尤文肉瘤

尤文氏肉瘤Ewing’s Sarcoma，簡稱為ES，當(dāng)初博士Ewing在1921年發(fā)現(xiàn)這病時，就觀察到，這種骨的彌漫性血管內(nèi)皮瘤，高侵襲性骨癌，對放療相當(dāng)敏感。 該腫瘤的起源仍然不能確定：有說是來源于，具有進(jìn)化成人體各種組織細(xì)胞能力的原始細(xì)胞，如胚胎組織的神經(jīng)脊細(xì)胞，有說是體內(nèi)殘存的細(xì)胞如間充質(zhì)干細(xì)胞。 尤文氏肉瘤 腫瘤起源仍有爭議 從病理學(xué)角度，尤文氏肉瘤，與原始神經(jīng)外胚瘤PNET，非常相似，不僅在顯微鏡下有類似的特征，而且在超過95%的病例中存在相同的基因易位。因此，ES和PNET，被劃為一個類別，稱為尤文氏肉瘤家族ESFT。 發(fā)展到如今，尤文氏肉瘤家族包括： ??骨尤文氏肉瘤 ??骨外尤文氏肉瘤 ??原始神經(jīng)外胚層瘤 (PNET) ??周圍神經(jīng)上皮樣瘤 ??Askin’s tumor ( 胸壁PNET) ??非典型尤文氏肉瘤 人類的每個細(xì)胞中，都攜帶著包含所有遺傳基因的23對共46條染色體。尤文氏肉瘤家族，11號和22號染色體之間易位，即t(11；22)，11號染色體上的基因FLI1的作用，在于啟動或關(guān)閉其他基因，錯誤融合后的新基因EWS-FLI，可以編碼不同的融合蛋白,調(diào)節(jié)一些致癌基因，這些致癌基因在異常表達(dá)時導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 尤文肉瘤認(rèn)定的金標(biāo)準(zhǔn)，是分子檢測FISH，即EWSR1易位的FISH檢測，探測 22號染色體上q12位置，有無EWSR1基因易位。 ESFT的發(fā)病率不高，百萬分之三左右，屬罕見病。而且90%發(fā)生于5-25歲之間，25歲以后才發(fā)病的患者更加罕見，所以被稱為小兒癌癥。 尤文氏肉瘤，對骨的高度侵蝕性，讓患者經(jīng)常面臨保肢和截肢的艱難選擇，骨尤文氏肉瘤，經(jīng)常與骨感染即骨髓炎類似，較難區(qū)分，腫瘤還會液化，被誤認(rèn)為是膿，患者還會低燒，間歇性發(fā)燒、白細(xì)胞計數(shù)升高，紅細(xì)胞沉降率ESR升高等。 概述 尤文肉瘤(Ewing’s Sarcoma, ES)是兒童和青少年較常見的惡性原發(fā)骨腫瘤，占所有惡性原發(fā)骨腫瘤的6%～8%。尤文肉瘤好發(fā)于10～25歲青少年，男女比率約為(2.0～2.5)：1，全身骨骼均可發(fā)病，但以四肢長骨多見，如：股骨、肱骨、脛骨，其次為扁平骨，如：髂骨、肩胛骨，此外脊柱、肋骨、顱骨亦見報道。 臨床表現(xiàn)為年輕患者的患處出現(xiàn)巨大的軟組織包塊，多伴有疼痛和腫脹，還常出現(xiàn)發(fā)熱、貧血和體重減輕等癥狀。肺是最常見的轉(zhuǎn)移部位，其次是其他部位的骨，大多患者在就診時就可能已經(jīng)存在微轉(zhuǎn)移。尤文肉瘤與其他骨組織肉瘤有一個重要區(qū)別，即其他骨組織肉瘤不會累及骨髓，而在尤文肉瘤中確實常見的現(xiàn)象。 尤文肉瘤是一種未分化，小細(xì)胞腫瘤。目前其組織學(xué)起源尚不明確，但一般認(rèn)為它起源于骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞。染色體異位，特別是t(11;22)(q24:q12)，即11號染色體長臂2區(qū)4帶與22號染色體長臂1區(qū)2帶異位，從而形成的EWSR1-FLI1融合基因，存在于90%以上的尤文肉瘤患者中。因此，EWSR1-FLI1融合基因為尤文肉瘤的一個特點。尤文肉瘤的另一個特點是細(xì)胞表面高表達(dá)糖蛋白MIC2(CD99)，故MIC2的表達(dá)可用于尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤等小圓細(xì)胞腫瘤的輔助鑒別診斷。 影像學(xué) 尤文肉瘤的影像學(xué)表現(xiàn)多樣。由于腫瘤生長浸潤骨髓腔及哈弗氏管，侵犯、穿透骨膜，故主要影像學(xué)表現(xiàn)為骨髓腔破壞、骨膜反應(yīng)及軟組織腫塊。 X線 尤文氏瘤的X線表現(xiàn)多種多樣，依發(fā)生部位和病程不同，表現(xiàn)亦不相同。由于尤文肉瘤細(xì)胞無成骨性，不能形成瘤骨和瘤軟骨，因此在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為溶骨，但可見形態(tài)多樣的反應(yīng)性新生骨，這是尤文肉瘤常見的X線表現(xiàn)。 病變早期，受累的骨髓腔可呈小斑點狀或斑片狀溶骨性破壞區(qū)，呈“鼠咬狀” (圖1A)，界限不清，沒有骨質(zhì)硬化。隨病程進(jìn)展，溶骨破壞逐漸擴(kuò)大，并出現(xiàn)骨膜反應(yīng)，典型的呈“洋蔥皮”樣外觀(圖1B)，有的病例為“日光放射狀”或“針狀”(圖1C)，少數(shù)病人亦可形成Codman三角。病程繼續(xù)進(jìn)展，病灶可沿骨髓腔蔓延，并對骨質(zhì)繼續(xù)破壞，最后可只剩下一層極薄的骨膜新生骨包繞著腫瘤組織(圖1D)。腫瘤早期即可侵入軟組織，形成軟組織腫塊。 有時尤文肉瘤在X線上可表現(xiàn)為破壞骨皮質(zhì)的外層(圖1E)，可見成層的骨膜增生或放射狀骨針形成，而骨皮質(zhì)內(nèi)層保持完整，此時，軟組織腫塊通常很大，與骨之病變不成比例。 圖1.尤文肉瘤的X線表現(xiàn)。?A.“鼠咬狀”溶骨表現(xiàn)，受累的骨髓腔呈斑片狀溶骨性破壞區(qū)，界限不清，沒有骨質(zhì)硬化。?B.“蔥皮樣”骨膜反應(yīng)。C.“日光放射狀”骨膜反應(yīng)。D.骨質(zhì)破壞，只剩下一層極薄的骨膜新生骨包繞著腫瘤組織。E.一例脛骨近端的尤文肉瘤，X線表現(xiàn)為骨皮質(zhì)外層的破壞。 圖2.一例脛骨近端尤文肉瘤的CT表現(xiàn)。可見脛骨骨質(zhì)破壞及周圍的軟組織腫塊。 圖3.一例橈骨骨干尤文肉瘤的MRI表現(xiàn)?？梢姌锕枪琴|(zhì)廣泛破壞，周圍軟組織腫塊包繞橈骨。 核素骨掃描 不僅可顯示原發(fā)病灶的范圍，而且還可發(fā)現(xiàn)全身其他病灶。 圖4.一例右側(cè)股骨近端尤文肉瘤患者的骨掃描結(jié)果，可見右股骨近端濃聚信號。 分期 尤文肉瘤的分期可采用肌肉骨骼腫瘤協(xié)會(MSTS)和美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)的分期系統(tǒng)。MSTS系統(tǒng)更簡單，使用更多。 定義：G1，低級別腫瘤;G2，高級別腫瘤;T1，腫瘤位于間室內(nèi)(局限于骨);T2腫瘤位于間室外;M0，無轉(zhuǎn)移;M1，任何轉(zhuǎn)移。 定義：T1，腫瘤最大徑≤8cm;T2，腫瘤最大徑＞8cm;T3，原發(fā)部位有不連續(xù)的腫瘤;N0，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;N1，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;M0，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;M1，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;M1a，肺轉(zhuǎn)移;M1b，其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;GX，分級不能評估;G1，高分化——低級;G2，中分化——低級;G3，低分化——高級;G4，未分化——高級。 但這兩個分期系統(tǒng)都不是為尤文肉瘤專門設(shè)計的，因為尤文肉瘤都是未分化的(G4)，且極少有患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而且對于尤文肉瘤比較重要的兩個預(yù)后指標(biāo)，即腫瘤的軸向位置和是否有骨髓累及，兩個分期系統(tǒng)均未涉及。 診斷 一般根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)以及影像學(xué)檢查結(jié)果可診斷該病，病理學(xué)是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。 1.多見于兒童及少年(10-25歲)，好發(fā)于四肢長骨骨干和髂骨。 2.臨床癥狀明顯，腫塊生長較快，局部疼痛、壓痛，皮膚潮紅，溫度高，淺靜脈充盈。全身可有發(fā)熱，貧血，白細(xì)胞計數(shù)增多，紅細(xì)胞沉降率快，可發(fā)生肺及其他部位轉(zhuǎn)移。 3.影像學(xué)檢查顯示腫瘤呈溶骨性蟲蝕樣破壞，骨膜反應(yīng)為“放射狀”或“蔥皮樣”，有軟組織腫塊，可有病理性骨折。 4.活檢為確定診斷的重要依據(jù)。 5.肺部CT及骨掃描有助于判斷腫瘤的分期及預(yù)后。 病理 肉眼所見 腫瘤多發(fā)生于骨干部，從骨干中央向干骺端蔓延，自骨內(nèi)向外破壞，腫瘤呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)地柔軟，無包膜。切面呈灰白色，部分區(qū)域因出血或壞死而呈暗紅色或棕色。腫瘤壞死后，可形成假囊腫，內(nèi)充滿液化的壞死物質(zhì)。腫瘤破壞骨皮質(zhì)后，可侵入軟組織，在骨膜及其周圍形成“洋蔥皮”樣成層的骨膜增生。 鏡下變化 瘤細(xì)胞呈圓形，形態(tài)相當(dāng)一致，胞漿很少，染色淺，胞膜不清楚。細(xì)胞核呈圓形或橢圓形，大小比較一致，顆粒細(xì)，分布均勻，核分裂相多見(圖5A)。瘤組織內(nèi)細(xì)胞豐富，細(xì)胞排列成巢狀，有時可見瘤細(xì)胞呈環(huán)形排列，形成Homer-Wright “假菊形團(tuán)”結(jié)構(gòu)(圖5B)。瘤組織常有大片壞死。在腫瘤周圍可有新骨形成，為反應(yīng)性新生骨，而不是腫瘤本身成分。 目前認(rèn)為CD99作為尤文肉瘤的診斷標(biāo)記具有相對的特異性，陽性表達(dá)率大于80%；大部分腫瘤Vimentin陽性，其他神經(jīng)標(biāo)記物如S-100蛋白，NSE，Syn及CgA表達(dá)情況不一。而其他標(biāo)記物如Desmin、CK、HMB45、CD45和CD20等為陰性。 圖5.尤文肉瘤的鏡下表現(xiàn)。 A.瘤細(xì)胞呈圓形，形態(tài)相當(dāng)一致，表現(xiàn)為“小圓細(xì)胞”腫瘤。 B.可見瘤細(xì)胞呈環(huán)形排列，形成Homer-Wright “假菊形團(tuán)”結(jié)構(gòu)。 其它 顯微鏡下，ESFT顯示密集的小圓細(xì)胞，有"假菊團(tuán)樣"結(jié)構(gòu)形成，免疫組化CD99陽性、FLI1陽性。 免疫組化，是檢測蛋白表達(dá)，測蛋糕花紋，F(xiàn)ISH檢測，是直接檢測模子，印蛋糕的模子。免疫組化上述兩項陽性，即可大致圈定尤文肉瘤這范圍，另加做EWSR1的分子檢測FISH，便可確定。 如果沒有轉(zhuǎn)移的局部性ESFT，可以用化療縮小腫瘤，防止進(jìn)一步的蔓延，然后手術(shù)切除。如果無法施行手術(shù)，則放療滅殺局部性腫瘤。術(shù)后再進(jìn)一步化療，或者放療鞏固，以消滅手術(shù)殘余腫瘤細(xì)胞。美歐2010年前的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，這種處理后的尤文氏肉瘤，5年生存率超過70%。 如果發(fā)現(xiàn)時就已經(jīng)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，靶向藥和免疫療法之前的年代，五年平均存活率僅為30％，肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)需要一定的手術(shù)條件，化療和放療就成為主要的治療方法。 美歐對尤文氏肉瘤，最常用的化療藥物是：長春新堿，阿霉素，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，依托泊苷五種。 14-17個周期的化療，兩種藥物交替，手術(shù)不能擴(kuò)切只能窄切的，每6周對原發(fā)灶進(jìn)行放療。文氏肉瘤是侵略性的癌，最好需要9個月至一年的治療。 尤文氏肉瘤對放療敏感 術(shù)前術(shù)后化療 分子靶向藥之前，尤文氏肉瘤對放療敏感，使得放療成為常用的治療手段之一，研究分子通路尤其是EWS - FLI錯誤融合后產(chǎn)生的異常特征蛋白，尤文氏肉瘤中，對化療不敏感的患者，GSTM4蛋白高表達(dá)，這一發(fā)現(xiàn)不但能早早識別出對標(biāo)準(zhǔn)治療不敏感的病人，而且為研制能干擾GSTM4的抑制劑靶向藥，可能最終會成為治療尤文氏肉瘤的方法，分子途徑中重要的組成成分NR0B1蛋白質(zhì)，也有望成為治療靶點。 EWS-FLI融合蛋白，結(jié)合的RNA解旋酶A可以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，干擾EWS – FLI和RNA解旋酶的結(jié)合的小分子，在體外試驗中，被證明可以殺死ESFT腫瘤細(xì)胞，在動物模型上，可以減緩腫瘤的生長。靶向藥，對尤文氏肉瘤的治療，將提供一個新選擇。 CD99蛋白是另一個被視為潛在治療ESFT的免疫靶點，大多數(shù)ESFT腫瘤細(xì)胞表達(dá) CD99蛋白，CD99它在防止尤文氏肉瘤細(xì)胞正常的神經(jīng)分化過程中發(fā)揮作用，針對CD99的人體臨床試驗已在進(jìn)行。 針對的IGF-1受體蛋白的抗體，也被作為晚期ESFT患者潛在性治療，16名ESFT患者中兩名對治療有反應(yīng)，8名患者保持4個月甚至更長的穩(wěn)定。 免疫療法PD1/PD-L1，對于尤文氏肉瘤中MSI-H /TMB高/PD-L1表達(dá)率高的患者，亦展現(xiàn)出明顯療效。 靶向藥和免疫療法給尤文氏肉瘤帶來希望 因為尤文氏肉瘤這種罕見的癌癥，主要發(fā)生在青少年甚至兒童的骨骼或軟組織中，是骨肉瘤外第二種經(jīng)常被確診的骨癌，而且化療放療和切除手術(shù)等嚴(yán)厲的治療方案幾乎沒變，在過去的40年里，仍然有大約三分之一的患者治療失敗。 所以，對尤文氏肉瘤，兩個特定的基因：EWSR1和ETS，錯誤地融合在一起，引起醫(yī)學(xué)家們極大的研究興趣。 來自加拿大、美國、英國、日本和德國的研究人員，對124種腫瘤樣品的基因組進(jìn)行了測序和分析。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年8月31日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Rearrangement bursts generate canonical gene fusions in bone and soft tissue tumors”。 這項研究的成果是：在尤文氏肉瘤和其他兒童癌癥中發(fā)現(xiàn)了大規(guī)模的基因重排，而且這些重排可能需要數(shù)年的時間才能在骨骼或軟組織中形成。 這些最新研究結(jié)果，將有助于解開兒童癌癥形成的原因，并為在未來找到診斷和治療這些癌癥的方法奠定基礎(chǔ)。 在42%的病例中，當(dāng)DNA完全自我重排形成這種復(fù)雜的DNA環(huán)時，這種主要的基因融合就發(fā)生了。 尤文氏肉瘤發(fā)病前 很早就有DNA重排 癌癥越早被確診，它就越容易治療，但是在此之前，人們一直認(rèn)為尤文氏肉瘤的生長速度是非?？斓?。 而這項新的研究中卻發(fā)現(xiàn)，這些導(dǎo)致尤文氏肉瘤的復(fù)雜DNA重排在腫瘤被確診出來的幾年前就已發(fā)生，這就為找到更早地篩選和治療這些癌癥提供了可能。 研究還發(fā)現(xiàn)，具有這些復(fù)雜基因重排的尤文氏肉瘤，要比那些只具有簡單基因融合的尤文氏肉瘤更具侵襲性，并且任何腫瘤復(fù)發(fā)都需要不同的治療方法。 抗癌道路漫長，醫(yī)學(xué)研究在穩(wěn)步推進(jìn)，尤文氏肉瘤，還需要更多的研究。

案例1. 女性，26歲。6年前外院行右下頜骨腫塊切除術(shù)，術(shù)后病理提示右下頜骨尤文肉瘤。術(shù)后未行放化療（尤文肉瘤的治療模式和骨肉瘤類似，對化療、放療均比較敏感，治療主要包括術(shù)前術(shù)后化療聯(lián)合手術(shù)治療，必要時行放療作為手術(shù)的補(bǔ)充。該患者很可惜！幾乎是國內(nèi)最知名的醫(yī)院最知名的專家做的手術(shù)，手術(shù)非常成功，但是治愈必須的化療沒有跟上，在此特別強(qiáng)腫瘤內(nèi)外科多學(xué)科合作的重要性?。?。數(shù)月前出現(xiàn)胸痛不適，肺部CT提示胸膜、肺、縱膈、胸椎多發(fā)病灶，肺腫瘤切除活檢提示尤文肉瘤轉(zhuǎn)移。案例2. 男性，17歲。1-2月前出現(xiàn)右髂部腫物伴疼痛，皮溫正常，后逐漸出現(xiàn)腰痛伴低熱。我院PET-CT提示右側(cè)髂骨溶骨性骨質(zhì)破壞伴軟組織腫塊形成，全身多發(fā)骨骼骨質(zhì)破壞。我院行髂骨腫塊穿刺活檢，病理提示尤文肉瘤。案例1和2點評：尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層瘤（PNET）是同種高度惡性的小圓形細(xì)胞肉瘤的不同程度的神經(jīng)外胚層分化，尤因肉瘤和PNET是相對少見的腫瘤，占骨原發(fā)性惡性腫瘤的6%~8%,發(fā)病率低于骨髓瘤、骨肉瘤和軟骨肉瘤，列第4位,但它是兒童第2位常見骨和軟組織肉瘤。尤文肉瘤為高度惡性的腫瘤，容易轉(zhuǎn)移，如肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等，對化療、放療均比較敏感，因此目前的標(biāo)準(zhǔn)治療模式和骨肉瘤治療模式類似，包括術(shù)前化療（既可以縮小腫瘤為手術(shù)創(chuàng)造條件，又可以殺滅微小轉(zhuǎn)移灶盡管CT等都未發(fā)現(xiàn)，具體術(shù)前術(shù)后化療目的可以參考“骨肉瘤患者應(yīng)該知道的那些事”一文）聯(lián)合手術(shù)及術(shù)后化療，這樣在手術(shù)切除腫瘤的同時也能預(yù)防治療轉(zhuǎn)移，尤其是肢體的尤文肉瘤，手術(shù)相對容易，這一治療模式的治愈率為70%左右，但化療必須規(guī)范，是高強(qiáng)度的VAC方案和IE方案交替1年，在身體狀況比較好的年輕患者，建議每2周化療一次，有助于改善預(yù)后。精準(zhǔn)放療作為手術(shù)的補(bǔ)充。尤文肉瘤80%的患者小于20 歲，高峰年齡為10~20歲，大于30歲者少見。雖然文獻(xiàn)中有1.5歲發(fā)生尤因肉瘤的報告,但5歲以下的小兒發(fā)生骨小細(xì)胞性腫瘤應(yīng)首先排除轉(zhuǎn)移性神經(jīng)母細(xì)胞瘤。最常見的癥狀是局部疼痛和腫脹，疼痛常早于腫脹出現(xiàn)。全身癥狀包括血沉加快、發(fā)熱、貧血、外周血白細(xì)胞計數(shù)升高和全身不適等。10%的病例表現(xiàn)為多骨性受累，雖然不能排除多原發(fā)性腫瘤，但多數(shù)可能是轉(zhuǎn)移所致。按照自然病程發(fā)展，70%的病例會發(fā)生轉(zhuǎn)移。幾乎任何骨都可發(fā)生尤文肉瘤和PNET，但最常見的部位是長骨，尤其是股骨。典型的尤文肉瘤和 PNET位于骨干,但在大的系列報告中,干骺端受累的機(jī)會也很多,而骨骺一般很少累及。在扁骨中，骨盆和肋骨是較常累及的部位，其他少見部位包括手足骨、椎骨、顱骨和胸骨也均有報告。發(fā)生于胸肺區(qū)的阿斯金腫瘤常有肋骨浸潤，這類肋骨受累的阿斯金腫瘤視為肋骨原發(fā)的PNET。尤文肉瘤和PNET也常發(fā)生于骨外,如四肢深部軟組織、后腹膜和內(nèi)臟器官.稱為骨外尤因肉瘤或PNET。診斷上主要需要和小細(xì)胞骨肉瘤、間葉軟骨肉瘤、惡性淋巴瘤，骨轉(zhuǎn)移性成神經(jīng)細(xì)胞瘤。潛在致癌基因也是診斷標(biāo)準(zhǔn)之一是EWS/FLI1等基因融合。（上海第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科鄭水兒醫(yī)師）

異環(huán)磷酰胺是一種常用的抗癌藥物，用于多種兒童惡性腫瘤的一線化療，包括淋巴瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫文肌肉瘤、肝母細(xì)胞瘤等等。也是復(fù)發(fā)、難治性腫瘤的挽救方案的常用藥物之一，在兒童腫瘤患者中應(yīng)用廣泛。異環(huán)磷酰胺特有的副作用是對泌尿道的刺激，嚴(yán)重時會出現(xiàn)出血性膀胱炎。因此，使用時要補(bǔ)充大量水分以增加尿量，并用特殊的解毒藥物進(jìn)行解毒。然而，異環(huán)磷酰胺還可誘發(fā)腦病，據(jù)報道在成人腫瘤患者中的發(fā)生率約10%~40%。臨床表現(xiàn)可以是小腦共濟(jì)失調(diào)、精神錯亂、幻覺、錐體外系癥狀、癲癇或緘默等等。大多數(shù)異環(huán)磷酰胺誘發(fā)的腦病經(jīng)治療后是可逆的，能恢復(fù)正常，但有時也會導(dǎo)致嚴(yán)重后果，甚至致命。兒童腫瘤患者中這種副作用發(fā)生率多少？有哪些臨床特征？最近，日本Shinshu大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Ryu Yanagisawa教授團(tuán)隊的一項研究回答了上述問題。發(fā)生率和發(fā)生時間該研究中共有88例腫瘤患兒接受了含異環(huán)磷酰胺的方案化療。其中7例出現(xiàn)了異環(huán)磷酰胺誘發(fā)的腦病，發(fā)生率為8.0%。出現(xiàn)此并發(fā)癥的年齡范圍是1.4~6.5歲，中位年齡為4.3歲。發(fā)生時間是開始使用異環(huán)磷酰胺后的56~115小時，中位時間是61小時。轉(zhuǎn)歸7例患者中有6例僅通過對癥、支持治療后好轉(zhuǎn)。從出現(xiàn)腦病到恢復(fù)的時間是17~129小時，中位時間是46小時。另有1例不能恢復(fù)，最終死于心力衰竭。研究者還比較了有或沒有出現(xiàn)此并發(fā)癥的患者的生存率，發(fā)現(xiàn)兩者的總生存率沒有差別。危險因素進(jìn)一步分析發(fā)生這種并發(fā)癥的危險因素，未發(fā)現(xiàn)異環(huán)磷酰胺的劑量、給藥時間、療程數(shù)和累積劑量等等與其誘發(fā)的腦病有關(guān)聯(lián)。顱內(nèi)腫瘤、顱腦放療等也與此無關(guān)。而異環(huán)磷酰胺與順鉑或卡鉑聯(lián)合用藥時，出現(xiàn)腦病的風(fēng)險是其他患者的4倍，是最重要的危險因素。發(fā)生機(jī)制異環(huán)磷酰胺誘發(fā)腦病的確切機(jī)制未明。異環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物氯乙醛是一種神經(jīng)毒素，可能是導(dǎo)致腦病的主要原因。順鉑和卡鉑本身具有腎毒性，也可增強(qiáng)異環(huán)磷酰胺誘發(fā)的腎毒性。聯(lián)合使用時有可能增加神經(jīng)毒素的產(chǎn)生。異環(huán)磷酰胺一般在肝臟代謝產(chǎn)生活性，代謝產(chǎn)物由腎臟排出。當(dāng)腎功能不全時腦病發(fā)生風(fēng)險增加。氯乙醛與血清蛋白結(jié)合率較高。低血清白蛋白水平可能會導(dǎo)致未結(jié)合的氯乙醛增多，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引起神經(jīng)毒性?？傊?，異環(huán)磷酰胺誘發(fā)的腦病并不少見。雖然大多數(shù)是可逆的，但也可致命。對于具有高危因素的患者在使用異環(huán)磷酰胺時須警惕腦病的發(fā)生，盡早診治。

前言門診收治青年女性，術(shù)前考慮椎管內(nèi)良性腫瘤，切除后考慮髓外硬膜下尤文肉瘤，考慮發(fā)病率較低，規(guī)范治療尤為重要，本章帶你走進(jìn)硬膜內(nèi)尤文肉瘤，獻(xiàn)給有需要的人！尤文氏肉瘤(ES)是一種間葉細(xì)胞瘤，擁有屬性小、圓、藍(lán)色，分化程度低，惡性程度高。雖然 ES 通常發(fā)生在骨和軟組織，但罕見的原發(fā)性骨外 ES 表現(xiàn)已被報道遍及全身。具體來說，原發(fā)性脊柱髓外硬膜內(nèi) ES (PIEES)的發(fā)生率極為罕見。到目前為止，文獻(xiàn)中只有少數(shù)病例報道。PIEES 與其骨性對應(yīng)體有許多相同的組織學(xué)特征。然而，骨外胚胎干細(xì)胞與骨外胚胎干細(xì)胞相比，具有較高的總體存活率(5年存活率: 70% 比62%)。此外，PIEES 與脊髓和神經(jīng)根的粘連性質(zhì)可能是實現(xiàn)完全切除而不影響神經(jīng)功能的障礙。此外，鑒于 ES 已經(jīng)確定的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性質(zhì)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中 PIEES 的存在使患者相對于其他骨外部位更容易受到進(jìn)一步腫瘤的侵襲。PIEES 的分子特征已經(jīng)成為臨床診斷的重要組成部分。典型的 ES 表現(xiàn)為致癌性的染色體重排，涉及沿著22號染色體的 EWSR1基因，這已經(jīng)成為疾病的致病基因[40]。最常見的重排是非隨機(jī)移位 t (11,22)(q24; q12)和 t (21,22)(q22; q12) ，它們分別發(fā)生在所有病例中的85% 和10-15% [40]。前者的擁有屬性是 EWSR1-FLI1融合轉(zhuǎn)錄本上的分子分析。報道了2號染色體(fev1)、7號染色體(ETV1)和17號染色體(ETV4)的罕見易位，以及1q、2、5、7、8、12號染色體的增益和1p36、9p、17p、16q 染色體的缺失。因此，缺乏經(jīng)典的 t (11,22)(q24; q12)并不一定排除 PIEES 的診斷。組織學(xué)檢查已成為傳統(tǒng)的診斷手段。顯微鏡成像小，圓，藍(lán)色細(xì)胞伴有陽性 CD99抗原表達(dá)支持診斷 ES。CD-99是一種32-kDa 的細(xì)胞膜糖蛋白，可能通過 MAPK 途徑抑制 ES 中的細(xì)胞分化。不幸的是，CD99表達(dá)對 ES 并不完全具有特異性，因為它也在其他原始神經(jīng)外胚層腫瘤中表達(dá)。一個陽性分子 EWSR1-FLI1融合轉(zhuǎn)錄體被認(rèn)為是 PIEES 的一個重要診斷特征。通過 FISH 或 RT-PCR 進(jìn)行分子確認(rèn)，但在文獻(xiàn)中有幾個病例的診斷僅僅基于組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)。盡管這些病例被報道為尤文氏肉瘤，但診斷的精確度仍不能完全確定。還必須記住，外周原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤(pPNETs)與 EWSR1-FLI1融合轉(zhuǎn)錄陽性、 CD99陽性的尤文氏肉瘤幾乎沒有區(qū)別。鑒于它們的相似性，有人認(rèn)為它們與骨外尤文氏肉瘤是同一種病理性病變，屬于“尤文氏腫瘤家族”范疇。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)中的幾個病例報告了他們的發(fā)現(xiàn)“尤文氏肉瘤”。必須指出的是，由于同樣的原因，無法對兩種類型的腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確的組織學(xué)鑒別。與骨尤文肉瘤相反，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者出現(xiàn)在成年后期(中位年齡-31歲),5年的總生存率很低(40% ) ，然而，相反，文獻(xiàn)以前已經(jīng)表明在骨外尤因肉瘤中5年的生存率較高(70%) ，即使與骨性病變相比(62%)。硬膜內(nèi)腫瘤形成的機(jī)制尚不清楚。最初，一些證據(jù)表明，基于腫瘤細(xì)胞上神經(jīng)外胚層標(biāo)記物的表達(dá)，有一個起源于尤文氏肉瘤的神經(jīng)嵴細(xì)胞。然而最近的研究表明，EWSR1-FL11融合轉(zhuǎn)錄體的表達(dá)上調(diào)了骨髓細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和其他類型細(xì)胞神經(jīng)嵴基因的表達(dá)。提示 EWSR1-FL11的表達(dá)在尤文氏肉瘤神經(jīng)表型中的作用可能大于起源細(xì)胞本身。對于手術(shù)治療，已經(jīng)證明完全切除骨外 ES 陰性邊緣可以在統(tǒng)計學(xué)上顯著提高生存率。雖然沒有特定于 PIEES 的證據(jù)，但值得注意的是，在文獻(xiàn)報道的所有死亡事件中，60% (6/10)涉及次全切除術(shù)。使用微創(chuàng)手術(shù)清除髓外硬膜下病變已在文獻(xiàn)中報道。在文獻(xiàn)回顧中，有相當(dāng)一部分病人因瘤內(nèi)出血而出現(xiàn)急性失代償，術(shù)中出現(xiàn)大量血管，這也是外科切除術(shù)的一個重要考慮因素。鑒于腫瘤的粘連性、浸潤性和血管性，特別是在神經(jīng)根周圍，應(yīng)考慮使用諸如肌電圖等神經(jīng)監(jiān)測，以避免對神經(jīng)元的損傷。在輔助治療方面，放療和化療的作用仍在確立之中。在他們對硬膜外胚胎干細(xì)胞的薈萃分析中，Saeedinia 等人發(fā)現(xiàn)在一年內(nèi)兩種方式同時使用時，比單獨(dú)使用時有生存優(yōu)勢。然而，這一優(yōu)勢在兩年的隨訪中喪失了。對脊柱的放射治療仍然是一個挑戰(zhàn)。脊髓放射治療的安全閾值是50-55 Gy，以減少脊髓病變、畸形、骨折、纖維化和繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險。然而，這一安全閾值低于未經(jīng)手術(shù)切除治療骨性 ES 推薦的最佳劑量56-60戈瑞，因此可能對有大量殘留疾病的 PIEES 構(gòu)成亞治療風(fēng)險。除了大體殘留病外，在考慮輔助放射治療的最佳療程時，還需要考慮來自易碎腫瘤的顯微播種的可能性。對術(shù)前放射治療潛在益處的認(rèn)識和立體定向放射外科在病灶定位中的應(yīng)用是研究的熱點領(lǐng)域，將有助于提高這些病灶的治療。雖然治療 PIEES 的最佳化療方案尚不清楚，但目前對骨性 ES 的建議也被建議作為 PIEES 的初始方案。這包括長春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺與異環(huán)磷酰胺和足葉乙甙的交替周期。許多臨床試驗正在進(jìn)行中，研究可能為骨性 ES 轉(zhuǎn)移性疾病提供更大控制的體制，這可能在處理 PIEES 后來的復(fù)發(fā)方面有一些作用，因為這些區(qū)域由脊髓動脈供應(yīng)良好，轉(zhuǎn)移到大腦的情況下，由于需要穿透血腦屏障(BBB) ，相同化療方案的潛在好處將減少。來自其他骨外尤因肉瘤文獻(xiàn)的有限證據(jù)也表明輔助化療和放療可以提高生存率。