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安建雄主任醫(yī)師 山東第二醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 疼痛與睡眠醫(yī)學(xué)中心、超快速抗抑郁中心 (麻沸散俱樂部報道，編譯：馬寶峰)抑郁癥是一種精神疾病，主要表現(xiàn)為心情低落、情緒消沉、思維遲緩、認(rèn)知功能損害、失眠、食欲下降、軀體疼痛，嚴(yán)重者甚至悲觀厭世，產(chǎn)生自殺的意圖或行為。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計數(shù)字顯示，全球有超過3億人罹患此病，而我國多達(dá)9千萬人患有抑郁。流行病學(xué)調(diào)查顯示，超過一半抑郁癥患者會反復(fù)發(fā)作，最終成為重度抑郁癥。抑郁癥的治療主要靠抗抑郁藥，這類藥物的缺點(diǎn)是起效慢，通常需要2-3周；另外部分病人難以忍受其副作用，統(tǒng)計顯示，近三分之一的重度抑郁癥患者不能對口服抗抑郁藥得以緩解，從而成為難治性抑郁癥。對于難治性抑郁癥，特別是有自殺傾向者，以往提倡用改良的電休克療法，由于起效迅速，被稱為抑郁自殺傾向的殺手锏。雖然麻醉下電休克已經(jīng)非常安全，但很多人對電休克仍心存恐懼。后來有人發(fā)現(xiàn)有一種叫氯胺酮的麻醉藥可以快速抗抑郁，但由于副作用較多應(yīng)用受到一定限制。氯胺酮的新一代替代藥叫艾斯氯胺酮，副作用顯著低于氯胺酮，但常規(guī)劑量仍會出現(xiàn)視覺幻覺、惡心、高血壓和心動過速等副作用，為進(jìn)一步降低艾斯氯胺酮的副作用，來自美國、德國、荷蘭和比利時等多個醫(yī)學(xué)中心對不同劑量艾斯氯胺酮用于難治性抑郁癥進(jìn)行了評估，文章發(fā)表在權(quán)威精神醫(yī)學(xué)期刊《生物精神醫(yī)學(xué)》雜志。該研究為多中心、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)，研究人員對30例難治性抑郁癥患者按1:1:1的比例隨機(jī)分配，在第1天的40分鐘內(nèi)接受0.20mg/kg或0.40mg/kg艾司氯胺酮或安慰劑的靜脈輸注。主要觀察指標(biāo)是蒙哥馬利抑郁評分量表總分的變化。在用藥之后第2天、第3天或第4天（注射第二劑前）與第1天（基線）相比，蒙哥馬利抑郁評分量表總分降低達(dá)到50%的患者在第4天接受與第1天相同的治療。而蒙哥馬利抑郁量表總分降低小于50%的患者再次以1:1的比例隨機(jī)分配，將在第4天靜脈注射0.20mg/kg或0.40mg/kg的艾司氯胺酮。入選患者中有97%（29/30）完成了研究。結(jié)果顯示，在從基線檢查到第2天，艾司氯胺酮0.20mg/kg和0.40mg/kg劑量組的蒙哥馬利抑郁評分量表總分與安慰劑相比有顯著改善，比例分別為67%和64%。第一次注射后蒙哥馬利抑郁評分量表總分降低小于50%的患者在第4天注射第二劑后效果有所改善。艾司氯胺酮顯示出快速（2小時內(nèi)）和強(qiáng)大的抗抑郁作用。蒙哥馬利抑郁評分量表總分從第1天到第35天的變化表明，使用艾司氯胺酮具有穩(wěn)健和持久的療效。艾司氯胺酮治療可以改善患者的認(rèn)知和身體功能，沒有患者在治療后出現(xiàn)自殺行為或自殺意圖。治療中出現(xiàn)的副作用呈劑量依賴性。在0.20mg/kg低劑量組，惡心和頭痛分別為25%和17%；在0.40mg/kg高劑量組中，頭痛23%，分離性障礙17%，惡心占10%。但均為一過性表現(xiàn)，從輸注艾司氯胺酮開始，持續(xù)時間不超過4小時。這項研究盡管樣本量有限，但涉及多個國家的醫(yī)學(xué)中心。作者認(rèn)為，絕大多數(shù)接受小劑量（0.20mg/kg）靜脈注射艾司氯胺酮治療的難治性抑郁癥患者出現(xiàn)快速、強(qiáng)勁和持續(xù)的抑郁癥狀緩解，且不良反應(yīng)有限。高劑量艾司氯胺酮并無顯著優(yōu)勢。作者結(jié)論是低劑量艾司氯胺酮可能在維持療效的同時，具有更好的耐受性，為難治性抑郁癥患者的治療提供了新的思路和方法。據(jù)悉，我國很多實(shí)驗(yàn)室開展氯胺酮或者艾斯氯胺酮抗抑郁的機(jī)制研究。安建雄團(tuán)隊于2020年初率先在他領(lǐng)導(dǎo)的北京團(tuán)隊開始靜脈注射艾斯氯胺酮治療難治性抑郁和軀體形式障礙的治療，并聯(lián)合山東第二醫(yī)科大學(xué)快速抗抑郁中心，以及華西醫(yī)院、江蘇、濟(jì)南等安建雄博士工作室，開展艾斯氯胺酮抗抑郁的多中心臨床研究。安建雄團(tuán)隊對十多年來快速抗抑郁數(shù)據(jù)分析的結(jié)論是：1艾斯氯胺酮對中國人頑固性抑郁的療效和北美基本一致；2艾斯氯胺酮對青少年頑固性抑郁療效顯著，配合病人自控睡眠可以修復(fù)性格、減少抗抑郁藥物應(yīng)用、無法上課的考上了大學(xué)，無法與同學(xué)和老師相處的在讀大學(xué)生恢復(fù)了正常，崩潰的醫(yī)院管理人員活力四射；3電休克和艾斯氯胺酮對軀體化障礙都有良好的效果，但需要反復(fù)多次治療；4電休克和艾斯氯胺酮對自殺傾向都有殺手锏或者說立竿見影的效果，艾斯氯胺酮對產(chǎn)后抑郁的效果尚在觀察中，5對于老年抑郁，電休克效果確切，艾斯氯胺酮效果個體差異較大。6新近安建雄團(tuán)隊率先創(chuàng)建超快速抗抑郁模式，將改良電休克三次升級，大幅降低治療次數(shù)，從而有效避免電休克損傷記憶的副作用。2022年05月17日
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鄭英君主任醫(yī)師 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院 精神科 抑郁癥是常見的心理疾病，大多數(shù)抑郁癥患者對藥物治療效果良好，但是有 10~20%的抑郁癥患者經(jīng)過藥物、心理、電休克等治療療效不佳，發(fā)展為難治性抑郁癥。通常我們把經(jīng)過2種或2種以上抗抑郁藥物足量足療程治療后，仍無明顯改善的抑郁癥(HAMD減分率<20%)定義為難治性抑郁癥。這部分患者整天郁郁寡歡，病程長，生活質(zhì)量低，隨時有自殺、自傷的可能，給社會和家庭帶來巨大的風(fēng)險。顧城、張國榮、阮玲玉、海明威等這些名人都是患抑郁癥而自殺。所以近幾年難治性抑郁癥越來越受到人們的關(guān)注。國外在上世紀(jì)90年代就開始行手術(shù)治療難治性抑郁癥。手術(shù)方法大致分為深部腦刺激（DBS）和迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）兩種。其中又以VNS手術(shù)具有“不用開顱，手術(shù)損傷小，手術(shù)并發(fā)癥少，術(shù)后恢復(fù)快，療效確切，且手術(shù)效果可調(diào)節(jié)”等優(yōu)點(diǎn)而得到廣泛應(yīng)用。VNS治療難治性抑郁癥的原理有1、VNS經(jīng)其傳入的電刺激信號通過孤束核，直接對小 腦 、下 丘 腦 、丘 腦 、杏 仁核 、邊 緣 系 統(tǒng) 和大 腦 皮 層 等 部 位發(fā)揮作用。2、迷走神經(jīng)上行纖維通過孤束核間接投射到藍(lán)斑， 因此刺激迷走神經(jīng)可以增強(qiáng)藍(lán)斑區(qū)的功能活動， 從而使去甲腎上腺素的濃度升高。VNS被用于治療難治性抑郁癥具有偶然性，這一點(diǎn)類似于“偉哥”。偉哥的發(fā)明者最早是用其治療心臟疾病，意外發(fā)現(xiàn)它對陽痿有奇效，后來被廣泛用于治療男性性功能障礙。VNS最初用于治療藥物難治性癲癇，臨床發(fā)現(xiàn)大部分行VNS手術(shù)的患者心情愉悅，經(jīng)過一系列研究，在2005年VNS被FDA批準(zhǔn)用于長期或復(fù)發(fā)性抑郁癥的輔助治療，在歐洲這項適應(yīng)癥的批準(zhǔn)更早于美國。目前美國、德國、瑞典、英國、澳大利亞等多個國家都已經(jīng)將迷走神經(jīng)刺激術(shù)作為一項成熟的技術(shù)運(yùn)用于治療難治性患者抑郁癥患者。最新的研究顯示：美國在61個臨床中心，有494例難治性抑郁癥患者接受VNS治療，其研究結(jié)果2017年7月發(fā)表于《Am J Psychiatry》美國精神病學(xué)雜志。接受VNS治療后，難治性抑郁癥患者5年累計應(yīng)答率（漢密爾頓抑郁量表評分較術(shù)前降低一半以上）為67.6%，緩解（漢密爾頓抑郁量表評分小于10分）為43.3%。其結(jié)論為：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用VNS，可顯著改善難治性抑郁癥患者的臨床轉(zhuǎn)歸，包括顯著升高應(yīng)答率和緩解率、顯著降低死亡率和自殺率。既然VNS對難治性抑郁癥療效良好，那么那些患者適合做VNS手術(shù)呢？根據(jù)國外標(biāo)準(zhǔn)，我們定制了我院VNS治療難治性抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn)如下：1、符合抑郁癥或雙相I型、II型抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2、年齡18歲以上；3、至少經(jīng)2 種不同作用機(jī)制的抗抑郁藥足量治療6 周以上無效；4、漢密爾頓抑郁量表評分20分以上。到目前為止，廣州市醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院（廣州市腦科醫(yī)院、廣州市惠愛醫(yī)院）神經(jīng)外科已經(jīng)開展VNS治療難治性抑郁癥，為難治性抑郁癥患者提供一種風(fēng)險低、創(chuàng)傷小、療效確切的選擇方案。2019年12月27日5668
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何怡發(fā)副主任醫(yī)師 上海市精神衛(wèi)生中心 心理咨詢科 Furukawa等發(fā)現(xiàn)，五種SSRI分別在以下劑量抵達(dá)療效平臺：西酞普蘭，30-40mg；艾司西酞普蘭，10-15mg；氟西汀，20-30mg；帕羅西汀，20-30mg；舍曲林，75-100mg。米氮平30mg時療效最佳，而文拉法辛的療效在375mg以下隨著劑量的上升而增加。 常規(guī)「瞄準(zhǔn)」Furukawa等推薦的抗抑郁藥最優(yōu)劑量的上限，同時對患者難以耐受的副作用保持覺察，對于大部分患者而言可能是最佳的策略。 針對一線抗抑郁藥的最佳劑量及量效關(guān)系，Toshi A Furukawa等基于廣闊的視野及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒?，開展了迄今為止探討該課題的最詳盡的研究，為學(xué)界做出了重要貢獻(xiàn)。 本項研究的結(jié)果與既往發(fā)現(xiàn)高度一致：無論是SSRI、文拉法辛還是米氮平，都在獲批劑量范圍的中下部位置呈現(xiàn)出劑量依賴性的治療獲益；抵消上述獲益的，則是更高劑量下不良反應(yīng)停藥風(fēng)險的躥升。權(quán)衡之后，F(xiàn)urukawa等得到結(jié)論：上述抗抑郁藥在獲批劑量范圍的下限或許可以產(chǎn)生最佳（可實(shí)現(xiàn)）的療效、耐受性及可接受度的平衡。 具體而言，F(xiàn)urukawa等發(fā)現(xiàn)，五種SSRI分別在以下劑量抵達(dá)療效平臺：西酞普蘭，30-40mg；艾司西酞普蘭，10-15mg；氟西汀，20-30mg；帕羅西汀，20-30mg；舍曲林，75-100mg。米氮平30mg時療效最佳，而文拉法辛的療效在375mg以下隨著劑量的上升而增加。因此，除了文拉法辛這一特例，上述其他藥物使用中低劑量似乎是最佳的。 細(xì)節(jié)探討這些數(shù)字也拋給我們一個問題，即固定劑量研究是如何設(shè)計的。正如Furukawa等所指出的，常用的快速加量或「一步到位」法可升高早期停藥的風(fēng)險，此時耐受性因素對療效構(gòu)成了干擾——如果不停藥，患者的病情或許可以逐漸改善。靈活劑量研究所使用的藥物劑量通常高于Furukawa等推薦的最優(yōu)劑量，且能夠得到較固定劑量研究更大的活性藥物-安慰劑差異，提示抗抑郁藥劑量的優(yōu)化應(yīng)基于患者的需要及耐受性；若患者能夠耐受，偶爾使用相當(dāng)高的劑量或許是有益的。 因此，我們是否可以說，F(xiàn)urukawa等給出的最優(yōu)劑量過低了，而高劑量在審慎使用時可能更有效？至少對于某些特定患者而言，由于個體差異因素（如代謝或藥效動力學(xué)反應(yīng)差異），加量可以額外帶來一些獲益。然而，目前探討這一課題的研究結(jié)論并不一致，SSRI在中低劑量基礎(chǔ)上繼續(xù)加量的獲益不明。并且，大部分靈活劑量研究隨機(jī)化后的訪視頻率很高，通常為一周一次，遠(yuǎn)高于真實(shí)世界實(shí)踐。如此高的頻率之下，靈活劑量研究的結(jié)果能否轉(zhuǎn)化進(jìn)入臨床，目前也不清楚。目前尚無針對文拉法辛的高質(zhì)量的加量研究。 本項研究還有一些看似令人意外的細(xì)節(jié)。尤其是這一點(diǎn)：文拉法辛（RR 1.64, 1.25-2.14）在最有效的劑量下，療效的點(diǎn)估計值（point estimates）近乎SSRI（RR 1.29, 1.21-1.36）及米氮平（RR 1.28, 1.03-1.58）的兩倍。然而，2018年發(fā)表的柳葉刀21項抗抑郁藥薈萃分析中，若同時納入靈活劑量研究，米氮平的有效率OR卻高于文拉法辛?？紤]到該研究的存在，今天這項研究的發(fā)現(xiàn)更引人注意。 與之類似，F(xiàn)urukawa等得到的量效關(guān)系曲線顯示，最優(yōu)劑量下，西酞普蘭療效的點(diǎn)估計值約為艾司西酞普蘭的2倍。然而，同樣是在2018年薈萃分析中，艾司西酞普蘭（OR 1.68, 95% CI 1.50-1.87）的療效估值高于西酞普蘭；僅考慮頭對頭比較研究時，艾司西酞普蘭在有效率轉(zhuǎn)歸方面顯著優(yōu)于西酞普蘭（OR 1.44, 1.18-1.75），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。 雖然每種藥的置信區(qū)間均比較寬，在一定程度上對我們得到確切結(jié)論構(gòu)成了阻礙，但上述不一致性也提示我們，meta分析自身存在固有的問題：想「兼容并包」時，混雜因素的影響往往也會增強(qiáng)，點(diǎn)估計值的效度也會減弱。 結(jié)論與啟示總而言之，本項研究的一個看點(diǎn)在于，抗抑郁藥在中等劑量時是最優(yōu)的。很難想象，某種混雜因素能夠夸大中等劑量（相比于高劑量或低劑量）的療效；而越來越多的證據(jù)逐漸交匯，提示我們常規(guī)使用高劑量的抗抑郁藥是不明智的。 常規(guī)「瞄準(zhǔn)」Furukawa等推薦的抗抑郁藥最優(yōu)劑量的上限，同時對患者難以耐受的副作用保持覺察，對于大部分患者而言可能是最佳的策略。 文獻(xiàn)索引：Fredrik Hieronymus. Which antidepressant doses are optimal? Lancet Psychiatry. Published Online June 6, 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30221-42019年10月24日3399
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王曉良副主任醫(yī)師 上海市精神衛(wèi)生中心 心理咨詢科 精準(zhǔn)醫(yī)療是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的一種新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。精準(zhǔn)醫(yī)療從研發(fā)、預(yù)防、診斷和治療等各方面顛覆了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)體系。傳統(tǒng)藥物治療對待患者都是對癥下藥，很多依靠的醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)；精準(zhǔn)醫(yī)療則以大數(shù)據(jù)分析結(jié)果為依據(jù)，將病患的內(nèi)在基因和外在環(huán)境結(jié)合，為其定制個性化治療方案，實(shí)現(xiàn)靶向用藥。用于優(yōu)化個體腫瘤等患者的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療效果方面取得了長足進(jìn)步，但在精神病學(xué)方面進(jìn)展較少?？挂钟羲幨悄壳白畛Ｓ玫乃幬镏唬渲委熞钟舭Y仍存在試錯的成分，不僅導(dǎo)致治療失敗，還會變相增加治療成本。越來越多的人意識到個體的遺傳變異可能與這些藥物的有效性及副反應(yīng)的可變性有關(guān)。研究顯示，使用GeneSight（Myriad Genetics）精神藥物基因檢測指導(dǎo)難治性抑郁癥患者的藥物選擇時，治療有效的可能性升高30％，達(dá)到緩解的可能性升高50％。組合藥物基因組學(xué)（Combinatorial pharmacogenomics）可找到那些可能因?yàn)檫z傳因素而效果不佳、副作用大及需要更換的治療手段，進(jìn)而改善治療結(jié)局。2018年的數(shù)據(jù)，當(dāng)時美國有3萬名醫(yī)師正在使用GeneSight測試，已治療了超過70萬患者。梅奧診所的研究人員提出了抗抑郁藥的藥代動力學(xué)和藥物代謝處方指南，作為精神病學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)療的模板。在2016年發(fā)表于《Mayo Clinic Proceedings》的一篇綜述中提及，研究人員發(fā)現(xiàn)為個體患者提供更精確的藥物治療建議（除大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外）可以改善治療。雖然基因與環(huán)境之間相互作用相當(dāng)繁復(fù)，研究者們正在嘗試去了解兩者間的關(guān)系以及這些相互作用如何導(dǎo)致精神疾病。目前有關(guān)于抗抑郁藥物的藥代動力學(xué)作為可操作數(shù)據(jù)，根據(jù)患者的遺傳編碼所對應(yīng)的代謝酶，可以為特定患者選擇所需療效，同時具有最小副作用的抗抑郁藥物。研究人員將重點(diǎn)放在細(xì)胞色素P450（CYP）基因變異，目前已知其會影響選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑代謝的方式。具體來說，研究人員分析了編碼兩種CYP代謝酶（CYP2D6和CYP2C19）的約140種主要的遺傳等位基因變體。例如帕羅西、汀氟西汀以及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑文拉法辛主要由CYP2D6代謝；西酞普蘭和艾司西酞普蘭則主要由CYP2C19代謝。遺傳變異分為四個主要代謝表型：慢代謝型,中間代謝型,正常代謝型,快速代謝型。快速代謝型具有潛在的較低的藥物生物利用度，因此可能降低療效。慢代謝型失去產(chǎn)生功能性酶的能力，導(dǎo)致藥物血漿水平升高，潛在增加不良反應(yīng)率。不同種類抗抑郁藥的存在各自不用的副作用，有些副作用可能會影響依從性，也可能危及患者。在處方抗抑郁藥之前，先獲得患者的藥代動力學(xué)信息，更可能處方安全性更高的藥物，同時也可以根據(jù)遺傳結(jié)構(gòu)調(diào)整藥物劑量。例如，西酞普蘭與劑量依賴性QTc間期延長有關(guān)。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）最初批準(zhǔn)日劑量不超過40 mg，后來將該劑量改為每天不超過20 mg，F(xiàn)DA還將CYP2C19的慢代謝型作為QTc延長的危險因素。精準(zhǔn)醫(yī)療是未來藥物治療發(fā)展的方向?？梢灶A(yù)計在不久的將來，隨著遺傳檢測成本的不斷下降，更好的保險制度落實(shí)以及更多臨床證據(jù)的延伸，都將進(jìn)一步增加其臨床治療的實(shí)際意義?；蚍中蛯⒊蔀樘幏较嚓P(guān)抗抑郁藥之前的常規(guī)檢測，并推而廣之到其他抗精神病藥物。更多的轉(zhuǎn)化研究將臨床神經(jīng)科學(xué)、遺傳學(xué)研究的進(jìn)展與精神病學(xué)的臨床實(shí)踐更緊密地聯(lián)系，使基于證據(jù)的個性化精神病學(xué)實(shí)踐成為現(xiàn)實(shí)。2019年09月05日4356
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抑郁癥相關(guān)科普號
閔寶權(quán)醫(yī)生的科普號
閔寶權(quán) 副主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
9664粉絲201.6萬閱讀
王健醫(yī)生的科普號
王健 主任醫(yī)師
中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院
心理科（睡眠醫(yī)學(xué)中心）
8869粉絲5.9萬閱讀
陸汝斌醫(yī)生的科普號
陸汝斌 主任醫(yī)師
醫(yī)生集團(tuán)-北京
線上診療科
337粉絲10.3萬閱讀