化管。后腸腫瘤發(fā)生于橫結(jié)腸左1/3至肛管上段的消化管及膀胱、尿道。基本定義：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類起源于干細胞且具有神經(jīng)內(nèi)分泌標記物，能夠產(chǎn)生生物活性胺和（或）多肽激素的腫瘤，主要包括胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常見病理類型有胰島素瘤和胃泌素瘤；胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括胃、十二指腸、小腸、闌尾、結(jié)腸以及直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中回腸、直腸和闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最為常見。好發(fā)人群：直系親屬有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病史者、大量吸煙者、過度飲酒者、患有神經(jīng)纖維瘤?、裥秃徒Y(jié)節(jié)性硬化癥等遺傳病者排除檢查：病理檢查、MRI檢查、腫瘤標志物測定、胃泌素測定主要病因1.有研究表明，糖尿病史和癌癥家族史與散發(fā)性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病相關(guān)。2.大量吸煙、飲酒也可能是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的危險因素。3.對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者進行基因突變分析發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)重構(gòu)基因和一些通路基因可出現(xiàn)突變。約有10％的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與多種遺傳性內(nèi)分泌腫瘤綜合征，如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤Ⅰ型、神經(jīng)纖維瘤?、裥秃徒Y(jié)節(jié)性硬化癥等相關(guān)。典型癥狀非功能神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要表現(xiàn)為非特異性的消化道癥狀和腫瘤局部占位癥狀，如進行性吞咽困難、腹痛、腹脹、腹瀉、腹部包塊、黃疸或黑便等。功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要表現(xiàn)為腫瘤分泌有生物學(xué)活性的激素引起的相關(guān)臨床癥狀，如皮膚潮紅、出汗、哮喘、腹瀉、低血糖、難治性消化道潰瘍、糖尿病等。治療藥物治療對于高、中分化無法手術(shù)切除的局部晚期及遠處轉(zhuǎn)移患者多采用藥物治療。對于無癥狀的、腫瘤負荷較低同時疾病穩(wěn)定的患者，可以每3～6個月進行腫瘤標志物和影像學(xué)檢查，密切隨訪，直至疾病明顯進展。而對于惡性程度較高的神經(jīng)內(nèi)分泌患者腫瘤，應(yīng)盡快采取全身化療。全身化療藥物鉑類聯(lián)合依托泊苷(EP／Ec)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的首選方案。鏈脲霉素聯(lián)合5-Fu和（或）表阿霉素治療；替莫唑胺單藥或者聯(lián)合靶向藥物貝伐珠單抗等。生物治療藥物包括奧曲肽、奧曲肽微球及蘭瑞肽等，α干擾素單獨使用或聯(lián)合奧曲肽。對進展期NETs具有一定療效，通常用于二線治療。靶向藥物舒尼替尼和依維莫司對轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有較好的療效及耐受性。舒尼替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤生長。手術(shù)治療腫瘤切除術(shù)適用于局限期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。姑息手術(shù)適用于局部復(fù)發(fā)、孤立的遠處轉(zhuǎn)移或不可切除的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，經(jīng)藥物治療后轉(zhuǎn)為可切除病灶其他治療消化道潰瘍治療應(yīng)用H2受體抑制劑(西咪替丁、雷尼替丁以及法莫替丁等)和PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑等)，能夠控制胃酸過量分泌。患者可通過少食多餐、靜脈輸注葡萄糖來糾正低血糖.2021年05月14日
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卓奇峰副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 一. 什么是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？ 來源于胰腺內(nèi)肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤稱為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占全部良、惡性胰腺腫瘤的3%，發(fā)病率相對較低，但逐年升高達（1～3）/10萬；發(fā)病高峰年齡41～60歲，無明顯性別差異；50～60%的患者就診時已處于局部晚期或出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。腫瘤性質(zhì)為低度惡性，腫瘤生長和疾病進展緩慢；但約有1%的pNET為惡性，稱為“胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌”，預(yù)后較差。二. 為什么會得胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？ 和絕大多數(shù)腫瘤一樣，尚未發(fā)現(xiàn)pNET的明確病因，但與如下一些遺傳性綜合征密切相關(guān)：多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病-1（Multiple Endocrineneoplasia-1，MEN-1）、林島綜合征（Von-Hippel-Lindau Syndrome，VHL）、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病Ⅰ型（Neurofibromatosis Type-1，NF-1）等。三. 如何識別自己可能患有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？ pNET可分為功能性pNET和非功能性pNET，前者具有激素分泌功能，進而可能產(chǎn)生與激素相關(guān)的癥狀，如胰島素瘤患者常會出現(xiàn)低血糖發(fā)作，表現(xiàn)為大汗、無力、心悸、惡心，嚴重者伴意識障礙；胃泌素瘤患者常伴腹部疼痛、腹瀉、食管不適癥狀如反酸、燒心、惡心、心悸等。非功能性pNET由于不能分泌激素，臨床癥狀隱蔽且缺乏特異性，自腫瘤產(chǎn)生、到出現(xiàn)癥狀、再到患者至醫(yī)院就診往往需要5～7年時間，或常常在體檢時被發(fā)現(xiàn)，臨床可能表現(xiàn)為腹部隱痛、腹脹腹瀉、消化道出血，或腸梗阻、黃疸等周圍臟器壓迫癥狀。需要注意的是：上述臨床癥狀與多種疾病相關(guān)，對pNET不具有特異性。但在您出現(xiàn)上述癥狀至醫(yī)院就診，特別是在未發(fā)現(xiàn)其它病因時，推薦至大型的胰腺?？七M一步對pNET進行相關(guān)檢查。四. 發(fā)現(xiàn)pNET需要接受哪些檢查？1. 血清學(xué)檢查： 嗜鉻粒蛋白A（CgA）是目前提示存在pNET的最佳血清學(xué)指標，此外有5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、胰多肽（PP）等指標。臨床懷疑某種功能性pNET時，還可檢測血清中對應(yīng)的激素水平及相關(guān)促代謝產(chǎn)物（如血糖、胃液pH值等），以協(xié)助診斷。2.影像學(xué)檢查： 影響學(xué)檢查的目的在于明確pNET和其轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和位置。常用的檢查手段包括： 胰腺增強CT或MRI；生長抑素受體顯像SSR；68Ga-PET/CT。3.病理學(xué)檢查： 主要包括對術(shù)后標本、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細針穿刺（EUS-FNA）進行病理學(xué)診斷。病理報告中包括腫瘤部位、數(shù)目、大小、浸潤范圍（周圍臟器、血管、神經(jīng)等）、切緣、淋巴轉(zhuǎn)移；腫瘤細胞核分裂像、Ki-67指數(shù)、CgA表達等指標，它們對評判腫瘤良惡性程度、預(yù)測患者預(yù)后具有重要意義。 五．如何治療pNET？1.手術(shù)治療：伴激素相關(guān)癥狀的功能性pNET，無論腫瘤大小都應(yīng)切除。直徑＞1cm的非功能性pNET，如能手術(shù)切除則首選手術(shù)，≤1 cm 的腫瘤常規(guī)手術(shù)切除尚未達成共識，可選擇非手術(shù)治療。出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時，如果為分化好的G1/G2級pNET，且手術(shù)可達到幾乎沒有腫瘤殘余（切除＞90% 的病灶），可考慮行原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶同期或分期切除。原發(fā)灶不可切除的pNET，為避免腫瘤相關(guān)并發(fā)癥，建議行旁路手術(shù)等姑息性手術(shù)。術(shù)后局部復(fù)發(fā)、孤立的遠處轉(zhuǎn)移，建議手術(shù)再次切除病灶?？汕谐膒NEN經(jīng)治療后轉(zhuǎn)為可切除病灶，建議手術(shù)切除。2. 內(nèi)科治療：主要對象為局部晚期及轉(zhuǎn)移性pNET患者，可使用的藥物包括：生長抑素類（如奧曲肽、蘭瑞肽）、化療藥物（如替莫唑胺、卡培他濱、貝伐珠單抗、依托泊苷、順鉑等）、靶向藥物（如依維莫司、舒尼替尼）等。3. 介入治療：對于無法手術(shù)或無法耐受手術(shù)的pNET肝轉(zhuǎn)移患者者，射頻、激光、冷凍等介入治療手段可明顯減輕肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤負荷，減少功能性pNET的激素分泌，改善患者生活質(zhì)量。4.放射性核素治療：作為其它所有治療手段失敗之后的治療手段，對于生長抑素受體顯像陽性、病灶廣泛或出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移（如骨轉(zhuǎn)移）的pNET患者可作為一種選擇。六.溫馨提醒由于pNET為發(fā)病率低的胰腺腫瘤，腫瘤異質(zhì)性大，在不同患者中的臨床表現(xiàn)及預(yù)后相差較大，因此各國各地區(qū)指南均推薦pNET患者應(yīng)至大型綜合性胰腺專科就診，并經(jīng)多學(xué)科協(xié)作組（Multi-Disciplinary Team，MDT）討論后給定治療方案。我科每年進行胰腺相關(guān)手術(shù)近1000例，年出入院胰腺腫瘤患者逾10000人，具有豐富的胰腺腫瘤診治經(jīng)驗。且我院自2013年組建pNET MDT診療團隊，由胰腺外科、病理科、核醫(yī)學(xué)科、檢驗科、腫瘤內(nèi)科、介入科、超聲內(nèi)鏡科等多位學(xué)科專家為每位患者“量體裁衣”，提供最佳的治療方案，歡迎pNET病友來我科就診！2021年03月20日6484
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李朋副主任醫(yī)師 北京大學(xué)深圳醫(yī)院 乳腺、甲狀腺外科 馮二妹今年42歲，一般這個年齡的女性可能兒女都到了上初中了，但是這卻是馮二妹心頭的一個遺憾，馮二妹結(jié)婚后一直沒敢生育，原來她們家族有一種奇怪的病，主要表現(xiàn)是四肢乏力，關(guān)節(jié)痛和反復(fù)的腎結(jié)石。馮二妹共有3姐妹，其中馮小妹定居香港，因為發(fā)了這種“家族病”，上個月已經(jīng)在香港做了手術(shù)，馮大姐10年前就發(fā)現(xiàn)了這種“家族病”，在當(dāng)?shù)啬翅t(yī)院做了手術(shù)，遺憾的是手術(shù)不是太徹底，手術(shù)后又復(fù)發(fā)了。所以馮二妹發(fā)現(xiàn)自己患了這種“家族病”后，一直憂心忡忡，一怕手術(shù)不徹底，像馮大姐一樣復(fù)發(fā)，二怕以后如果生育，又把這種“家族病”傳給下一代。馮家全家因為這件事傷透了腦筋，四處打聽，四處求醫(yī)。卻發(fā)現(xiàn)她們患的這種“家族病”是一種罕見疾病，很多醫(yī)院都沒有診治的經(jīng)驗。馮二妹的丈夫通過一些渠道了解到北京大學(xué)深圳醫(yī)院甲狀腺外科對這種疾病有一些診治經(jīng)驗，就迫不及待地找到了我，通過交談發(fā)現(xiàn)馮二妹的丈夫?qū)@種“家族病”的了解程度遠遠超過了一般的患者家屬，儼然是半個專家了。原來馮家的這種“家族病”學(xué)名叫家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型（簡稱MEN1），發(fā)病率約1/3-5萬，病因是特定的基因突變導(dǎo)致身體組織器官內(nèi)缺乏一種叫menin的蛋白，而menin蛋白正好是抑制腫瘤生長的蛋白，而且主要分布在人體甲狀旁腺、腦垂體、胰腺和腎上腺等內(nèi)分泌器官，所以這種疾病一般都是甲狀旁腺、腦垂體、胰腺和腎上腺先后或同時組團發(fā)病，其中最常見的一般是甲狀旁腺腫瘤引起甲狀旁腺功能亢進，而且是4個甲狀旁腺同時發(fā)病，如果手術(shù)只切除1個，則容易復(fù)發(fā)。兩姐妹住院后，先做了一般手術(shù)前檢查和全身內(nèi)分泌器官的篩查，特別請了我們甲狀旁腺協(xié)作小組的超聲和核醫(yī)學(xué)專家?guī)椭鷥山忝脵z查，發(fā)現(xiàn)她們病情的復(fù)雜程度超乎想象。兩姐妹都有甲狀旁腺功能亢進的典型表現(xiàn)。馮大姐10年前做過一次甲狀旁腺手術(shù)，但是只切除1個甲狀旁腺，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)還有2個甲狀旁腺腫大，還有1個不得而知，由于上次手術(shù)導(dǎo)致的瘢痕粘連，估計本次手術(shù)尋找十分困難。除了甲狀旁腺病變，胰腺和腎上腺也發(fā)現(xiàn)了腫瘤。馮二妹這次倒是4個腫大的甲狀旁腺都發(fā)現(xiàn)了，但是長期不明原因低鉀，影響手術(shù)，除了甲狀旁腺病變，馮二妹胰腺和腎上腺也發(fā)現(xiàn)了腫瘤?，F(xiàn)在姐妹倆都具有家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型的典型表現(xiàn)：三姐妹都發(fā)病，甲狀旁腺、胰腺和腎上腺都有問題。馮大姐全身情況好一點，但是甲狀旁腺由于是二次手術(shù)，非常困難。馮二妹4個病變甲狀旁腺定位準確，但是長期低鉀，手術(shù)風(fēng)險很大。而且兩姐妹胰腺和腎上腺都有問題，要不要處理和先處理誰都是擺在我們醫(yī)生面前的現(xiàn)實問題。甲狀旁腺疾病診治為我科的技術(shù)特色，以前我們也治療過類似疾病。但是多個器官都典型發(fā)病，家族性表現(xiàn)明顯，加上二次手術(shù)和低鉀等影響手術(shù)的因素的情況還是首次遇見。為此甲狀腺外科韋偉主任邀請了內(nèi)分泌科、泌尿外科、腦外科、肝膽胰外科和麻醉科專家為兩姐妹做了一次多學(xué)科協(xié)助會診。會診意見如下：1、兩姐妹胰腺和腎上腺的腫瘤暫時沒有功能，先不處理；2、甲狀旁腺疾病臨床表現(xiàn)典型，先處理。3、馮大姐全身情況較好，但是手術(shù)困難，手術(shù)中可以利用r-探測儀定位病變甲狀旁腺，利用喉返神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)減少喉返神經(jīng)損傷。4、馮二妹先糾正低鉀，然后再做手術(shù)。經(jīng)過半個月的術(shù)前準備，馮二妹低鉀終于糾正了，于是做了手術(shù)，切除了所有病變的甲狀旁腺，結(jié)果還有意外收獲，術(shù)中居然發(fā)現(xiàn)5個腫大的甲狀旁腺，這種情況也是比較罕見的（10%的人有5個甲狀旁腺）。馮大姐也做了手術(shù)，手術(shù)中果然發(fā)現(xiàn)疤痕明顯，非常困難，通過喉返神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)保護了喉返神經(jīng)，不至于手術(shù)后聲音嘶啞。姐妹倆手術(shù)后都恢復(fù)得非常順利，看著馮家人臉上久違的笑容，我們醫(yī)務(wù)人員也非常高興，但是故事還沒有完，馮大姐有2個兒子，按照家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型的發(fā)病規(guī)律，他們發(fā)病的機率也非常大，于是就請馮家姐妹和馮大姐的2個兒子抽血做了相關(guān)的基因檢查。如果2個兒子帶有發(fā)病基因，那也要注意每年復(fù)查?，F(xiàn)在姐妹倆都順利住院，叮囑她們定期復(fù)查。通過一組家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型的成功治療，標志著我院甲狀旁腺診治水平和相關(guān)學(xué)科的協(xié)作水平又提升了一個新臺階。本文系李朋醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.sshealther.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2016年08月17日2936
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