胰腺炎

如何規(guī)范使用GLP-1RA（胰高糖素樣多肽-1受體激動(dòng)劑）？胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），作為近年來(lái)廣受關(guān)注的2型糖尿病（T2DM）“治療新星”，除外具有明確的降糖作用，還可以帶來(lái)減重、心腎保護(hù)等獲益，臨床應(yīng)用機(jī)會(huì)越來(lái)越多。問(wèn)題一：我國(guó)已上市的GLP-1RA有哪些？?在我國(guó)，當(dāng)前有8種GLP-1RA獲批用于治療T2DM，除艾塞那肽微球外，其他7種GLP-1RA均已被納入我國(guó)2022版國(guó)家醫(yī)保目錄，具體報(bào)銷比例各地有所不同。??周制劑：包括司美格魯肽、度拉糖肽、洛塞那肽和艾塞那肽微球；?日制劑：包括利拉魯肽和利司那肽；?其他：包括每天需2次注射的艾塞那肽和每天需3次注射的貝那魯肽。?表1在中國(guó)獲批的GLP-1RA適應(yīng)證問(wèn)題二：不同種類的GLP-1RA，如何使用？?不同種類GLP-1RA的用法用量見(jiàn)下表。?表2GLP-1RA品規(guī)及用法用量1.GLP-1RA的注射時(shí)間??GLP-1RA短效制劑一般在餐前注射；?長(zhǎng)效制劑可以在1天或1周內(nèi)任何時(shí)間注射，無(wú)需根據(jù)用餐時(shí)間給藥，推薦在相對(duì)固定的時(shí)間注射，以保持血藥濃度穩(wěn)定。?2.GLP-1RA的注射部位?可在任何常規(guī)注射部位進(jìn)行GLP-1RA皮下注射，藥效無(wú)明顯差異。改變注射部位無(wú)需劑量調(diào)整，禁止靜脈注射和肌肉注射。如出現(xiàn)輕度的注射部位不良反應(yīng)（如皮疹、紅斑），一般無(wú)需特殊處理，建議部位輪換。?問(wèn)題三：GLP-1RA漏打了怎么辦？GLP-1RA周制劑如遺漏注射，應(yīng)在遺漏用藥后3天（司美格魯肽為5天）內(nèi)盡快給藥；如遺漏用藥超過(guò)5天，應(yīng)略過(guò)遺漏劑量，在正常的計(jì)劃用藥日接受下一次用藥。?問(wèn)題四：如何調(diào)整GLP-1RA周制劑的用藥時(shí)間？?如需調(diào)整周制劑注射時(shí)間，距上一次給藥超過(guò)72小時(shí)（司美格魯肽為48小時(shí)），可以改變每周給藥時(shí)間。?問(wèn)題五：哪些患者應(yīng)禁用或慎用GLP-1RA？??禁用：（1）對(duì)該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過(guò)敏者；（2）糖尿病酮癥酸中毒患者；（3）有甲狀腺髓樣癌病史或家族史的患者；（4）多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型患者；（5）確診或疑似胰腺炎的患者；（5）計(jì)劃懷孕的孕齡期女性，妊娠及哺乳期女性；（6）伴有消耗性疾?。ㄈ缃Y(jié)核、腫瘤等）者。??慎用：（1）合并炎癥性腸病、糖尿病胃輕癱的患者；（2）有胰腺炎病史或高風(fēng)險(xiǎn)的患者；（3）紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅳ級(jí)的心力衰竭患者；（4）18歲以下的2型糖尿病患者。我國(guó)尚未批準(zhǔn)任何GLP-1RA用于治療18歲以下兒童T2DM患者，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局2019年批準(zhǔn)利拉魯肽用于治療10歲及以上的兒童和青少年T2DM患者。?問(wèn)題六：GLP-1RA與口服藥聯(lián)用，需要注意什么？?GLP-1RA可與除二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4i）以外的其他口服降糖藥聯(lián)合使用。無(wú)論是二甲雙胍單藥治療還是聯(lián)合磺脲類（SU）或噻唑烷二酮類（TZD）血糖控制不達(dá)標(biāo)時(shí)，聯(lián)合GLP-1RA均可進(jìn)一步改善血糖控制。如果患者已經(jīng)采用口服降糖藥二聯(lián)或三聯(lián)治療方案，聯(lián)合GLP-1RA時(shí)，應(yīng)考慮原有二聯(lián)或三聯(lián)治療方案的藥物類型。?如果原有方案中含有SU，建議適當(dāng)減少SU的劑量，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，以減少低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)镾U和GLP-1RA均有促進(jìn)胰島素分泌的作用，二者聯(lián)用顯著增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。?當(dāng)原有方案中含有SU或TZD，患者血糖未達(dá)標(biāo)、體重明顯增加或反復(fù)發(fā)生低血糖時(shí)，也可考慮將SU或TZD轉(zhuǎn)換為GLP-1RA。?SGLT2i單藥或聯(lián)合治療血糖及體重控制不佳的T2DM患者，聯(lián)合GLP-1RA可進(jìn)一步降低HbA1c水平，減輕體重，也有利于血壓及血脂譜的改善。GLP-1RA和SGLT2i聯(lián)合治療對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的控制具有疊加效應(yīng)。?2022ADA指南推薦，二甲雙胍、SGLT2i和GLP-1RA三藥聯(lián)合的治療方案，對(duì)于胰島功能尚好、合并超重或肥胖和高血壓患者是最合理的聯(lián)合方案。?問(wèn)題七：為何不建議GLP-1RA與DPP-4i聯(lián)用？?GLP-1RA和DPP-4i在作用機(jī)制上存在重疊，不建議二者聯(lián)用。使用DPP-4i血糖控制不達(dá)標(biāo)的T2DM患者，可以考慮轉(zhuǎn)換為GLP-1RA治療。如患者有減重需求和（或）合并ASCVD等，推薦將DPP-4i轉(zhuǎn)換成GLP-1RA。問(wèn)題八：GLP-1RA與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用，應(yīng)注意什么？GLP-1RA聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素可進(jìn)一步優(yōu)化血糖控制，減少胰島素用量，對(duì)抗胰島素所致的體重增加，顯著提高血糖達(dá)標(biāo)率。對(duì)于使用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療的T2DM患者，當(dāng)其血糖未達(dá)標(biāo)、體重明顯增加、胰島素用量大或合并ASCVD時(shí)，可考慮聯(lián)合GLP-1RA，停用二甲雙胍以外的一個(gè)口服降糖藥或減少其劑量。問(wèn)題九：GLP-1RA的常見(jiàn)不良反應(yīng)有哪些？如何處理？??胃腸道不良反應(yīng)：應(yīng)用GLP-1RA后，惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等胃腸道反應(yīng)較常見(jiàn)，一般隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)可逐漸減輕。建議從小劑量起始，逐漸加量，不耐受者應(yīng)停藥并及時(shí)更改為其他治療方案。??其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)：包括頭暈頭痛、心率加快、鼻咽炎等，臨床上也需要注意。??過(guò)敏：使用GLP-1RA曾有報(bào)告嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)（如速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫），如發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)停用本品，立即給予標(biāo)準(zhǔn)治療，并監(jiān)測(cè)患者直至體征和癥狀消退。切勿用于既往對(duì)本藥物過(guò)敏的患者。??急性胰腺炎：臨床上偶有與GLP-1RA治療相關(guān)的急性胰腺炎的病例報(bào)告，但大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及其Meta分析顯示：與安慰劑相比，GLP-1RA治療未增加急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。出于安全性考慮，有胰腺炎病史或高風(fēng)險(xiǎn)的患者使用GLP-1RA時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，正在接受GLP-1RA治療的患者如出現(xiàn)急性胰腺炎，應(yīng)立即停藥，其他按照急性胰腺炎的治療原則進(jìn)行及時(shí)救治。?問(wèn)題十：特殊人群使用GLP-1RA，需要注意什么？?1.肝、腎功能不全的患者如何使用GLP-1RA？?不同種類GLP-1RA的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)差異較大，在肝、腎功能不全患者中的使用也有所區(qū)別，見(jiàn)下表。?表3GLP-1RA在肝、腎功能不全患者中的應(yīng)用2.老年患者如何使用GLP-1RA？?總體來(lái)看，GLP-1RA的安全性或有效性在不同年齡群體中無(wú)明顯差異。但是，70歲以上的T2DM患者接受GLP-1RA治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)更多的胃腸道反應(yīng)，應(yīng)用時(shí)應(yīng)密切觀察。?此外，對(duì)于體弱的老年T2DM患者（例如患有營(yíng)養(yǎng)不良、近期發(fā)生心血管事件及中重度認(rèn)知功能障礙的患者），目前GLP-1RA應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較少，應(yīng)慎用或禁用。?3.甲狀腺結(jié)節(jié)患者可以使用GLP-1RA嗎？?GLP-1RA禁止用于甲狀腺髓樣癌、甲狀腺髓樣癌既往病史或家族病史者、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型患者、降鈣素水平升高患者，其他甲狀腺疾病患者在降鈣素水平正常的情況下可使用GLP-1RA。?盡管研究顯示，GLP-1RA對(duì)甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的增殖無(wú)明顯促進(jìn)作用，但對(duì)于伴有家族性甲狀腺癌和乳頭狀及濾泡狀甲狀腺癌遺傳易感性的患者應(yīng)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

1、工作繁忙的時(shí)候難以專門抽時(shí)間鍛煉，少坐車，少坐電梯，多步行，多爬樓梯（只要骨關(guān)節(jié)沒(méi)問(wèn)題），這樣每天通過(guò)碎片時(shí)間能增加一定的運(yùn)動(dòng)量。2、每餐后40分鐘到1.5小時(shí)之間為最佳運(yùn)動(dòng)時(shí)間，散步的強(qiáng)度太弱了，最少是快走或慢跑40-60分鐘，如能游泳半小時(shí)以上，鍛煉效果會(huì)更好。乒乓球、羽毛球也是不錯(cuò)的運(yùn)動(dòng)方式。不要大汗淋漓，微微出汗為最佳，要達(dá)到運(yùn)動(dòng)最好的效果，心率要比平時(shí)增快30次／分（如平時(shí)心率70次／分，建議100次／分比較好），但不建議超過(guò)120次／分。3、運(yùn)動(dòng)最重要的在于持之以恒，下雨等天氣，改為跑步機(jī)、室內(nèi)原地慢跑、打太極拳、做操、跳舞、仰臥起坐、俯臥撐等形式，如能每天堅(jiān)持，效果一定非常好。總結(jié)一下您的健康情況，其實(shí)血糖偏高是表面的問(wèn)題，內(nèi)在問(wèn)題還是長(zhǎng)期能量過(guò)剩和運(yùn)動(dòng)不足，我們的治療目標(biāo)不僅僅是血糖恢復(fù)正常，還有長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)是使肥胖超重、頸動(dòng)脈斑塊和脂肪肝、高血脂等代謝危險(xiǎn)因素消失并長(zhǎng)期不再反復(fù)，這樣對(duì)心腦血管才能達(dá)到最好的保護(hù)作用，才能延年益壽！

1、總量控制最重要，用餐只吃七成飽。2、嚴(yán)格控制碳水化合物的攝入，包括米飯、饅頭、面條、水餃等。每餐主食只能選一種，如果是米飯或者面條，最小的小碗淺淺1碗，大約1兩多一點(diǎn)，如果是1兩的饅頭，只能吃半個(gè)，吃1個(gè)的話餐后血糖就會(huì)多增加4mmol／L。如果是水餃，建議吃3-4個(gè)。稀飯不能喝，一喝餐后血糖就會(huì)飆升。糯米、蛋糕等甜食不能吃。3、蛋白質(zhì)可以不用太嚴(yán)格，早餐可以吃1個(gè)雞蛋。中午魚蝦及肉類可以吃2兩，晚餐跟中餐類似。4、脂肪也要嚴(yán)格限制，不吃肥肉和五花肉，家里炒蔬菜不要放油，在外就餐，最好倒一碗白開水，把菜在白開水里過(guò)一下再吃，能相當(dāng)減少油的攝入。每天可以喝一杯牛奶，但如果有頸動(dòng)脈斑塊，建議喝脫脂牛奶，普通牛奶不要喝，如果是酸奶，一定要喝無(wú)糖酸奶。近期血脂血糖偏高，先盡量不吃花生、瓜子、核桃等各類堅(jiān)果，這些食物熱量比較高。5、關(guān)于蔬菜，土豆、芋頭、山芋、南瓜等淀粉較多，只能適量不宜多吃，青菜、芹菜、菠菜等富含纖維素的，可以多吃，不限量。6、兩頓飯之間或者睡前，如果覺(jué)得肚子餓，可以吃黃瓜、小西紅柿，不限量。7、關(guān)于水果，關(guān)鍵是量，蘋果、香蕉、桔子、橙子含糖量都比較高，堅(jiān)決不能一次吃1個(gè)，建議一家人分享，自己只吃四分之一個(gè)，時(shí)間放在餐后3小時(shí)左右吃，不能吃過(guò)飯就吃（那樣餐后血糖就會(huì)急劇升高）。雖然每次只建議吃四分之一個(gè)，但早中晚飯后三小時(shí)都可以吃。1天總量其實(shí)還是差不多1個(gè)，但分散開來(lái)吃，對(duì)血糖的影響就會(huì)小很多。8、糖尿病是糖的利用發(fā)生障礙才導(dǎo)致高血糖，并出現(xiàn)饑餓感，但這時(shí)多吃只會(huì)導(dǎo)致惡性循環(huán)。所以飲食控制保持輕度的饑餓感是必須的，只有適當(dāng)控制飲食，同時(shí)在運(yùn)動(dòng)的協(xié)同作用下打斷糖尿病導(dǎo)致高血糖的鏈條，讓身體各個(gè)器官能夠正常利用血糖，才能走上良性循環(huán)，完全恢復(fù)原來(lái)的平衡。

IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎是個(gè)什么鬼？IgG4自身免疫性胰腺炎：是由自身免疫介導(dǎo)、以胰腺、胰管結(jié)構(gòu)改變（胰腺?gòu)浡蚓衷钚阅[大和胰管不規(guī)則狹窄）為特征，血清IgG4水平升高，自身抗體陽(yáng)性，激素治療有效的一種特殊類型的慢性胰腺炎。臨床表現(xiàn)：為自身免疫引起的胰腺慢性炎癥性病變。占慢性胰腺炎病例的2%～6%，多見(jiàn)于老年男性，大多﹥50歲，主要臨床表現(xiàn)為梗阻性無(wú)痛性黃疸，占70%～80%的患者。多為胰頭局灶性病變，也可表現(xiàn)為急性彌漫性胰腺炎。可引起胰腺內(nèi)（糖尿病、體重減輕）、外分泌（脂肪瀉、體重減輕）功能降低。局灶性者難與惡性腫瘤鑒別，約有23%自身免疫性胰腺炎因誤為惡性腫瘤而行手術(shù)治療。治療：1.藥物治療標(biāo)準(zhǔn)治療方法是激素治療；若激素治療效果不好，則應(yīng)該考慮到其他病變的可能，如胰腺癌。6%～54%的患者可復(fù)發(fā)，局灶型較彌漫型復(fù)發(fā)更多，復(fù)發(fā)時(shí)可再次激素治療。也可使用對(duì)激素治療無(wú)影響的免疫抑制藥物。急性期要給予禁食，高熱量靜脈輸液，抗胰酶制劑治療。在緩解期，藥物可靜脈和口服交替使用，胰腺進(jìn)行性萎縮時(shí)胰腺的外分泌功能低下，可給消化酶治療。慢性胰腺炎一般不用類固醇激素治療。2.內(nèi)鏡治療急性期由于胰腺炎癥末端膽管變細(xì)，膽汁流出不暢，在內(nèi)鏡下進(jìn)行內(nèi)造瘺術(shù)和外造瘺術(shù)，改善腫大的胰腺。3.外科治療胰腺結(jié)石和難治性疼痛及合并假性囊腫時(shí)進(jìn)行應(yīng)手術(shù)治療，此外腫瘤形成性胰腺炎和胰腺癌不能鑒別時(shí)也應(yīng)手術(shù)探查。

聽(tīng)完老先生一波三折的就診經(jīng)歷，詢問(wèn)完其他病史，做了標(biāo)準(zhǔn)的體格檢查后，梳理一下我的思路，這個(gè)患者有幾個(gè)明顯的特征：1.既往有黃疸；2.現(xiàn)在有腹瀉；3.還有消瘦。按照梁主任平時(shí)對(duì)我們的要求，必須按照臨床思維，也就是診斷“套路”去診斷疾病。黃疸的診斷思路：1.黃疸是真是假？2.根據(jù)膽紅素中直接膽紅素比值，間接膽紅素增高考慮溶血黃疸，膽紅素雙向增高考慮肝細(xì)胞性黃疸，直接膽紅素增高考慮梗阻性黃疸；3.如果是梗阻性黃疸，需要進(jìn)行影像學(xué)檢查，有肝內(nèi)外膽管增寬者，考慮肝外膽管梗阻......。這個(gè)患者只是既往有黃疸，現(xiàn)在膽紅素正常，目前無(wú)法按照黃疸進(jìn)行臨床分析了；慢性腹瀉診斷思路：1.滲出性；2.滲透性；3.動(dòng)力性；4.分泌性?；颊邿o(wú)膿液便、血便，不考慮滲出性，患者無(wú)甲亢癥狀和體征，也沒(méi)有使用促動(dòng)力藥物，動(dòng)力性腹瀉暫不考慮，患者沒(méi)有感染證據(jù)，沒(méi)有使用促分泌藥物，分泌性腹瀉可能性不大，現(xiàn)在就剩下滲透性腹瀉了，還別說(shuō)，他的腹瀉特點(diǎn)有點(diǎn)像！如果是滲透性腹瀉，和消化不良，腸道內(nèi)不消化食物增加，引起腸腔內(nèi)滲透壓增高有關(guān)，消化不良產(chǎn)生的原因包括機(jī)械性消化不良和化學(xué)消性化不良有關(guān)，化學(xué)性消化不良，主要和胰腺有關(guān)！饒了一圈，又匯聚到了胰腺相關(guān)的問(wèn)題！消瘦診斷思路：1.生理性體重下降，也就是主動(dòng)減肥；2.糖尿??；3.甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥；4.中老年優(yōu)先考慮惡性腫瘤；5.年輕人優(yōu)先考慮慢性感染性消耗性疾??；6.排除了器質(zhì)性疾病，需要考慮功能性神經(jīng)性厭食。按照消瘦診斷思路，這是個(gè)老年人，應(yīng)該優(yōu)先考慮惡性腫瘤。接下來(lái)開始完善相關(guān)檢查，結(jié)果出來(lái)后，各項(xiàng)腫瘤指標(biāo)并不高，暫排除腫瘤（詳見(jiàn)圖1）。腹部增強(qiáng)CT結(jié)果示：胰管稍擴(kuò)張；免疫相關(guān)性胰腺炎可能；梁主任看了CT片子對(duì)我們說(shuō)：“這個(gè)胰腺像“臘腸樣”的改變，需要考慮自身免疫性胰腺炎，針對(duì)自身免疫相關(guān)的慢性胰腺炎，需要追加免疫指標(biāo)，果然，患者的IgG4結(jié)果10.9g/L，明顯增高，符合自身免疫性胰腺炎的特點(diǎn)（詳見(jiàn)圖2，圖3）。梁主任接著說(shuō)：醫(yī)學(xué)的王道是什么？那就是取到合適的標(biāo)本。拿到病理診斷，才是最好的確診?！?。接下來(lái)，在明確患者凝血、肝腎功能、電解質(zhì)無(wú)異常的情況下，梁主任說(shuō)要親眼看到胰腺，那天，完善了超聲胃鏡檢查，這次我們都真的看到了超聲胃鏡下顯示的胰腺，就像“膠囊樣”的改變。綜合多個(gè)影像檢查和血免疫學(xué)檢查，已經(jīng)不需要再做超聲胃鏡引導(dǎo)下的穿刺活檢，患者疾病確診為：IgG4自身免疫相關(guān)性胰腺炎。病因明確了，我們針對(duì)性地給老先生補(bǔ)充了復(fù)合胰酶制劑，僅僅是幾天時(shí)間，老先生的腹瀉就有了明顯好轉(zhuǎn)。我們也跟老人談了糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的問(wèn)題，老人有些瞻前顧后，打算考慮考慮，回頭再做決定。10年漫漫求醫(yī)路，患者從被診斷為“胰腺癌”晚期，生命即將走向終點(diǎn)，到在我們的努力下，最終診斷“變成了”少見(jiàn)病IgG4相關(guān)自身免疫性慢性胰腺炎！出院前，老先生再三叮囑我，你們可一定要和梁主任好好學(xué)習(xí)呀，你們都會(huì)成為很厲害的醫(yī)生的。路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索…