尤文肉瘤

經(jīng)常會(huì)遇到兒童或青少年尤文肉瘤患兒家屬詢問(wèn)尤文肉瘤局部治療方案，更多的想了解局部手術(shù)還是放療？確實(shí)尤文肉瘤是放化療敏感腫瘤，除了全身化療是十分重要的治療手段，局部治療往往可以選擇放療或/和手術(shù)，對(duì)于四肢往往醫(yī)生會(huì)推薦手術(shù)，但對(duì)于骨盆骶骨等部位有時(shí)會(huì)傾向放療，一方面可能由于這一部分手術(shù)難度較四肢比要復(fù)雜，另外特別是骶骨，由于有支配二便的骶神經(jīng)，手術(shù)對(duì)功能影響較大。如何做出合理的決策十分重要，希望通過(guò)這篇文章的介紹使患者和家屬了解如何決策，并做出正確的決定。但請(qǐng)相信，醫(yī)生的出發(fā)點(diǎn)和家屬是一致的，都希望給患兒帶來(lái)更好的治療效果，治愈腫瘤的前提下，最大限度保留功能及好的生活質(zhì)量。首先，不管手術(shù)還是放療都建議咨詢經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生，醫(yī)生治療決策很多來(lái)源于自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，如果對(duì)于這個(gè)些部位有豐富手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生來(lái)說(shuō)，更能客觀準(zhǔn)確的評(píng)估手術(shù)的徹底性和功能保留，特別是外科醫(yī)生，由于經(jīng)驗(yàn)不同，可能對(duì)同一部位的手術(shù)治療導(dǎo)致完全不同的結(jié)果，這種結(jié)果也會(huì)映射到后續(xù)的決策中，類似小馬過(guò)河的道理，不同醫(yī)生對(duì)于技術(shù)掌握的程度不同，知識(shí)體系，更新程度及手術(shù)技巧等都有較大差別，所以對(duì)于這方面的差異在就診時(shí)應(yīng)當(dāng)充分考慮。對(duì)于放療，如果考慮單純放療，那一定需要找到十分專業(yè)的放療專家，對(duì)于具體放射方法，放療野的勾畫，整合診療計(jì)劃都有很好的計(jì)劃，這才會(huì)對(duì)治療結(jié)果有個(gè)基本的保障。請(qǐng)患者及家屬明白，手術(shù)、放療效果很受實(shí)施醫(yī)生的影響，一定找一位經(jīng)驗(yàn)豐富，之前在這一部位有較多治療經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生和放療醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估，這樣才可能避免決信息的偏差，帶來(lái)不合理的治療決定。可以參考之前作者發(fā)表的《患者如何選擇醫(yī)生，醫(yī)生在治療中應(yīng)建立怎樣的醫(yī)患關(guān)系？》其次，建議參考客觀大宗臨床病例研究結(jié)果，不建議聽取某位病友或網(wǎng)上沒有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的各類信息。一般國(guó)內(nèi)外治療指南都是建議，如果有手術(shù)機(jī)會(huì)并獲得滿意切緣（切除徹底性）的情況下，建議首選手術(shù)治療，在有些部位（中軸骨）可以考慮手術(shù)結(jié)合放療或單純放療進(jìn)行治療。左圖是歐美著名骨腫瘤中心（單家治療機(jī)構(gòu)）尤文肉瘤手術(shù)與放療對(duì)比，整體結(jié)論為：手術(shù)治療有生存（治愈率）優(yōu)勢(shì)，并且病例數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；右圖是多中心協(xié)作研究，包括北美、歐洲等肉瘤協(xié)作組，在尤文肉瘤的外科治療和放療治療結(jié)果的比較，結(jié)果軍發(fā)表在權(quán)威的腫瘤學(xué)期刊，JCO，新英格蘭醫(yī)學(xué)等，外科與更好的預(yù)后相關(guān)。下面是兩篇近期發(fā)表的大宗骨盆尤文肉瘤關(guān)于放療和手術(shù)選擇的研究結(jié)果：研究1.于《JournalofSurgicalOncology》發(fā)表于2022年3月10日.文章主要就不合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的骨盆骶骨尤文肉瘤局部治療方式對(duì)于預(yù)后影響進(jìn)行分析，文章對(duì)美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）和美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中的病例進(jìn)行分析，局部治療包括手術(shù)、放療、手術(shù)結(jié)合放療。共納入520例骨盆骶骨尤文肉瘤，通過(guò)對(duì)病例的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究得出的結(jié)論是“單純手術(shù)治療”在疾病治愈方面有著顯著的優(yōu)勢(shì)，但要根據(jù)具體軟組織及單純骨受累情況進(jìn)行分析。下圖為兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)針對(duì)不同治療方法的生存曲線，藍(lán)色代表外科手術(shù)方式，在兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中均顯示出優(yōu)于其它治療方法的結(jié)果。研究2.于《Cancers》發(fā)表于2022年文章針對(duì)骨骼發(fā)育期兒童青少年（0-10歲）尤文肉瘤患者生存進(jìn)行分析，納入的病例均隨訪10年以上。該研究來(lái)自歐洲，腫瘤位于骶骨骨盆也包括四肢尤文肉瘤。研究納入的病例隨訪10年以上，60個(gè)患者平均隨訪13年，所有的患者接受化療及局部治療，局部治療包括單純手術(shù)（占50%），單純放療（20%），手術(shù)+放療（30%）。10年總體生存率，局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率以及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為：81%，89%，81%。手術(shù)廣泛切除，切緣陰性和較好的預(yù)后高度相關(guān)。綜合上面的信息可以看出，整體上，如果有機(jī)會(huì)手術(shù)并獲得較好徹底性的情況下應(yīng)當(dāng)考慮手術(shù)治療，但腫瘤治療要找到合理的平衡點(diǎn)，也就是治療收益和功能等的丟失，比如：對(duì)于骶骨部位，如果采用手術(shù)治療，由于切除骶骨需要連同骶神經(jīng)一并切除，帶來(lái)較大功能損傷，但放療同樣會(huì)對(duì)內(nèi)臟等（特別是生殖腺體等）產(chǎn)生不可逆的影響，所以要看具體腫瘤累及范圍及功能預(yù)期丟失程度，但整體上腫瘤治療效果是能否生存決定性因素，也是最重要需要評(píng)估的，不能舍本逐末。對(duì)于四肢而言，放療看似是“無(wú)創(chuàng)的方法”但反射線對(duì)骨骼強(qiáng)度的影響以及對(duì)骺板發(fā)育的影響都會(huì)帶來(lái)不可逆的損傷，后者將嚴(yán)重影響患兒身高發(fā)育，并且放療后容易出現(xiàn)病理骨折，這些因素都需要在治療決策中進(jìn)行考慮。對(duì)于骨腫瘤整體治療策略可以參考之前發(fā)表的《得了骨腫瘤怎么辦？如何治療惡性骨腫瘤？》，對(duì)于兒童青少年四肢尤文肉瘤治療決策可以參考《兒童青少年尤文肉瘤保留關(guān)節(jié)保肢手術(shù)治療進(jìn)展–堅(jiān)持“量體裁衣”不做“削足適履》和《兒童惡性骨腫瘤保肢治療現(xiàn)狀-方法與技術(shù)》；對(duì)于骶骨骶神經(jīng)相關(guān)切除后的損失可以參考這里進(jìn)行了解。請(qǐng)大家知道，手術(shù)、放療兩個(gè)手段并不對(duì)立，針對(duì)具體病情選擇恰當(dāng)?shù)姆椒ㄒ宰畹偷墓δ軗p失爭(zhēng)取治愈機(jī)會(huì)，這才是最終的治療目標(biāo)。如需門診就診可以通過(guò)平臺(tái)加號(hào)，姬濤主任門診時(shí)間為西直門院區(qū)周一上午和周二上午

青少年骨與關(guān)節(jié)疼痛，不要理所當(dāng)然地以為是生長(zhǎng)痛。因?yàn)?，哪怕只有萬(wàn)分之一的可能性，也別忽略了可能隱藏的惡性疾病——骨肉瘤等骨與軟組織腫瘤。青少年的骨骼、關(guān)節(jié)、肌肉快速生長(zhǎng)，所以骨骼及關(guān)節(jié)部位的疼痛很容易被人誤診為生長(zhǎng)疼，或以為是一般的關(guān)節(jié)炎、運(yùn)動(dòng)扭傷等，錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。對(duì)待骨與關(guān)節(jié)部位“疼痛”，不要掉以輕心。如果青少年出現(xiàn)腫、痛、局部皮膚溫度高，并伴有關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，絕不能掉以輕心，應(yīng)盡快就醫(yī)?！吧L(zhǎng)痛”往往斷斷續(xù)續(xù)，而腫瘤造成的疼痛一般會(huì)持續(xù)加重，且伴有局部腫大、靜脈突出等外在癥狀，夜里疼痛明顯，休息、靜止時(shí)也不見緩解。對(duì)青少年的疼痛不要掉以輕心，如果有非運(yùn)動(dòng)性、非外傷性的持續(xù)疼痛，應(yīng)該加以重視及時(shí)就醫(yī)。1、青少年兒童骨與軟組織腫瘤流行病學(xué)國(guó)際兒童醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有40萬(wàn)名0-19歲兒童青少年確診患有腫瘤。惡性腫瘤已經(jīng)成為兒童除意外死亡外的第二大致死原因，我國(guó)每年新增惡性腫瘤患兒約3-4萬(wàn)人，且以每年約2.8%的速率增長(zhǎng)。兒童青少年腫瘤一般分為血液腫瘤、顱內(nèi)實(shí)體腫瘤以及顱外實(shí)體腫瘤。血液腫瘤以白血病、淋巴瘤為主，主要表現(xiàn)為為發(fā)熱、消瘦；顱內(nèi)實(shí)體腫瘤以腦瘤為主，主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐的占位效應(yīng)以及運(yùn)動(dòng)障礙、感覺障礙以及癲癇發(fā)作。顱外惡性腫瘤有神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤，以及發(fā)病隱匿但致殘致死率極高的骨肉瘤、尤文肉瘤以及軟組織肉瘤。圖1：根據(jù)國(guó)際癌癥登記協(xié)會(huì)（InternationalAssociationofCancerRegistries）數(shù)據(jù)，骨腫瘤（bonetumours,棕色）以及軟組織肉瘤（softtissuesarcomas,深褐色）約占所有兒童青少年的腫瘤的15%，且隨著年齡增長(zhǎng)有所增加，在10-14歲年齡組達(dá)到20%以上。2、常見骨與軟組織肉瘤骨肉瘤是兒童青少年最常見的惡性骨腫瘤，高峰發(fā)病年齡在10-20歲，全國(guó)發(fā)病率約在6/100000每年。主要表現(xiàn)為疼痛，活動(dòng)疼痛及夜間痛明顯，進(jìn)一步進(jìn)展可出現(xiàn)明顯的腫脹、血管怒張、皮溫增高，并出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動(dòng)受限以及病理性骨折。骨肉瘤初診時(shí)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率在20-30%，因此早發(fā)現(xiàn)早診斷是治愈骨肉瘤的關(guān)鍵因素之一，初診無(wú)轉(zhuǎn)移的骨肉瘤治愈率很高，五年生存率在70%以上；但出現(xiàn)轉(zhuǎn)移其生存率不容樂(lè)觀，往往治療周期很長(zhǎng)，需要嘗試不同的治療方案。目前骨肉瘤的化療有一線化療（甲氨蝶呤、阿霉素、鉑類、異環(huán)磷酰胺），以及目前逐漸應(yīng)用的多種靶向化療小分子藥物（阿帕替尼、安羅替尼等）。手術(shù)治療是骨肉瘤治療的重要手段，絕大多數(shù)患者能夠采取保肢治療，僅有少部分低齡患兒以及重要血管神經(jīng)受累及的患者需要采取截肢治療。圖2：典型的9歲兒童股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤，在新輔助化療后，選擇定制型骨骺保留型假體進(jìn)行重建，減少了患兒在生長(zhǎng)發(fā)育期的雙下肢不等長(zhǎng)的發(fā)生。尤文肉瘤常見于骨盆、股骨、脛骨等骨性部位，也可見于骨骼附近的軟組織中，具有高度侵襲性，在有些報(bào)道中，其惡性程度及預(yù)后相對(duì)于骨肉瘤更加惡劣。尤文肉瘤是一種化療及放療相對(duì)比較敏感的腫瘤，因此放化療在尤文肉瘤中的地位更加重要，手術(shù)是局部根治的有效手段。尤文肉瘤的診斷往往需要借助于分子檢測(cè)，尤其是EWS家族基因的變異。尤文肉瘤一線化療包括阿霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、依托泊苷，放療可以在術(shù)前進(jìn)行以助于保肢手術(shù)。圖3：典型的11歲兒童肱骨尤文肉瘤，經(jīng)化療后切除腫瘤后，采用帶血管蒂的腓骨移植重建，術(shù)后能夠恢復(fù)日?；顒?dòng)的能力。兒童青少年的軟組織肉瘤主要有橫紋肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、滑膜肉瘤等多種類別，可發(fā)生于除骨骼外其他任何組織，常見于頭頸部、泌尿生殖道和四肢。癥狀主要以腫塊為主，可伴有疼痛，較為隱匿。深部軟組織肉瘤初診時(shí)腫瘤組織較為巨大，因此往往難以根治，需要手術(shù)聯(lián)合放化療。同時(shí)軟組織腫瘤容易出現(xiàn)誤診誤治，往往在非專業(yè)醫(yī)治中出現(xiàn)手術(shù)不徹底、手術(shù)切緣不規(guī)范的情況。軟組織切除后，往往需要專業(yè)的軟組織修復(fù)、皮瓣肌瓣轉(zhuǎn)移。圖4：典型的19歲髕骨膝關(guān)節(jié)滑膜肉瘤，連同皮膚、髕骨及滑膜徹底切除后，經(jīng)設(shè)計(jì)腓腸肌肌皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)缺損后，外觀及功能達(dá)到日常生活所需。3、兒童青少年骨與關(guān)節(jié)疼痛鑒別創(chuàng)傷性骨折及關(guān)節(jié)脫位：有明確外傷病史，骨的完整性或連續(xù)性受到破壞所引起的，以疼痛、腫脹、青紫、功能障礙、畸形及骨擦音等為主要表現(xiàn)的疾病。疼痛主要為局部劇烈疼痛，制動(dòng)后疼痛減輕或緩解。骨折多由直接或間接暴力引起，也可為慢性勞損引起疲勞骨折。但一定要區(qū)別病理性骨折，病理性骨折常常是由于骨腫瘤骨病所致，在輕微外力下即發(fā)生骨折的一類疾病，因此在進(jìn)行放射影像學(xué)檢查后，需要專業(yè)骨腫瘤專家進(jìn)行鑒別。骨髓炎、關(guān)節(jié)炎：兒童青少年出現(xiàn)退行性病變的關(guān)節(jié)炎概率極低，但需警惕創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎及細(xì)菌性化膿性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎。骨關(guān)節(jié)感染是兒童常見的感染性疾病，有明確外傷或者感染病史，常伴有五大典型癥狀(局部皮膚發(fā)紅、皮溫增高、局部腫脹、局部壓痛、功能障礙)，同時(shí)血液學(xué)檢查也能幫助鑒別。隱匿性的骨髓炎往往也容易誤診為骨腫瘤，需要專業(yè)骨腫瘤專家進(jìn)行鑒別，必要時(shí)行病理學(xué)檢查。骨質(zhì)疏松等代謝性骨病：骨質(zhì)疏松癥屬代謝性骨病范疇，常見于老年人，兒童骨質(zhì)疏松相對(duì)少見但更值得關(guān)注。在病因?qū)W上同樣分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性主要見于潛在遺傳性疾病的兒童，而繼發(fā)性主要起因于慢性病及其相關(guān)治療。鑒別時(shí)，需注意患兒的兒童保健病史以及結(jié)合疼痛部位的影像學(xué)資料，骨密度檢測(cè)以及血液檢查結(jié)果。4、兒童青少年骨與軟組織腫瘤危險(xiǎn)因素及預(yù)防遺傳因素，多發(fā)性骨軟骨瘤有家族病史；神經(jīng)纖維瘤通常母子同患；因?yàn)镽b基因突變，因此患有視網(wǎng)膜神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患兒容易出現(xiàn)骨肉瘤、軟組織肉瘤。良性腫瘤惡變，軟骨瘤病容易惡變成為軟骨肉瘤，骨巨細(xì)胞瘤可進(jìn)展為惡性骨巨細(xì)胞瘤乃至骨巨細(xì)胞型骨肉瘤，脂肪瘤、纖維瘤、神經(jīng)鞘瘤等長(zhǎng)期存在容易進(jìn)展為肉瘤。繼發(fā)于外傷或者感染，外傷、血腫形成容易誘發(fā)腫瘤病變，HPV及HIV病毒容易誘發(fā)肉瘤的發(fā)生。燒傷、皮膚潰瘍久治不愈以及損傷瘢痕容易誘發(fā)如隆突性纖維肉瘤等。5、早診斷和早治療骨與軟組織腫瘤的發(fā)病率不高，進(jìn)行人群篩查是不現(xiàn)實(shí)的。家長(zhǎng)需對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育期的兒童青少年進(jìn)行常規(guī)的自我體檢，一旦察覺異常的腫塊及肢體異常，以及非損傷性的骨與關(guān)節(jié)疼痛，切不可掉以輕心。在對(duì)可疑部位進(jìn)行檢查后，應(yīng)當(dāng)請(qǐng)專業(yè)骨腫瘤專家進(jìn)行診斷和治療，越早診斷治療效果越佳。以骨肉瘤為例，出現(xiàn)初次癥狀到確診間隔往往在2個(gè)月左右，而超過(guò)2個(gè)月的癥狀持續(xù)時(shí)間往往意味著更差的預(yù)后。及早轉(zhuǎn)診至專業(yè)骨腫瘤團(tuán)隊(duì)進(jìn)行診斷治療，縮短等待時(shí)間，至關(guān)重要。參考文獻(xiàn)：1、湯靜燕.兒童惡性實(shí)體瘤診斷與治療現(xiàn)狀[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2018,33(10):4.2、Steliarova-FoucherE,ColombetM,RiesLAG,etal.Internationalincidenceofchildhoodcancer,2001-10:apopulation-basedregistrystudyLancetOncol.2017;18(6):719-731.3、GeorgeS.DevelopmentsinSystemicTherapyforSoftTissueandBoneSarcomas.JNatlComprCancNetw.2019;17(5.5):625-628.4、朱忠勝,張春林.骨肉瘤保肢與截肢[J].國(guó)際骨科學(xué)雜志,2012,33(2):124-125.5、HuJ,ZhangC,ZhuK,etal.Isincreasedsymptomintervalassociatedwithadvancedstageandpooreroutcome?Aprospectivemulticenterstudyof220patientswithosteosarcomaaroundtheknee.CancerEpidemiol.2020;67:101776.專家介紹張春林教授博士主任醫(yī)師博士生導(dǎo)師骨科行政副主任，骨腫瘤科主任，骨與軟組腫瘤診療中心主任上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人，上海市浦江人才、上海市科委專家?guī)斐蓡T?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)骨腫瘤學(xué)組委員，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肢體腫瘤分會(huì)副主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肉瘤專業(yè)委員會(huì)四肢學(xué)組副組長(zhǎng)，上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)骨傷科專業(yè)委員會(huì)常委；獲“上海市優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才”、“上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院百人計(jì)劃”等多項(xiàng)榮譽(yù)；主編專著1部，主譯專著1部，參編中英文專著5部。先后主持國(guó)家自然科學(xué)基金4項(xiàng)（其中3項(xiàng)面上基金），市科委課題2項(xiàng)，院校級(jí)課題10項(xiàng)，發(fā)表論文80余篇/SCI收錄32篇；榮獲上海市醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院泰禾卓越教育獎(jiǎng)；主持完成國(guó)家級(jí)繼續(xù)教育項(xiàng)目7項(xiàng)，授權(quán)國(guó)家發(fā)明專利3項(xiàng)。張春林主任曾長(zhǎng)期在上海市第六人民醫(yī)院骨科工作，任副主任醫(yī)師、帶組教授、骨科教研組組長(zhǎng)，同時(shí)兼任上海市第六人民醫(yī)院金山分院骨科執(zhí)行主任。之后人才引進(jìn)到上海市第十人民醫(yī)院骨科工作。于2007/8-2008/2,2010/8-2011/8兩次赴美國(guó)哈佛大學(xué)附屬麻省總醫(yī)院及華盛頓中心醫(yī)院進(jìn)行交流訪問(wèn)，師從美國(guó)哈佛大學(xué)附屬麻省總醫(yī)院骨科FrancisJ.Hornicek教授及美國(guó)著名骨科專家MartinMalawer教授，學(xué)習(xí)世界先進(jìn)的骨科診療手術(shù)技術(shù)。學(xué)術(shù)任職1.上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨腫瘤學(xué)組委員3.國(guó)際保肢學(xué)會(huì)會(huì)員(ISOLSmembership)4.《中國(guó)骨與關(guān)節(jié)雜志》編委5.SCI雜志《InternationalOrthopaedics》等審稿專家6.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)骨腫瘤工作組委員7.上海市醫(yī)學(xué)會(huì)骨科?？莆瘑T會(huì)骨腫瘤學(xué)組委員8.上海市肉瘤專業(yè)委員會(huì)委員9.美國(guó)骨腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)員（MSTSmembership)10.上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)骨科創(chuàng)傷學(xué)組副組長(zhǎng)主要成就1.上海市浦江人才計(jì)劃（特殊急需人才類）2013年2.美國(guó)華盛頓中心醫(yī)院優(yōu)秀Fellow（2011年度）3.上海交大醫(yī)學(xué)院百人計(jì)劃（2007年度）4.上海市優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)計(jì)劃（2005-2008年度）5.主譯專著1部，參編中英文專著5部。6.主持國(guó)家自然科學(xué)基金課題3項(xiàng)，市科委課題2項(xiàng)，院校級(jí)課題9項(xiàng)7.發(fā)表論文六十余篇，其中SCI文章25篇。獲得3項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利8.榮獲上海市醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院卓越教育獎(jiǎng)等9.主辦了七屆全國(guó)性骨腫瘤保肢重建高峰論壇及四屆創(chuàng)傷修復(fù)高級(jí)研討會(huì)10.主編《腓骨移植重建外科技術(shù)》11.主譯《骨與軟組織腫瘤外科學(xué)》12.參編了中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)的多項(xiàng)指南門診信息周一下午13：30-17：00專家門診（5105室）周四上午8：00-11：30特需門診（5408室）門診地址：上海市延長(zhǎng)中路301號(hào)門診部交通路線：同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院骨科位于上海市延長(zhǎng)中路301號(hào)（地鐵1號(hào)線延長(zhǎng)路站4號(hào)口出）門診預(yù)約電話：021-66302905網(wǎng)上預(yù)約：www.shdsyy.com.cn好大夫網(wǎng)址：http://www.sshealther.com/doctor/75131.htmlE-mail:shzhangchunlin@163.com互聯(lián)網(wǎng)門診：張春林教授團(tuán)隊(duì)每周一8：00-20：00每周三8：00-20：00

尤因肉瘤（ES）是兒童及青年人第二常見的骨和軟組織肉瘤，組織學(xué)上屬于小圓細(xì)胞腫瘤，85%的患者基因上發(fā)生EWSR1/ETS易位，產(chǎn)生EWS–FLI1融合蛋白。EWS-FLI1融合蛋白只在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，因而是有希望的治療靶點(diǎn)，然而目前尚未有直接抑制其的藥物。已有一些靶向EWS-FLI1癌蛋白，使之失活、降低其表達(dá)或功能的治療策略，但應(yīng)用于臨床仍需進(jìn)一步研究。目前仍需要探索其他治療方式，以提高療效和ES患者生存率。??????細(xì)胞免疫療法在血液腫瘤中已顯現(xiàn)出臨床療效。ES患者外周血和骨髓中的CD4+和CD8+T細(xì)胞表現(xiàn)出一種衰竭的狀態(tài)，特征為程序性細(xì)胞死亡1(PD-1)高表達(dá)，T細(xì)胞抗原特異性增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生發(fā)生障礙。此外多種肉瘤中檢測(cè)到髓系源性抑制細(xì)胞(MDSCs)透過(guò)多途徑抑制免疫反應(yīng)。ES患者中發(fā)現(xiàn)一種由腫瘤驅(qū)動(dòng)的免疫抑制纖維細(xì)胞的增殖?？梢?，ES處于一種免疫抑制狀態(tài)，為免疫治療提供了基礎(chǔ)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑??????目前PD-1檢查點(diǎn)抑制劑在成人ES患者中的臨床試驗(yàn)并沒有產(chǎn)生顯著的臨床活性，可能與ES中PD-L1表達(dá)缺乏相關(guān)。趨化因子??????研究發(fā)現(xiàn)趨化因子CCL21的表達(dá)水平與ES樣本中浸潤(rùn)T細(xì)胞的數(shù)量以及CD4+/CD8+T細(xì)胞比例相關(guān)，表達(dá)水平升高提示更好預(yù)后。此外，CXCR4-CXCL12被發(fā)現(xiàn)促進(jìn)ES細(xì)胞生長(zhǎng)，CXCR4-拮抗劑AMD3100可以抑制這種增殖。癌癥疫苗??????使用多肽、全長(zhǎng)蛋白或腫瘤細(xì)胞裂解物作用于患者可能會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)ES相關(guān)抗原的應(yīng)答，這些生物制品被稱為癌癥疫苗。目前已有一些ES多肽疫苗的臨床研究。在一項(xiàng)I期試驗(yàn)中，七分之三的復(fù)發(fā)實(shí)體惡性腫瘤兒童產(chǎn)生了可測(cè)量的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。1例ES患者經(jīng)自體外周血干細(xì)胞移植和樹突狀細(xì)胞治療后腫瘤殘留消失。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)接受免疫治療的患者和有可檢測(cè)到T細(xì)胞反應(yīng)的患者存活率似乎更高。FANG免疫療法的一項(xiàng)對(duì)ES患者的I期研究中，該治療耐受良好，引起腫瘤特異性全身免疫反應(yīng)，接受疫苗的患者顯示1年生存率為73%，而接受常規(guī)治療的患者組為23%。溶瘤病毒??????溶瘤病毒的免疫靶向作用基于:(1)促炎特性；(2)溶瘤病毒的細(xì)胞溶解特性，可能導(dǎo)致靶抗原的釋放和隨后的抗腫瘤免疫的誘導(dǎo)。在兒科學(xué)方面，在實(shí)體腫瘤患者中使用不同毒株的溶瘤病毒進(jìn)行了一些臨床試驗(yàn)，其中包括ES患者，并已證明溶瘤病毒對(duì)兒童是安全的，療效上仍需進(jìn)一步研究。TCR轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞??????通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR靶向PAPPA、CHM1等ES特異性靶點(diǎn)的CD8+T細(xì)胞已在體外實(shí)驗(yàn)證明抑制ES細(xì)胞生長(zhǎng)。單克隆抗體??????細(xì)胞表面抗原可能用于設(shè)計(jì)CAR-T細(xì)胞療法、單克隆抗體、雙特異性T細(xì)胞接合器，和其他類型的靶向免疫治療。已有多項(xiàng)單克隆抗體在臨床研究中。CAR-T細(xì)胞??????表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的T細(xì)胞可以用來(lái)有效地靶向腫瘤細(xì)胞。IGF1R和ROR1在包括ES在內(nèi)的肉瘤細(xì)胞系中均高表達(dá)。靶向IGF1R或ROR1的CAR-T細(xì)胞對(duì)肉瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，已有兩項(xiàng)包括ES的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。綜上所述，建立在不斷深入細(xì)化的ES特異性表達(dá)抗原的基礎(chǔ)上，越來(lái)越多的ES免疫治療方法將會(huì)被發(fā)現(xiàn)，盡管目前仍缺乏針對(duì)ES療效顯著的免疫治療方法，已有幾項(xiàng)療法在臨床試驗(yàn)中顯現(xiàn)療效，隨著研究的不斷深入，ES免疫治療將會(huì)發(fā)揮更好的效果，改善患兒預(yù)后。參考文獻(xiàn)1.Morales,Erin,MichaelOlson,FiorellaIglesias,SaurabhDahiya,TimLuetkens,andDjordjeAtanackovic,RoleofimmunotherapyinEwingsarcoma.JournalForImmunotherapyofCancer,2020.8(2).

尤因肉瘤(ES)是一種侵襲性的骨骼和軟組織腫瘤，主要影響兒童和青年人，15-20%的患者在0-10歲之間診斷。多模式治療的進(jìn)展提高了非轉(zhuǎn)移性尤因肉瘤的生存率，10年總生存率(OS)為70-75%，然而轉(zhuǎn)移性尤因肉瘤的生存率仍然很低，5年生存率為20-35%。影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素包括中線部位腫瘤、腫瘤大小以及存在轉(zhuǎn)移等，多變量分析發(fā)現(xiàn)，年齡越小，臨床預(yù)后越好，尤其是10歲以下的兒童。國(guó)外一項(xiàng)回顧性研究納入了60位尤因肉瘤患兒，平均隨訪時(shí)間13.03年，所有患者均接受化療和局部腫瘤切除的聯(lián)合治療。研究得出尤因肉瘤患兒5年、10年和15年的總生存率分別為83%、81%和75%；5年、10年和15年的無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率分別為93%、89%和89%，與年齡小的兒童(0-10歲)相比，年齡較大的青少年(15-19歲)尤因肉瘤的總生存率更低，在0-10歲的患兒中，0-5歲的患兒預(yù)后更佳。早期發(fā)現(xiàn)及診斷與患兒的預(yù)后息息相關(guān)，家長(zhǎng)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)幼齡孩子的異常表現(xiàn)，如：兒童主動(dòng)減少四肢的活動(dòng)、跛行或四肢腫脹，并在發(fā)現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)立即尋求醫(yī)學(xué)幫助，以避免診斷延誤，從而減少發(fā)生轉(zhuǎn)移以及腫瘤體積增大等影響預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生。然而，對(duì)幼齡患兒盡早治療帶來(lái)的對(duì)發(fā)育以及后續(xù)健康的影響是家長(zhǎng)關(guān)心的焦點(diǎn)。通常，為了減少放射治療對(duì)生長(zhǎng)的影響和引發(fā)放射誘導(dǎo)腫瘤的可能性，對(duì)年齡小的兒童避免放射治療，但對(duì)于不可能完全手術(shù)切除的腫瘤仍應(yīng)進(jìn)行放射治療。幼齡患兒剩余生長(zhǎng)潛力較大，研究中93%的患兒進(jìn)行了保肢手術(shù)治療，1/3的患兒不需要術(shù)后重建。綜上所述，年齡小的兒童ES的預(yù)后更好，即使不進(jìn)行放射治療，預(yù)后仍然良好，故應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)、診斷并規(guī)范化治療以最大程度保障患兒的生存及生活質(zhì)量。參考文獻(xiàn)1.?Bosma,S.E.,etal.,WhatDoWeKnowaboutSurvivalinSkeletallyPrematureChildrenAged0to10YearswithEwingSarcoma?AMulticenter10-YearFollow-UpStudyin60Patients.Cancers,2022.14(6).

小圓細(xì)胞腫瘤（纖維鏡下表現(xiàn)為小的、藍(lán)色、圓形細(xì)胞）是一組不同的腫瘤，具有高度侵襲性，細(xì)胞原始未分化，核質(zhì)比高。這些腫瘤的鑒別診斷特別困難，主要影響骨骼（如尤文肉瘤和小細(xì)胞骨肉瘤）及軀體軟組織（橫紋肌肉瘤和促纖維增生性小圓細(xì)胞瘤）。尤文肉瘤現(xiàn)在認(rèn)為，骨尤文肉瘤、骨外尤文肉瘤、PNET和Askin瘤（PNET出現(xiàn)在胸壁）代表同一種腫瘤。這些腫瘤具有共同的遺傳異常：最常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常是t(11;22)(q24;q12)易位，導(dǎo)致EWSR1-FLI1融合轉(zhuǎn)錄本(~85%)，其次是t(21;22)(q22;q12)，導(dǎo)致在EWSR1-ERG轉(zhuǎn)錄本中（~10%）。其余病例EWSR1或FUS以及其他ETS家族成員（包括ETV1、ETV4和FEV）的易位，各占病例的不到1%。CD99的彌漫性膜表達(dá)是尤文肉瘤的特征（~95%），但特異。可以看到細(xì)胞角蛋白的局部表達(dá)。FLI1和ERG通常在具有相應(yīng)基因融合的腫瘤中表達(dá)，不特異，它們還作為內(nèi)皮標(biāo)記物。FLI1也在許多淋巴瘤中表達(dá)，包括淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（也是CD99+）、間變性大細(xì)胞淋巴瘤和血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤，以及黑色素瘤、各種器官的癌和其他如滑膜肉瘤。ERG在許多其他惡性腫瘤中也呈陽(yáng)性，包括急性髓性白血病、上皮樣肉瘤和一部分前列腺癌。NKX2.2已被證明是一種相對(duì)敏感的標(biāo)記物，具有次優(yōu)的特異性。它在EWSR1-ERG基因重排的尤文肉瘤中也是陽(yáng)性的，因此可能有助于診斷尤文肉瘤。具有EWSR1的圓形細(xì)胞肉瘤-非ETS融合具有EWSR1-NFATc2、FUS-NFATc2、EWSR1-PATZ1、EWSR1-SMARCA5和EWSR1-SP3基因重排。這些腫瘤以前被認(rèn)為是尤文樣肉瘤。在臨床、組織形態(tài)學(xué)和免疫表型上與尤文肉瘤具有不同程度的相似性（即CD99和NKX2.2）。然而，這些腫瘤缺乏尤文肉瘤的特征分子特征。CIC-重排肉瘤新出現(xiàn)的未分化圓形細(xì)胞肉瘤，臨床和組織學(xué)上與尤文肉瘤相似，但無(wú)尤文肉瘤的分子遺傳異常特征。CIC-DUX4融合是EWSR1/FUS陰性未分化小圓細(xì)胞腫瘤中最常見的基因改變，其他CIC融合?伙伴包括FOXO4、LEUTX、NUTM1和NUTM2A。CD99陽(yáng)性比例不一，WT1和ETV4的表達(dá)見于90%至100%的腫瘤，因此可有助于CIC-重排肉瘤診斷。其他很少表達(dá)的標(biāo)志物包括NUT（CIC-NUTM1融合）、細(xì)胞角蛋白、S100蛋白、鈣調(diào)蛋白、ERG和肌源性標(biāo)記物。具有BCOR基因改變的肉瘤BCOR（BCL6輔助抑制因子）和CCNB3基因的融合以及BCOR-ITD（內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)）、BCOR-MAML3、ZC3H7B-BCOR、BCOR-KMT2D和CIITA-BCOR融合。幾乎在所有腫瘤中都可以看到強(qiáng)而彌漫的核BCOR表達(dá)，但特異性，因?yàn)樗梢栽谄渌[瘤中看到（滑膜肉瘤）。CD99表達(dá)是可變的（~50%），也可表達(dá)SATB2、TLE1和cyclinD1、CCN??B3。BCOR-CCN??B3肉瘤比軟組織更常出現(xiàn)在骨骼中。小細(xì)胞骨肉瘤腫瘤細(xì)胞可能不同地表達(dá)CD99。SATB2是成骨細(xì)胞生成所必需的轉(zhuǎn)錄因子，是一種非常敏感的標(biāo)記物，但缺乏特異性。在沒有明確的類骨質(zhì)/骨的情況下，它有助于區(qū)分小細(xì)胞骨肉瘤和尤文肉瘤，因?yàn)楹笳吆苌俦磉_(dá)（1.3%）。間充質(zhì)軟骨肉瘤小細(xì)胞對(duì)CD99呈不同陽(yáng)性。SOX9是軟骨形成的主要調(diào)節(jié)因子，幾乎在所有病例中對(duì)小細(xì)胞和軟骨成分均呈陽(yáng)性，但在其他小細(xì)胞惡性腫瘤中呈陰性，因此可作為小圓細(xì)胞腫瘤鑒別診斷的有用工具。間充質(zhì)軟骨肉瘤的分子特征是幾乎所有特征明確的病例中的HEY1-NCOA2融合。胚胎性橫紋肌肉瘤總是對(duì)結(jié)蛋白、myogenin和MyoD1呈陽(yáng)性。其他如細(xì)胞角蛋白和S100蛋白也可能表達(dá)，應(yīng)用中應(yīng)注意。沒有特征性分子遺傳改變。腺泡狀橫紋肌肉瘤分子特征是at(2;13)(q35;q14)或不太常見的t(1;13)(p36;q14)易位，分別導(dǎo)致PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1融合基因。myogenin呈強(qiáng)陽(yáng)性，細(xì)胞角蛋白和S100蛋白也可能表達(dá)、MyoD1表達(dá)可能是局灶性的。梭形細(xì)胞/硬化性橫紋肌肉瘤先天性/嬰兒梭形細(xì)胞RMS顯示VGLL2/NCOA2/CITED2重排，導(dǎo)致包括SRF-NCOA2、TEAD1-NCOA2、VGLL2-NCOA2和VGLL2-CITED2的基因融合。EWSR1/FUS-TFCP2和MEIS1-NCOA2最近在許多骨內(nèi)橫紋肌肉瘤中發(fā)現(xiàn)了融合，顯示出不同的形態(tài)和免疫表型。正在出現(xiàn)對(duì)該亞型的進(jìn)一步分類。梭形細(xì)胞/硬化性RMS通常表現(xiàn)出不同的結(jié)蛋白表達(dá)、不同的肌生成素和MyoD1的強(qiáng)陽(yáng)性。據(jù)報(bào)道，在骨內(nèi)病變中觀察到細(xì)胞角蛋白和ALK的異常表達(dá)。這組腫瘤的預(yù)后差異很大。具有基因融合的先天性/嬰兒梭形細(xì)胞RMS具有良好的臨床過(guò)程。促纖維增生性小圓細(xì)胞瘤EWSR1-WT1基因融合。多表型分化是促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤的一個(gè)顯著特征。因此，上皮、肌肉和神經(jīng)分化的標(biāo)志物可能具有不同的免疫反應(yīng)性，包括針對(duì)細(xì)胞角蛋白、EMA、結(jié)蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶的抗體。Myogenin和MyoD1生物標(biāo)志物均為陰性。使用針對(duì)C端而非N端產(chǎn)生的抗體對(duì)WT1進(jìn)行選擇性核表達(dá)是一種特征性免疫表型。在促纖維增生性小圓細(xì)胞瘤和腎母細(xì)胞瘤中都可以看到用結(jié)蛋白和細(xì)胞角蛋白共表達(dá)的點(diǎn)狀核周染色，而在后者中可以看到WT1N端和C端的雙重免疫反應(yīng)性。硬化性上皮樣纖維肉瘤最獨(dú)特的免疫表型是粘蛋白4(MUC4)(~90%)的表達(dá)?？梢钥吹紼MA的局灶性弱表達(dá)，而細(xì)胞角蛋白染色通常為陰性。大多數(shù)含有EWSR1-CREB3L1融合。粘液樣脂肪肉瘤分子遺傳改變是t(12;16)(q13;p11)易位導(dǎo)致FUS-DDIT3融合轉(zhuǎn)錄本(>95%)。小部分由t(12;22)(q13;q12)產(chǎn)生的EWSR1-DDIT3基因融合。骨外粘液樣軟骨肉瘤沒有針對(duì)骨骼外粘液樣軟骨肉瘤的特異性免疫組化標(biāo)志物。腫瘤可能不同程度地表達(dá)S100蛋白、CD117，并且很少表達(dá)細(xì)胞角蛋白和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。具有橫紋肌樣特征的患者可能會(huì)出現(xiàn)INI1缺失、EWSR1-NR4A3融合的t(9;22)(q22;q12)易位及其他罕見的NR4A3融合伙伴，包括TAF15、TCF12、TFG、FUS或HSPA8?；旌闲阅[瘤/肌上皮腫瘤最常表達(dá)的標(biāo)志物包括細(xì)胞角蛋白、EMA、S100蛋白、SOX10、鈣調(diào)蛋白、p63和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)。在一部分肌上皮癌中觀察到INI1缺失。大約一半的肌上皮腫瘤具有EWSR1重排，鑒定出許多融合伙伴，包括POU5F1、PBX1、ZNF444、KLF17、ATF1,和PBX3。具有圓形細(xì)胞形態(tài)和粘液樣基質(zhì)的低分化滑膜肉瘤血液腫瘤和轉(zhuǎn)移癌骨原發(fā)性淋巴瘤占惡性骨腫瘤的7%。大約5%的結(jié)外淋巴瘤起源于骨骼。最常見的部位是股骨，其次是脊柱和骨盆。大多數(shù)骨淋巴瘤是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。結(jié)外伯基特淋巴瘤通常累及骨骼。骨的T細(xì)胞淋巴瘤少見。轉(zhuǎn)移癌：小細(xì)胞癌、乳腺小葉癌和默克爾細(xì)胞癌。前列腺腺癌在治療后遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)為小細(xì)胞癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和胃腸道間質(zhì)瘤。因此，相關(guān)的臨床病史對(duì)于做出正確診斷至關(guān)重要。部分小圓細(xì)胞惡性腫瘤臨床病理特征：來(lái)源：ArchPatholLabMed(2022)146(1):47–59.參考文獻(xiàn)：SmallRoundCellTumorsofSoftTissueandBone.ArchPatholLabMed(2022)146(1):47–59.

曾輝博士談：兒童腎母細(xì)胞瘤（Wilms‘tumor，WT）精準(zhǔn)放療臨床策略1例（男/6歲）復(fù)發(fā)性B系白血病移植前（海馬+垂體+甲狀腺+睪丸保護(hù)）mTBI-TOMO超分割放療尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤Ewing在1921年首先描述了這種疾病，認(rèn)為來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞。近年的研究支持尤文肉瘤來(lái)源于原始神經(jīng)組織。尤文肉瘤是骨最常見的未分化腫瘤，也可以發(fā)生于軟組織，稱為骨外尤文肉瘤。另外，近年來(lái)逐漸認(rèn)識(shí)的原始神經(jīng)外胚層腫瘤(peripheralprimitiveneuroectodermaltumor,PNET)是一種具有明顯神經(jīng)分化的腫瘤，也認(rèn)為是源于原始神經(jīng)組織。因此，將骨和軟組織的尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤統(tǒng)稱為尤文肉瘤家族腫瘤。一，流行病學(xué)。尤文肉瘤是兒童中僅次于骨肉瘤而居第二位的原發(fā)骨腫瘤，約占兒童腫痛的3%-4%。在年齡小于19歲的美國(guó)白人兒童中的發(fā)生率是3.4/百萬(wàn)1年。(龍文肉瘤以兒童和青少年多見，10-20歲發(fā)病者約占60%以上，約30%的惠者發(fā)病年齡＜10歲，另外約5%發(fā)病年齡＞20歲。男性多于女性，男女比例為1.5~2：1。該病在亞洲和非洲相對(duì)少見。二，分子生物學(xué)95%的尤文家族腫瘤具有（11;22）或（21：22）的易位?；虻囊M包含了22號(hào)染色體上EWS甚因的N未端區(qū)和11號(hào)染色體或21號(hào)染色體上兩個(gè)密切相關(guān)的基因（FLI1和ERG）中的一個(gè)基因的C末端區(qū)。FLI1和ERG和t（11;22）都是轉(zhuǎn)錄活化因子Ets的家族成員。大部分這些易位都涉及Ews、FLI1和t（11;22），進(jìn)而影響到細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化。盡管由EWS-FLI引起腫瘤發(fā)生的機(jī)制還不清楚，但有研究表明轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-B（TGF-B）的II型受體是一個(gè)作用的靶點(diǎn)。TGF-B是一個(gè)抑癌基因。當(dāng)EWS-FLI1被導(dǎo)入胚胎干細(xì)胞后，TGF-BR2的水平就會(huì)下降。應(yīng)用EVS-FLI的反義寡核苷酸可以使TCGF-B的敏感性重新恢復(fù)，并阻斷含有融合基因的細(xì)胞系發(fā)生腫瘤。在關(guān)于DWS-PLI的研究證實(shí)，在重排基因中存在多種基因斷裂點(diǎn)。融合轉(zhuǎn)錄的差異認(rèn)為導(dǎo)致了尤文肉瘤的臨床表現(xiàn)的不同。最常見的重排，即1型，是eWS的前7個(gè)外顯子和FLl的第6到9外顯子的融合。這種融合基因幾乎占所有病例的2/3。2型重排是EWS與FLII的外顯子5融合，其余25%的病例屬于這種情況。2型重排所產(chǎn)生的融合產(chǎn)物似乎與腫瘤更差的預(yù)后相關(guān)三、病理學(xué)尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤被認(rèn)為是兒童的小圓細(xì)胞腫瘤。在光學(xué)顯微鏡下具有這些特征的腫瘤包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤，橫紋肌肉瘤和非霍奇金淋巴瘤。但是尤文肉瘤家族腫瘤的特征是腫瘤細(xì)胞被纖維組織分隔。尤文肉瘤家族包括典型的末分化尤文肉瘤、非典型的分化差的尤文肉瘤和分化好的原姶神經(jīng)外胚層腫瘤，其中原始神經(jīng)外胚層腫瘤具有明顯的神經(jīng)外胚層分化，這種腫瘤在光學(xué)顯微鏡下可見Homer-Wright，假玫瑰花環(huán)結(jié)構(gòu)和免疫組化突觸素及神經(jīng)元特性烯醇化酶等陽(yáng)性。但尤文肉瘤是分化差的腫瘤，它不形成假玫瑰花環(huán)結(jié)構(gòu)，神經(jīng)標(biāo)記為陽(yáng)性，不管神經(jīng)分化的程度，幾乎所有尤文肉瘤家族腫瘤都在細(xì)胞膜上表達(dá)CD99（MIC2基因產(chǎn)物）。運(yùn)用熒光原位雜交法可以迅速發(fā)現(xiàn)冰凍切片中EWS基因的重排，通過(guò)這種技術(shù)很容易辨別尤文肉瘤家族腫瘤和其他在形態(tài)學(xué)上類似的小圓細(xì)胞腫瘤。四，臨床表現(xiàn)和自然史（一）發(fā)病部位股骨是尤文肉瘤最常見的原發(fā)部位，古所有病例的20%~25%。下肢還可以發(fā)生在脛骨、腓骨或者足骨。所有發(fā)生在下肢的腫瘤占新診斷尤文肉瘤的45%。盆腔是尤文肉瘤第二常見的原發(fā)部位，占新發(fā)病例的20%。盆腔尤文肉瘤可以發(fā)生在儲(chǔ)骨、坐骨、恥骨或骶骨。上肢發(fā)生的病例占新發(fā)病例的12%~16%，其中大多數(shù)發(fā)生在肱骨。另外龍文肉瘤還可以發(fā)生在椎骨、肋骨、鎖骨、下頜骨和顱骨，這些部位的病變約占新診斷病例的13%?！捕┌Y狀和體征局限性骨痛是尤文肉瘤患者最常見的首發(fā)癥狀，可見于大約90%的患者。疼痛早期往往為間斷性，逐漸發(fā)展為持續(xù)性。約60%的患者還可以出現(xiàn)局部的腫賬。有時(shí)龍文肉瘤患者的臨床表現(xiàn)與骨髓炎相似，在診斷時(shí)有大約有28%的惠者出現(xiàn)發(fā)熱。根據(jù)腫瘤所在部位的不同，患者可以出現(xiàn)跛行、隨著呼吸而加重的胸痛等表現(xiàn)。3%的患者在診斷時(shí)還可以出現(xiàn)截癱，繼發(fā)于椎骨的病變?！慈┺D(zhuǎn)移方式尤文肉瘤的轉(zhuǎn)移大多數(shù)為血行轉(zhuǎn)移。診斷時(shí)即有20%~25%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移。最常見的轉(zhuǎn)移都位是雙肺和骨，軟組織、內(nèi)臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移少見。淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移并不常見?；颊呖墒紫扔捎谵D(zhuǎn)移相關(guān)的癥狀來(lái)就診。多發(fā)的肺轉(zhuǎn)移可以引起肺功能不全。椎體轉(zhuǎn)移時(shí)可引起截癱。五、診斷（一）實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉(ESR)、肝腎功能和骨髓等。白細(xì)胞增多時(shí)提示腫瘤負(fù)荷大或者病變廣泛。另外白細(xì)胞增多時(shí)腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性可能增加。治療前血清乳酸脫氫爾（LDH）水平是判斷預(yù)后的指標(biāo)之一，LDH的升高程度與腫瘤的負(fù)荷相關(guān)。在某些原始神外胚層腫瘤患者中神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE)，水平升高，經(jīng)有效治療后可以降低。另外，尿3-甲氧-4-羥苦杏仁酸檢查用于與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的簽別診斷。在影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的尤文肉瘤患者中仍有可能出現(xiàn)骨髓的侵犯，因此無(wú)論原發(fā)腫瘤位置大小均需要進(jìn)行骨髓檢查。（二）影像學(xué)檢查包括胸部X線片、原發(fā)和轉(zhuǎn)移部位的X線片和CT、MIRI檢查、放射性同位素掃指等。最常見的X線表現(xiàn)為受累骨的溶骨性改變，呈蟲噬樣，邊界欠清。可有蔥皮樣或放射狀骨膜反應(yīng)。CT，尤其是MRI檢查可以清晰地顯示原發(fā)腫瘤的特征、周圍軟組織腫物的范圍以及腫瘤與周圍血管，神經(jīng)和器官的關(guān)系，因此，CT和MRI檢查在絕大多數(shù)患者中是必需的。放射性核素掃描一方面可以更準(zhǔn)確地顯示原發(fā)腫瘤的范國(guó)，另一方面可以明確是否有骨轉(zhuǎn)移。曾輝醫(yī)生按：建議把PET/CT納入分期檢查六、分期沒有正式的專門針對(duì)尤文肉瘤的分期系統(tǒng)。臨床應(yīng)用原發(fā)骨腫瘤的分期系統(tǒng)，具體如下：原發(fā)腫瘤(T)Tx：原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估T0：無(wú)原發(fā)腫瘤T1：胂瘤最大徑≤8cmT2：腫瘤最大徑＞8cmT3：原發(fā)部位有不連線的腫瘤區(qū)城淋巴結(jié)（N)Nx：區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估N0：無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)Mx：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法評(píng)價(jià)Mo：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1：有近處轉(zhuǎn)移M.1a：肺轅移M1b：其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組織學(xué)分級(jí)（G)Cx：分級(jí)無(wú)法評(píng)估G1：高分化一低級(jí)G2：中分化-低級(jí)G3：低分化一-高級(jí)G4：未分化-高級(jí)注：尤文氏肉瘤為G4分期IA期T1N0M0G1,2低級(jí)IB期T,2N0M0.G1，2低級(jí)2A期T1,N0M0，G3，4高級(jí)2B期T,N0，M0。G34高級(jí)4a期任何TN0M1a任何G4B期任何TN1任何M任何G任何T任何NM1b任何G和其他肉瘤一樣，尤文肉瘤患者在胸部X線片或CT掃描中發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)并非總是惡性的，所以在診斷孤立的肺結(jié)節(jié)為轉(zhuǎn)移前要進(jìn)行肺活檢。七、治疔尤文肉瘤家族腫瘤治療的原則是提高生存率和局部控制率，盡量保全功能和減少治療的并發(fā)癥。多年的實(shí)踐證明采用多藥聯(lián)合的全身化療和手術(shù)與放療的局部治療，即綜合治療是目前最佳的治療選擇。但是必須提出的是，由于多數(shù)患者為兒童和青少年，龍其是長(zhǎng)期存活的這些患者中治療在一定程度上都會(huì)造成功能的缺失，因此在選擇治療方式之前，必須考慮到患者的功能恢復(fù)和心理接受能力等因素。放療對(duì)尤文肉瘤敏感，但由于下列原因手術(shù)的應(yīng)用在增多：①放療后的局部失敗率介于9%-25%；②手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)使保留肢體和器官的功能成為可能：③化療的常規(guī)應(yīng)用使得手術(shù)變得更加容易；④放療可引起第二惡性腫瘤等。但是也要考慮到下列因素對(duì)放療療效的影響，放療后的腫瘤局部復(fù)發(fā)率與腫瘤的原發(fā)部位密切相關(guān),四肢病變的局部復(fù)發(fā)率是5%-10%，而然盆腔病變的局部復(fù)發(fā)率是15%-70%。相信隨著腫瘤影像技術(shù)和放療技術(shù)如適形調(diào)強(qiáng)技術(shù)的應(yīng)用，盆腔腫瘤的復(fù)發(fā)率會(huì)有所下降。另外，腫瘤的大小直接影響腫瘤的局部控制率，事實(shí)上更大的腫瘤更多地接受了放療而不是手術(shù)。研究證實(shí)，術(shù)前化療能夠明顯減少腫瘤的大小、血管的分布和脆性，從而易于手術(shù)切除并減少術(shù)中腫瘤破裂的概率。因此，手術(shù)等局部治療前的新輔助多藥聯(lián)合化療已成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。（一）手術(shù)腫瘤局部控制通過(guò)高劑量的放療或手術(shù)切除來(lái)達(dá)到，但是沒有隨機(jī)分組研究比較在尤文肉瘤的局部治療中手術(shù)切除和放療哪種手段的局部控制率更高？多數(shù)研究顯示手術(shù)的療效優(yōu)于放療。DuBois2015年報(bào)道一項(xiàng)研究包含IVT-0091，INT-0154,AEWSOO31三項(xiàng)前瞻性研究中的非轉(zhuǎn)移性，原發(fā)于骨的尤文肉瘤，并且采用相同化療方案，新輔助化療之后局部病變得到控制的患者，共465例。當(dāng)因素分析顯示，與單純手術(shù)相比，放療的局部失敗風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，風(fēng)險(xiǎn)比為2.41(95%CI，1.24-4,68），無(wú)事件生存率和總生存率無(wú)顯著差別。其他很多研究也顯示手術(shù)的療效優(yōu)于放療如Baccig報(bào)道局部只接受單純放療的惠者不僅局部控制率差，無(wú)事件生存率和總生存率也低于手術(shù)治療組。wilkins等的回顧分析結(jié)果也顯示：5年總生存率手術(shù)組為74%，非手術(shù)組只有27%。但也有報(bào)道認(rèn)為放療與手術(shù)的療效相當(dāng)。Dunst等報(bào)道，從1986~1991年，有177例局限期尤文肉瘤患者接受了化療后的根治性手術(shù)、手術(shù)＋放療（45Gy)）或單純放療（60Cy），為了保證治療的質(zhì)量，重新復(fù)習(xí)了治療的計(jì)劃。結(jié)果顯示了年無(wú)復(fù)發(fā)生存率在單純放療組為67%，根治性手術(shù)組為65%，手術(shù)＋放療組為62%，3組的生在空非治接近。綜上所述，如果在功能保護(hù)方面手術(shù)和放療相似時(shí)，考慮到療效和放療有誘發(fā)第二惡性腫瘤的可能，局部治療手段還是推薦手術(shù)。（二）放疔放療是尤文肉瘤家族腫瘤局部治療的重要手段之一，但尤文肉瘤單純放療后的長(zhǎng)期生存率只有9%，因此，需要全身化療和局部治療的綜合治療。目前認(rèn)為主要的放療適應(yīng)癥是：手術(shù)不能切除的腫瘤，如原發(fā)在盆腔和錐體的腫瘤，手術(shù)切除不徹底、切緣陽(yáng)性或近切緣腫瘤。1.放療的靶體積Suit概括了20世紀(jì)50~60年代的經(jīng)驗(yàn)后認(rèn)為，靶區(qū)包括整個(gè)受累骨且給予原發(fā)腫瘤一個(gè)較高的局部補(bǔ)量后，骨髓腔的邊緣和遠(yuǎn)端的復(fù)發(fā)率很低。為丁降低放療引起的并發(fā)癥Mareus和Hlaves等使用更小的照射野！腫瘤外放3-5cm/后，局部控制良好。小兒腫瘤組（POG)進(jìn)一步前瞻性比較了全骨照射和受累野照射的療效。結(jié)果這兩種射野放療后的無(wú)病生存率沒有差別，因此，這科更局限的、只包括2.0cm邊界的射野已經(jīng)成為多數(shù)學(xué)者接受的治療方案。因此，根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)，放療靶區(qū)的確定原則是：手術(shù)或化療的MRI中所見的骨異常病變和軟組織腫塊作為CTV.外放。1.5~2.0cm包括亞臨床病灶構(gòu)成CTV。另外根據(jù)擺位的誤差和患者的移動(dòng)度進(jìn)一步確定PTV。但是若腫瘤在診斷時(shí)突入體腔，但化療后腳瘤縮小使正常組織恢復(fù)到原來(lái)位置者，CTV可不包括化療前突入體腔的腫瘤。術(shù)后放療野需包括瘤并外放足夠的邊界，然后對(duì)于于木切除不初底者進(jìn)一步縮野至殘留腫瘤部位加量。腫瘤切除不徹底者射野包括整個(gè)手術(shù)切口是必要的。2放療的計(jì)量早期的研究顯示，與放療劑量小于45Gy相比，放療劑量為50~60Cy時(shí)可獲得較好的局部控制率。推薦的劑量是全骨髓腔放療40~45Gy，然后局部補(bǔ)量至55~60Gy。但根據(jù)獲得的的文獻(xiàn)資料和IESS(InlereroupEwing‘sSarcomaGroupStudy）積累的資料，當(dāng)放療的劑量大于40Gy時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)放療劑量和局部控制率之間存在明顯的量效關(guān)系，而當(dāng)放療劑量大于60Gy時(shí)也沒有明顯提高局部控制率，相反卻使長(zhǎng)期的治療并發(fā)癥明是增加。跟據(jù)目前的研究證據(jù)，現(xiàn)在推薦的標(biāo)準(zhǔn)處方劑量是：肉眼可見腫瘤55.8~59.4Gy/31~33F，顯微鏡下殘留病變50.4Gy。原發(fā)椎體腫瘤的放療劑量為45Gy。常規(guī)分割1.8-2.0Cy，每日1次。對(duì)于較小的腫瘤不推薦降低放療劑量，當(dāng)然腫瘤周圍的正常組織在可能的情況下要盡量保護(hù)。3.放療的技術(shù)根據(jù)腫瘤所在部位和大小等不同采用不同的治療技術(shù)，但總的原則是最大限度地控制腫瘤同時(shí)盡量減少與治療相關(guān)的并發(fā)癥。對(duì)于四肢的腫瘤，如果能充分保護(hù)正常組織，常采用前后對(duì)穿野照射，當(dāng)然必要時(shí)也可以采用斜野對(duì)穿或采用楔形板補(bǔ)償技術(shù)。需特別提醒的是，要避免全周性照射，以減少四肢的水腫和功能障礙。對(duì)于原發(fā)在表淺部位如手足等處的腫瘤，可采用高能X線和電子線混合照射。應(yīng)采用合適的體位固定技術(shù)以保證良好的體位重復(fù)性。對(duì)于原發(fā)在盆腔的腫瘤，要注意保護(hù)直腸、膀胱等正常組織。而對(duì)于原發(fā)于椎體的腫瘤除了要保護(hù)脊髓外，對(duì)于年齡小的患者，射野要包括整個(gè)椎體，同時(shí)盡量使整個(gè)椎體的照射劑量均勻，以減少畸形等治療并發(fā)癥的發(fā)生。射野可采用前后對(duì)穿或后斜野同時(shí)加用楔形板的技術(shù)。近年來(lái)逐漸應(yīng)用于臨床的適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)能夠更好地保護(hù)周圍的正常組織和器官，也可以使靶區(qū)劑量分布更均勻，因此可望減少放療的并發(fā)癥，提高局部控制率。（三）化療多數(shù)尤文肉瘤家族腫瘤患者最終失敗于遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移提示多數(shù)患者存在隱匿的轉(zhuǎn)移灶。這個(gè)發(fā)現(xiàn)預(yù)示著在尤文肉瘤的治療中需常規(guī)包括全身化療，正是由于全身化療的應(yīng)用使得從20世紀(jì)70年代以來(lái)尤文肉瘤的療效有了顯著的提高。早期的研究已經(jīng)證實(shí)了化療在尤文肉瘤治療中的重要性。多藥聯(lián)合的化療方案，包括長(zhǎng)春新堿、表柔比星、環(huán)磷酰胺和放線菌素D使得在診斷時(shí)非轉(zhuǎn)移性患者的總生存率達(dá)到50%~75%。POG(PediatrieOncologyGroup）和CCG(ChildrensCancerGroup）的研究比較了長(zhǎng)春新堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺和放線菌素D與這4種藥物再加上異環(huán)磷酰胺和足葉乙苷的療效。結(jié)果顯示5年無(wú)病生存率前者為54%，后者為69%(P=0.0005)。其他研究也證實(shí)加入異環(huán)磷酰胺后能夠提高療效。但是由于異環(huán)磷酰胺會(huì)對(duì)腎小管造成損傷，這使得它作為現(xiàn)固化療的地位受到挑戰(zhàn)。在EICESS.92的研究中，用環(huán)磷酰胺取代現(xiàn)固化療中的異環(huán)磷酰胺，結(jié)果顯示兩組失敗的風(fēng)險(xiǎn)比為0.91(95%C1,0.55-1.53）。但是該項(xiàng)研究病例數(shù)較少，只有155例患者。隨后開展了DWRCS-R1研究，旨在比較在強(qiáng)化的誘導(dǎo)化療后在鞏固化療中是否可以腎毒性性較小的環(huán)磷酰胺取代腎毒性較大的異環(huán)磷酰胺。在2014年Lerlatay報(bào)道了該研究的結(jié)果，其有856例恩者入組，中位隨訪5.9年，3年無(wú)事件生存率兩組分別為75.4%和78.29，失敗發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比為1.12(959CI.0.89-1.41），死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1.09(95%C1,0.84~1.42）。環(huán)磷酰胺組血小板減少發(fā)生率較高（45%和35%）。但是2~4級(jí)腎小管毒性低于異環(huán)磷酰胺組（16%和31%)。結(jié)果提示在鞏固化療中使用環(huán)磷酰胺代替異環(huán)磷酰胺有可能對(duì)療效無(wú)顯著影響，到那時(shí)可以減少異環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的腎小管損傷的發(fā)生率。最近WomerRB在2012年報(bào)道了COG的高劑量強(qiáng)度（dose-intensive），化療聯(lián)合局部放療及外周血干細(xì)胞營(yíng)救的結(jié)果，結(jié)果提示高劑量強(qiáng)度化療進(jìn)一步提高療效。八、預(yù)后因素非轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤經(jīng)合理治療后的長(zhǎng)期生存率可以達(dá)到80%，但其預(yù)后受到多種因素的影響，傳統(tǒng)意義上，尤文肉瘤患者根據(jù)患者的年齡，腫瘤的大小、位置、侵犯的范圍、診斷時(shí)有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及血清乳酸脫氫酶水平來(lái)評(píng)估后，患者的年齡大于14歲，腫瘤較大（直徑大于8cm或體積大于100ml）原發(fā)腫瘤位于盆腔，原發(fā)腫瘤周圍軟組織有受侵以及診斷時(shí)及有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和血清乳酸脫氫酶的升高均是不良的預(yù)后因素。首程化療后腫瘤在影像和組織學(xué)方面的反應(yīng)是一個(gè)明顯的反映預(yù)后的因素，組織反應(yīng)差則預(yù)后差，而腫瘤完全或接近完全緩解則預(yù)后要明顯的好，5年的無(wú)病生存率達(dá)84%~95%。維也納和紐約的研究都證實(shí)在非轉(zhuǎn)移性患者中，EWS-FLI1的融合轉(zhuǎn)錄是一個(gè)明顯的療效預(yù)測(cè)因素，兩個(gè)研究的結(jié)果非常相似，5年的無(wú)病生存率在轉(zhuǎn)錄1型約為70%，而所有其他融合轉(zhuǎn)錄類型的5年的無(wú)病生行率20%。幾乎2/3的患者屬于I型組合轉(zhuǎn)錄。不過(guò)在這個(gè)指標(biāo)用于患者的分層治療前還需要進(jìn)一步前瞻性研究，以證實(shí)它的有效性。https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388594235

問(wèn)題一：長(zhǎng)春瑞濱+環(huán)磷酰胺方案與安羅替尼對(duì)橫紋肌肉瘤，那個(gè)效果好？還有替莫唑胺對(duì)橫紋肌肉瘤有效果嗎？ 答：高危橫紋肌肉瘤是確定要維持治療的，維持治療有利于提高長(zhǎng)期生存率?，F(xiàn)在對(duì)中危的腺泡狀橫紋肌肉瘤，還有胚胎型伴有周圍淋巴結(jié)侵犯的橫紋肌肉瘤也需要維持。以往驗(yàn)證過(guò)的維持治療有效的藥物是環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春瑞濱這個(gè)方案，這是通過(guò)臨床研究證實(shí)的。其他的藥物沒有做過(guò)橫紋肌肉瘤維持治療的臨床研究的。至于安羅替尼、替莫唑胺，理論上對(duì)這種腫瘤可能有效，但是沒有真正驗(yàn)證過(guò)。如果沒有其他選擇了，可以試用這些藥物進(jìn)行維持治療的。 問(wèn)題二：聽說(shuō)國(guó)內(nèi)已有針對(duì)ALK基因突變的靶向藥物，ALK基因檢查對(duì)于神母患兒來(lái)說(shuō)有無(wú)意義？ 答：神經(jīng)母細(xì)胞瘤ALK基因突變會(huì)有，但是表達(dá)率不是很高，不超過(guò)10%，只有百分之幾的病人會(huì)有這個(gè)突變。如果腫瘤有這個(gè)突變，可以使用靶向藥的。現(xiàn)在國(guó)內(nèi)有一代的、二代的、三代的針對(duì)ALK基因的靶向藥，效果也挺好的。由于ALK基因突變率比較低，所以不作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的常規(guī)檢查項(xiàng)目，除非其他方法都試過(guò)了，都沒有更好的辦法了，才會(huì)去做這個(gè)基因的檢測(cè)。如果運(yùn)氣好，碰到有這個(gè)突變的話，可以使用這些藥物。但是比較貴，每個(gè)月可能需要幾千塊錢。 問(wèn)題三：成年人髓母細(xì)胞瘤化療是去兒童腫瘤科還是神經(jīng)內(nèi)科？如何預(yù)約化療床位？有聯(lián)系電話嗎？ 答：髓母細(xì)胞瘤在兒童和青少年是高發(fā)年齡段，成人也會(huì)有，但不多見。如果成人得了本病，治療方法也是參考兒童的，基本上是先手術(shù)再放療和化療。我們中心的兒童腫瘤科收治18歲以下的患者，而一般的兒童醫(yī)院或者綜合性醫(yī)院的兒科可能是僅收治14歲以下的，所以18歲以上的病人只能到成人的科室去治療。手術(shù)找神經(jīng)外科，化療可以找腫瘤內(nèi)科。我們醫(yī)院可以找神經(jīng)外科的楊群英教授或者郭琤琤教授，這兩位教授是神經(jīng)外科專門負(fù)責(zé)化療的醫(yī)生，可以通過(guò)門診掛他們的號(hào)看。放療則需要聯(lián)系放療科醫(yī)生。 問(wèn)題四：神經(jīng)母細(xì)胞瘤四期高危，吃化療藥環(huán)磷酰胺+西樂(lè)葆+長(zhǎng)春新堿+依托泊苷第八天，血小板76，白細(xì)胞2.6，血小板76需要停藥么？升血小板需要吃什么藥？ 答：這個(gè)血項(xiàng)是有點(diǎn)偏低，這幾個(gè)維持藥也是化療藥，對(duì)血象可能會(huì)有一定影響，所以定期監(jiān)測(cè)血象是對(duì)的。目前血小板是有點(diǎn)低，可以過(guò)兩天再?gòu)?fù)查一下，如果持續(xù)下降的話，比如降到五、六十以下或者白細(xì)胞降到2000以下可能就要停藥。可以吃點(diǎn)升血小板的藥，比如升板方和復(fù)方皂礬丸等等幫助一下。 問(wèn)題五：馬上要上市的免疫GD2單抗14.18（凱澤百）具體什么時(shí)候可以到醫(yī)院？這個(gè)購(gòu)買流程是怎么樣的？是先在藥店買再去醫(yī)院用么？是不是必須移植才可以上免疫？謝謝！ 答：免疫治療對(duì)高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤是確定有作用的。凱澤百今年八月份實(shí)際上已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市了，這兩天也在上海開發(fā)布會(huì)?，F(xiàn)在還沒有進(jìn)到各個(gè)醫(yī)院的藥房里面，但是可以藥物公司購(gòu)買。如果真的有條件用，可以通過(guò)醫(yī)生聯(lián)系到他們，藥買了以后可以在醫(yī)院里面嚴(yán)格按照藥物說(shuō)明書使用流程來(lái)使用。正常情況下是推薦要做移植以后再用，但是如果不參加臨床研究的話，也可以不用移植而使用，但要牽涉到醫(yī)患溝通的問(wèn)題。 問(wèn)題六：你好，髓母細(xì)胞瘤經(jīng)典型G4型，12次化療以后只有2歲3個(gè)月，是要等到滿3歲放療呢？還是有其他的治療方案？ 答：3歲以下的G4型的髓母細(xì)胞瘤患者預(yù)后比較差，因?yàn)槿龤q以下不能接受足量的放療，放療劑量和范圍都受到很大影響，放療后副作用也會(huì)比較大。但是不放療的話，生存率又比較低，生存率大概只有百分之三、四十左右，放了以后可能會(huì)提高到60%左右。所以比較矛盾。如果以保命為主，兩歲多的患兒在國(guó)內(nèi)有些醫(yī)院也是放的。在兩難的選擇下主要看家屬的想法。 問(wèn)題七：我家ki67%是70%+，出生十三天手術(shù)，右上縱膈神經(jīng)母細(xì)胞瘤，腫瘤完整切除，肝上之前有病灶分不清是良惡性定的4s期，這兩次復(fù)查肝上沒有了，目前隨訪八個(gè)多月，我想問(wèn)一下ki67影響預(yù)后么?ki67高是不是代表復(fù)發(fā)率高? 答：4s期的神經(jīng)母細(xì)胞瘤是晚期的，惡性度比較高，所以ki67會(huì)高，這只是代表腫瘤的增殖活性，代表惡性程度，但4s期的預(yù)后是非常好的，因?yàn)槟挲g比較小，主要還是看有沒有NMYC基因擴(kuò)增、有沒有其他重要器官癥狀的腫瘤侵犯情況等等。ki67不能代表復(fù)發(fā)率，跟預(yù)后關(guān)系不是很大，只是診斷的時(shí)候需要做的一個(gè)指標(biāo)。 問(wèn)題八：霍奇金淋巴瘤結(jié)療后要注意些什么？ 答：霍奇金淋巴瘤治療相對(duì)其他實(shí)體腫瘤會(huì)簡(jiǎn)單很多，大部分是化療加放療后預(yù)后就非常好了。治療后需要注意的是，要嚴(yán)格按醫(yī)生的要求復(fù)查，定期復(fù)查影像學(xué)檢查監(jiān)測(cè)有無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。還有因?yàn)榻邮苓^(guò)阿霉素（即紅藥水）化療，可能對(duì)心臟有些遠(yuǎn)期的影響，所以心電圖每次復(fù)查都要做。因?yàn)橛行┗熕幬镉幸欢ǖ闹掳┬裕残枰P(guān)注有沒有第二腫瘤的發(fā)生，有些甚至幾十年后才發(fā)生。雖然發(fā)生率不高，但也是復(fù)查的內(nèi)容之一。其他就沒什么特別需要注意的了。 問(wèn)題九：我家寶寶是孕36周發(fā)現(xiàn)，37周確診神母細(xì)胞。于2021年6月8號(hào)出生，6月17號(hào)手術(shù)右腹膜后腫瘤。當(dāng)時(shí)椎管內(nèi)也有腫瘤物但未手術(shù)。Ki-67(40%)。8月28號(hào)派特CT未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，骨穿0.8陽(yáng)性。基因檢測(cè)無(wú)缺失，無(wú)擴(kuò)增，染色體倍性為超二倍體。目前隨訪觀察，每月復(fù)查。本月復(fù)查結(jié)果如下：B超右腎腎盂分離，神經(jīng)元升高（上月20）31。尿中查出中量高香草酸（上月無(wú)）。請(qǐng)問(wèn)甄教授，這是什么情況，需要化療嗎？治愈后復(fù)發(fā)的概率高嗎？ 答：尿的VMA檢查受很多因素影響，包括食物、檢測(cè)時(shí)間等等都會(huì)導(dǎo)致結(jié)果不一樣的，準(zhǔn)確性不是很高，僅供參考。所以主要還是通過(guò)影像學(xué)來(lái)評(píng)估腫瘤的情況比較準(zhǔn)確。還有NSE等是比較重要的檢查。而且尿的檢查也不太穩(wěn)定，會(huì)存在檢驗(yàn)誤差。這種情況暫時(shí)不需要化療，治愈率還是很高的，繼續(xù)觀察。這么早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤預(yù)后是非常好的，不用太擔(dān)心。 問(wèn)題十：我家小孩確診時(shí)1歲8個(gè)月，3月份CT檢查發(fā)現(xiàn)肝胰間隙區(qū)占位性病變，PET-CT提示腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；骨髓活檢未發(fā)現(xiàn)明顯神經(jīng)母細(xì)胞瘤。 2021年3月19日手術(shù)“骨髓穿刺+骨髓活檢+腸粘連松解+右側(cè)腹膜后腫瘤切除+腹膜后淋巴結(jié)活檢+肝活檢+輸液港植入術(shù)” 術(shù)后病理:神經(jīng)母細(xì)胞瘤，腫瘤無(wú)包膜，分化差型，MKI高，核分裂率高，有鈣化，診斷三期高危，后因基因無(wú)缺失，改三期中危；經(jīng)過(guò)6次化療，神經(jīng)元一直降不到正常值，6療后NSE為28.10；15次原發(fā)灶放療后，pet-ct提示： 1、原右側(cè)腹膜后軟組織病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶消失；術(shù)區(qū)片狀低密度影代謝稍活躍，先考慮治療后改變，殘留待排， 建議定期復(fù)查或MIBG核素顯像。 2、擬膽囊結(jié)石；脾大。 3、鼻咽部代謝稍活躍，多考慮生理性攝??；雙側(cè)聲帶彌漫性代謝活躍，考慮生理性攝取。 問(wèn)題： 1、這樣描述的意思是不是術(shù)區(qū)還有殘留病灶? 2、脾大和膽囊結(jié)石是什么原因造成的?需要注意哪些方面? 4、神經(jīng)元一直降不到正常值是因?yàn)榛煵幻舾袉幔?5、我家孩子目前這種情況，需要吃節(jié)拍化療藥或維甲酸嗎？ 6、目前國(guó)內(nèi)三期中危治愈概率多少？ 答：PET-CT這樣描述表示檢查結(jié)果還是不太肯定，但它還是把術(shù)后改變放在第一位，殘留放在第二位。但是看整個(gè)治療經(jīng)過(guò)，以及現(xiàn)在術(shù)區(qū)低密度灶的SUV值這么低，個(gè)人認(rèn)為還是術(shù)后改變的可能性很大，所以不用太擔(dān)心。脾大也受很多因素影響的，特別做過(guò)手術(shù)或者受感染刺激都會(huì)導(dǎo)致脾大的，只要脾臟里面沒有實(shí)性的腫塊就問(wèn)題不大。膽囊結(jié)石很多人都有，多喝水，定期復(fù)查，如果沒什么癥狀，可以暫時(shí)不用處理。NSE只升高一點(diǎn)點(diǎn)，這種情況參意義不大，可能下次復(fù)查又沒事了。目前國(guó)內(nèi)中危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治愈率約70~80%。 問(wèn)題十一：一：請(qǐng)問(wèn)環(huán)磷酰胺的副作用和對(duì)身體的傷害是什么？ 二：請(qǐng)問(wèn)環(huán)磷酰胺和司莫司汀哪個(gè)對(duì)身體傷害及副作用比較大？ 三：髓母細(xì)胞瘤治療是用環(huán)磷酰胺方案比較好還是司莫司汀方案比較好？ 答：環(huán)磷酰胺對(duì)身體的傷害和副作用跟其他大部分化療藥物一樣，包括嘔吐、白細(xì)胞低、肝腎功能影響等等。他它還有個(gè)比較特殊的副作用，就是膀胱刺激征或者出血性膀胱炎。環(huán)磷酰胺和司莫司汀這兩種藥對(duì)髓母細(xì)胞瘤的效果是一樣的，副作用有所不同。環(huán)磷酰胺是膀胱刺激征會(huì)多一點(diǎn)，司莫司汀是電解質(zhì)紊亂會(huì)多一點(diǎn)。兩個(gè)方案都有人用，效果都差不多，只是副作用有些不同，但是很難說(shuō)哪個(gè)方案優(yōu)哪個(gè)方案劣，兩個(gè)方案都可以選擇的。 問(wèn)題十二：神經(jīng)母細(xì)胞瘤原發(fā)左后腹膜轉(zhuǎn)移骨髓，基因擴(kuò)增，對(duì)于四期高危來(lái)說(shuō)基因擴(kuò)增的孩子是一定會(huì)復(fù)發(fā)的嗎？如果是上免疫治療的話，3f8是移植效果好一點(diǎn)還是不移植？移植在國(guó)內(nèi)對(duì)于四期高危來(lái)說(shuō)是不是必須的治療流程？ 答：四期高危的神母，如果不做免疫治療的話，復(fù)發(fā)率大概50%-60%。如果做了3F8免疫治療，按國(guó)外經(jīng)驗(yàn)是可以不做移植的。如果有這個(gè)條件做免疫治療，我們也不太建議再做移植，。在免疫治療時(shí)代，這個(gè)移植屬于可有可無(wú)的，但是副作用肯定是很大的。如果沒有條件做免疫治療，建議還是要做造血干細(xì)胞移植，因?yàn)樵跊]有免疫治療的情況下移植確定能提高高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤療效的。 問(wèn)題十三：腹腔卵黃囊瘤四期（肝多發(fā)轉(zhuǎn)移），JEB方案，術(shù)前3療，手術(shù)切除腹腔腫瘤，肝轉(zhuǎn)腫瘤物活檢，術(shù)后三療，四療后甲胎正常，六療結(jié)療。 1.我們的六個(gè)療程會(huì)不會(huì)少？ 2.四期復(fù)發(fā)幾率有多大？ 3.結(jié)療后的檢查需要做哪些？檢查頻率是怎么樣？ 答：卵黃囊瘤四期打了四個(gè)療程化療，甲胎蛋白已經(jīng)正常，所以一般加多兩個(gè)療程總共六個(gè)療程的化療是可以的了。這個(gè)化療療程不少了，因?yàn)橹虚g還有手術(shù)。治療后要復(fù)查影像學(xué)。如果沒有腫瘤殘留，甲胎蛋白也正常，這個(gè)治療是足夠的了。治療結(jié)束后定期復(fù)查影像學(xué)如CT、B超等等，要根據(jù)具體的情況來(lái)選擇。甲胎蛋白也就是AFP，每次都要查，這個(gè)比較簡(jiǎn)單，但是監(jiān)測(cè)病情很有用，復(fù)發(fā)的時(shí)候大多數(shù)病人都會(huì)升高。還有生化檢查也要做。檢查頻率第一年是三個(gè)月一次，第二年是六個(gè)月一次，第三年以上就一年一次。 問(wèn)題十四：5歲尤文氏肉瘤1療轉(zhuǎn)本院2化療中，位置左股骨頭，目前發(fā)現(xiàn)肺部有小結(jié)節(jié)。 1：是否進(jìn)一步檢查其他部位，需要做pet-ct？ 2：尤文肉瘤有無(wú)具體的治療方案？ 3：放療階段是否有更好的選擇治療手段及方式？ 在此謝謝甄教授。 答：尤文氏肉瘤肺部有結(jié)節(jié)，有條件還是要做PET-CT。這種腫瘤一開始治療前我們都是主張要做PET-CT的，因?yàn)镻ET-CT比一般的CT或者M(jìn)R對(duì)一些小的病灶檢出率會(huì)更高，對(duì)那些性質(zhì)不明的比如肺部小結(jié)節(jié)，還可以提示是良性還是惡性，到底是不是真的肺轉(zhuǎn)移，所以最好還是做PET-CT。因尤文氏肉瘤標(biāo)準(zhǔn)的化療方案就是CAV和IE交替著來(lái)打，也就是環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿和異環(huán)磷酰胺+VP16交替來(lái)打，根據(jù)具體的情況打8~14個(gè)療程。放療是必須的，放療技術(shù)目前國(guó)內(nèi)還是可以的，根據(jù)腫瘤的大小、手術(shù)的情況、術(shù)前化療的情況、術(shù)后病理等等，來(lái)采取合適的方式。 問(wèn)題十五：孩子5歲神母三期中危。uh型。基因不擴(kuò)增。 1.第一次用多柔比星是國(guó)產(chǎn)的，第二次在我的要求下用了進(jìn)口的，不知道這樣換來(lái)?yè)Q去對(duì)化療效果有影響嗎？ 2.有必要用進(jìn)口的嗎？副作用是不是小一點(diǎn)？孩子是竇性心律過(guò)快，140。 3.日常吃喝方面要注意什么，哪些需要忌口？4. 結(jié)療后，需要吃藥嗎？ 答：這種化療用國(guó)產(chǎn)藥是可以的，我們這么多年都是用多柔比星這種國(guó)產(chǎn)的藥物，效果也是可以的。近幾年有些進(jìn)口的阿霉素類的藥物可能副作用會(huì)小些，但是怎么樣跟標(biāo)準(zhǔn)的阿霉素進(jìn)行等價(jià)轉(zhuǎn)化并能達(dá)到了原來(lái)的效果，或者到底按什么劑量來(lái)?yè)Q算是從來(lái)沒有驗(yàn)證過(guò)的，所以這個(gè)會(huì)存在一定的不確定因素，我們不太建議這樣換來(lái)?yè)Q去。飲食方面沒什么特殊注意的，中危神母的結(jié)療后也不需要維持治療，這個(gè)不是必須的。 問(wèn)題十六：NMYC 基因檢測(cè)簇狀分布什么意思？影響愈后嗎？ 答：NMYC的檢測(cè)最后會(huì)有一個(gè)結(jié)論，這個(gè)結(jié)論可能有三種，第一是基因無(wú)擴(kuò)增，第二是基因獲得，第三是基因擴(kuò)增，這三種情況中前面兩種是沒有問(wèn)題的。如果是基因擴(kuò)增則預(yù)后比較差，跟預(yù)后有明確相關(guān)的。所以只需要知道是屬于哪種結(jié)論就可以的，至于它里面的具體描述可以不用管他，關(guān)鍵是最后的結(jié)論。 問(wèn)題十七：卵黃囊瘤四期高危結(jié)療后3個(gè)月。甲胎蛋白波動(dòng)，有時(shí)會(huì)超過(guò)正常值，最高11。這是否是療程不夠或者復(fù)發(fā)了？ 答：卵黃囊瘤治療后復(fù)查時(shí)甲胎蛋白會(huì)有點(diǎn)波動(dòng)，但只要不太高，僅僅高一點(diǎn)點(diǎn)意義不大，有時(shí)候檢驗(yàn)誤差也是有可能的，下次查可能又沒事了，所以最終還是以影像檢查為準(zhǔn)，影像監(jiān)測(cè)包括CT、MR或者B超等等。還要觀察有沒有腫瘤復(fù)發(fā)的癥狀，如果甲胎蛋白結(jié)果一次比一次高，或者升高的幅度比較大，比如幾十、上百、兩百、三百，那些可能就有問(wèn)題了。 問(wèn)題十八：髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)兩次，男孩11歲，請(qǐng)問(wèn)國(guó)內(nèi)有這個(gè)病的臨床實(shí)驗(yàn)嗎？比如PD1免疫治療，卡替免疫治療？ 答：腫瘤治療方面的臨床新藥研究，是比較高端的一項(xiàng)研究工作，通常都要由藥廠來(lái)推動(dòng)才能開展，這個(gè)涉及很多問(wèn)題。髓母細(xì)胞瘤本身發(fā)病率很低，而且大部分都能治好，所以真正復(fù)發(fā)的病人非常少。藥廠從中可能得不到該有的收益，所以可能不會(huì)在這些小病種里面優(yōu)先開展臨床研究。因?yàn)檫€有其他很多腫瘤比如成人的肺癌、腸癌、乳腺癌等等那些大腫瘤市場(chǎng)比較大，一般會(huì)集中力量?jī)?yōu)先在大病種里面開展研究，小腫瘤的研究則相對(duì)比較滯后。另一方面，而目前CAR-T治療在很多實(shí)體腫瘤效果也不好，PD1也僅在少數(shù)幾種腫瘤中效果好，因此目前尚沒有針對(duì)髓母細(xì)胞瘤的研究。