原發(fā)性膽汁性肝硬化

約有40%的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者對熊去氧膽酸應(yīng)答不佳，需要加用二線藥物。奧貝膽酸（OCA）和貝特類藥物（苯扎貝特和非諾貝特）是目前常用的兩類二線藥物。此外，近年來各項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)PBC治療中不應(yīng)僅僅追求生化應(yīng)答（ALP水平降低為正常范圍上限的1.67倍），在生化應(yīng)答的基礎(chǔ)上爭取ALP完全正常有利于進(jìn)一步降低疾病進(jìn)展風(fēng)險，降低死亡率或肝移植需求（詳見：PBC患者，堿性磷酸酶降到多少才理想？）。因此，有專家提出PBC治療目標(biāo)可以分為從低到高3個層次：最基本是生化應(yīng)答（ALP水平降低為正常范圍上限的1.67倍，膽紅素水平較基線和正常至少降低15%）；隨后是深度應(yīng)答（deepresponse）指ALP正常化、膽紅素正常化且≤0.6ULN；最高目標(biāo)是完全生化緩解（biochemicalremission），在深度應(yīng)答的基礎(chǔ)上同時達(dá)到ALT和AST正?；?。為了爭取更高的臨床治療目標(biāo)，部分患者單用一個二線藥物仍然不夠，往往需要聯(lián)合使用兩個二線藥物，既三聯(lián)治療（熊去氧膽酸+奧貝膽酸OCA+貝特類藥物）。但，熊去氧膽酸聯(lián)合OCA、貝特類藥物三聯(lián)療法的長期有效性及安全性尚不明確。近日《ALIMENTARYPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS》期刊發(fā)表了一項(xiàng)來自歐洲的縱向、觀察性、多中心真實(shí)世界研究結(jié)果，評估在已經(jīng)熊去氧膽酸聯(lián)合OCA治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步加用貝特類藥物對PBC患者的療效和長期安全性。該研究共包括255名患者，90%為女性，83.3%為AMA陽性，55.6%為ANA陽性。開始OCA治療時的平均年齡為57.4歲。在AMA結(jié)果為陰性的43例患者中，20位患者抗GP210或抗SP100抗體陽性，另23位患者肝活檢符合PBC表現(xiàn)。研究觀察期內(nèi)患者使用熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸二聯(lián)方案的中位時間為35個月，57位患者在OCA治療基礎(chǔ)上加用貝特類藥物（苯扎貝特48例，非諾貝特9例），主要是用于進(jìn)一步改善指標(biāo)（43例）或控制瘙癢癥狀（14例）。加用貝特類藥物距離開始OCA治療的中位時間為18個月。三聯(lián)治療能夠提高生化應(yīng)答率和改善各項(xiàng)肝臟指標(biāo)整個治療觀察期內(nèi)，255名患者中共有185名患者實(shí)現(xiàn)了生化應(yīng)答?；颊咴?2個月、24個月和36個月時實(shí)現(xiàn)生化應(yīng)答的比例分別為47.2%、61.4%和68.6%。單因素分析顯示，三聯(lián)治療、基線ALP和膽紅素水平低、無肝硬化以及基線GLOBE和UK-PBC評分低均是有利于達(dá)到生化應(yīng)答的因素。多變量分析進(jìn)一步證實(shí)三聯(lián)療法與生化應(yīng)答顯著相關(guān)，說明三聯(lián)治療的確能夠促進(jìn)達(dá)到生化應(yīng)答的治療目標(biāo)。系列隨訪數(shù)據(jù)顯示熊去氧膽酸加用OCA二聯(lián)治療后，ALP、GGT和轉(zhuǎn)氨酶逐漸降低，進(jìn)一步加用貝特類藥物三聯(lián)方案可使ALP進(jìn)一步下降約0.84倍，使GGT進(jìn)一步下降約1.01倍。然而，三聯(lián)治療對改善轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平?jīng)]有幫助。在治療觀察期間，血清白蛋白水平顯著增加，三聯(lián)療法未觀察到額外效果。到治療48個月時，二聯(lián)和三聯(lián)方案均出現(xiàn)患者肌酐水平小幅度增加，相比而言三聯(lián)治療增加更為明顯，二聯(lián)治療平均增加0.05mg/dL，三聯(lián)治療平均增加0.07mg/dL。隨訪數(shù)據(jù)顯示治療期間血IgM水平、血清總膽固醇和甘油三酯水平均逐漸降低，三聯(lián)療法能夠促進(jìn)膽固醇進(jìn)一步降低。GLOBE-PBC風(fēng)險評分也獲得顯著改善，與雙重治療相比，三聯(lián)療法額外使GLOBE-PBC風(fēng)險評分降低0.37分。MELD評分和瞬時彈性成像（TE）肝硬度值在治療期間保持穩(wěn)定。三聯(lián)治療有利于爭取深度應(yīng)答和生化緩解患者人群在第12個月、24個月和36個月三個時間點(diǎn)，ALP完全正常的累計(jì)發(fā)生率分別為9.6%、17.5%和25.2%；達(dá)到深度應(yīng)答目標(biāo)累計(jì)發(fā)生率分別為7.5%、14%和22.6%;生化緩解率為5.1%、11.2%和18.3%。相對二聯(lián)方案來說，三聯(lián)治療組的上述指標(biāo)完成率更高。單因素分析顯示，調(diào)整為三聯(lián)治療有利于爭取ALP正?；?、深度應(yīng)答和生化緩解。三聯(lián)治療緩解瘙癢癥狀在熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸治療初，103例患者（40.1%）有瘙癢，其中23例（8%）程度較重（VRS評估2-3級瘙癢）。在維持OCA劑量不變的情況下，治療12個月時2-3級瘙癢發(fā)生率從8%增加到9%，然后在第24個月時下降到6%，在第36個月時下降到4.4%。在接受三聯(lián)治療的亞組中，7例在治療初有2-3級瘙癢，5例在加用貝特類治療后獲得改善。安全性和耐受性評估41.2%的患者觀察到不良反應(yīng)，大部分比較輕微。48例患者（18.8%）停用OCA。停藥原因主要是瘙癢，無應(yīng)答，腹水進(jìn)展，用藥依從性差，出現(xiàn)食管靜脈曲張出血，OCA不耐受等。在雙聯(lián)療法和三聯(lián)療法之間，OCA停藥率沒有顯著差異。患者隊(duì)列中，共55位患者（21.4%）合并肝硬化（Child評分5-6分），肝硬化患者中12例出現(xiàn)失代償，這些出現(xiàn)失代償?shù)幕颊咴谥委煶蹙捅憩F(xiàn)出具有臨床意義的門靜脈高壓癥（食管靜脈曲張）。3名患者死于肝臟相關(guān)疾病，4名患者接受了肝移植手術(shù)。3年肝臟相關(guān)生存率為98.9%，3年無肝臟相關(guān)事件生存率為94.6%?？偨Y(jié)：熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸、貝特類藥物三聯(lián)療法能夠使肝臟相關(guān)指標(biāo)進(jìn)一步正常化，對UDCA應(yīng)答不佳PBC患者療效突出，能夠幫助患者爭取更優(yōu)治療目標(biāo)，同時能夠改善患者瘙癢。參考文獻(xiàn)GómezE,MonteroJL,MolinaE,García-BueyL,etal.Longitudinaloutcomesofobeticholicacidtherapyinursodiol-nonresponsiveprimarybiliarycholangitis:Stratifyingtheimpactofadd-onfibratesinreal-worldpractice.AlimentPharmacolTher.2024May1.doi:10.1111/apt.18004.

很多原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC患者就診時會說：“平時很容易累”“即使是做一些簡單的家務(wù)也覺得腰酸背痛”“白天老是犯困，晚上卻容易醒”“干什么事情都提不起精神”其實(shí)，這都是疲勞的表現(xiàn)。疲勞和瘙癢是PBC患者兩大主要癥狀。前面我們介紹過瘙癢相關(guān)的內(nèi)容（PBC合并瘙癢怎么辦？）。相對瘙癢來說，疲勞更容易被忽視。研究發(fā)現(xiàn)，約50-80%的PBC患者有疲勞癥狀，但疲勞嚴(yán)重程度與PBC病情輕重沒有相關(guān)性。PBC患者疲勞的機(jī)制疲勞可分為外周性疲勞和中樞性疲勞兩個部分。外周性疲勞的表現(xiàn)包括“平時很容易累”，“即使是做一些體力活也會覺得腰酸背痛”等。外周疲勞的實(shí)質(zhì)是肌無力。PBC患者存在抗丙酮酸脫氫酶抗體。丙酮酸脫氫酶是調(diào)節(jié)無氧代謝的關(guān)鍵酶，合并疲勞的PBC患者可能存在從有氧代謝到無氧代謝的過度偏離，導(dǎo)致運(yùn)動后乳酸過度積累，肌肉酸中毒增加，肌肉功能下降，恢復(fù)時間延長。中樞性疲勞的表現(xiàn)包括“白天犯困，晚上易醒”，“做任何事情都不太有動力”，“記性不好，容易忘事”等。中樞性疲勞的實(shí)質(zhì)是缺乏精神動力。研究發(fā)現(xiàn)PBC患者深層灰質(zhì)腦結(jié)構(gòu)的靜息態(tài)功能連接發(fā)生變化，中樞激活水平顯著降低，容易產(chǎn)生疲憊感，可能與肝臟向大腦的慢性免疫介導(dǎo)信號傳導(dǎo)有關(guān)。哪些因素會加重疲勞？其他一些合并疾病及用藥也會加重疲勞癥狀，如甲減、貧血、糖尿病、皮膚瘙癢（特別是夜間皮膚瘙癢）、自主神經(jīng)功能障礙、脫水、不寧腿綜合征、服用降壓藥物等。此外，有些PBC患者合并抑郁狀態(tài)也會加重疲勞。疲勞嚴(yán)重程度如何評估？有多個評價量表。其中，PBC-40量表是專為PBC患者開發(fā)的生活質(zhì)量調(diào)查量表。該量表涉及疾病在多個領(lǐng)域的影響，包括疲勞、瘙癢、社交、認(rèn)知和其他癥狀。患者以五分制對40個項(xiàng)目進(jìn)行評分，分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越差，是研究PBC相關(guān)疲勞的理想量表工具。哪些藥物或治療能夠改善疲勞？熊去氧膽酸（UDCA）熊去氧膽酸（UDCA）是PBC治療一線用藥，可減緩肝病進(jìn)展，提高無移植生存期并降低死亡率，但并不能改善疲勞。奧貝膽酸（OCA）奧貝膽酸（OCA）用于對UDCA應(yīng)答不佳或不耐受患者的二線治療。臨床研究發(fā)現(xiàn)OCA對改善疲勞無效。相反，服用OCA可能加重瘙癢，進(jìn)一步影響睡眠并加重疲勞。貝特類藥物貝特類藥物是PBC患者另一種二線藥物選擇。苯扎貝特是唯一對疲勞有改善作用的PBC二線藥物。在一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗(yàn)中，100名對UDCA應(yīng)答不佳患者被隨機(jī)分配接受苯扎貝特或安慰劑治療，經(jīng)過24個月的治療，苯扎貝特組中15%的患者疲勞有所改善，明顯高于安慰劑組9%的比例。布地奈德布地奈德可改善合并界面肝炎PBC患者的肝臟組織學(xué)和生化，也常用于UDCA應(yīng)答不佳PBC患者。最近一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)布地奈德聯(lián)合UDCA未能緩解疲勞。SeladelparSeladelpar是一種在研新藥，在治療PBC的臨床研究中顯示出抗膽汁淤積和抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)Seladelpar治療1年后，約60%患者疲勞評分有所改善，同時瘙癢和睡眠障礙均有減少。S-腺苷蛋氨酸（SAMe）S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是臨床常用的保肝藥物。研究發(fā)現(xiàn)，UDCA聯(lián)合SAMe可以改善非肝硬化PBC患者的膽汁淤積，同時疲勞有顯著改善。居家鍛煉由于害怕加劇疲勞，PBC患者傾向于久坐不動的生活方式。但當(dāng)體力活動減少時，肌肉疲勞性會增加，形成惡性循環(huán)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PBC患者外周肌肉過度酸中毒和pH恢復(fù)延遲的情況，可以通過反復(fù)的單次運(yùn)動改善。因此，運(yùn)動療法是治療PBC患者外周疲勞的一種新方法。晨間光照療法PBC患者睡眠質(zhì)量差和睡眠-覺醒延遲有關(guān)，會加重疲勞。科學(xué)家評估了短期晨間光照療法對15例PBC患者、6例健康個體和7例肝硬化患者的睡眠-覺醒模式的療效，發(fā)現(xiàn)PBC患者經(jīng)過15天晨間光療，可改善主觀睡眠質(zhì)量并減少白天嗜睡，但沒有顯著改善疲勞?？偨Y(jié)：疲勞是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）最常見的癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且非常容易被忽視，亟需開發(fā)新的藥物和治療方案幫助應(yīng)對疲勞。參考文獻(xiàn)：LynchEN,CampaniC,InnocentiT,DragoniG,BiaginiMR,ForteP,GalliA.Understandingfatigueinprimarybiliarycholangitis:Frompathophysiologytotreatmentperspectives.WorldJHepatol.2022Jun27;14(6):1111-1119.

最近一段時間連續(xù)碰到多位患者咨詢關(guān)于原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC合并膽結(jié)石相關(guān)問題。疑問主要集中在以下幾方面：PBC會不會誘發(fā)膽結(jié)石？長期服用熊去氧膽酸會不會加重膽結(jié)石？PBC患者能不能做膽囊切除手術(shù)？合并膽結(jié)石會不會加重PBC病情？以下分別進(jìn)行解答。什么是膽結(jié)石？膽結(jié)石是消化系統(tǒng)常見疾病，是指膽道系統(tǒng)，包括膽囊或膽管內(nèi)發(fā)生結(jié)石的情況。膽石是由膽汁中膽固醇或鈣過度飽和，形成固體結(jié)晶沉積在膽囊內(nèi)壁黏液層內(nèi)，并進(jìn)一步生長聚合形成結(jié)石。PBC會不會誘發(fā)膽結(jié)石？PBC與膽結(jié)石是兩個獨(dú)立的疾病。但是既往研究發(fā)現(xiàn)PBC患者膽結(jié)石發(fā)病率較一般人群高。PBC患者合并膽結(jié)石的比例約為20%-30%之間，遠(yuǎn)高于普通人群膽結(jié)石的發(fā)生率（10%）。PBC患者為什么容易得膽結(jié)石？PBC患者膽石癥發(fā)生率高可能與以下因素有關(guān)：膽鹽分泌減少，膽汁酸池組成改變，腸道及膽道菌群失調(diào)，膽囊收縮能力受損等。另外，用于PBC治療的二線藥物貝特類藥物能夠促進(jìn)膽固醇分泌進(jìn)入膽汁，也會增加膽石癥發(fā)生風(fēng)險。合并膽結(jié)石會不會加重PBC病情？并不會。國內(nèi)研究1發(fā)現(xiàn)合并膽石癥的PBC患者與不合并膽石癥的PBC患者無肝移植生存率和肝臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率沒有差異。不論是否合并膽石癥，患者對于熊去氧膽酸應(yīng)答率相當(dāng)。多變量Cox分析進(jìn)一步證實(shí)PBC是否合并膽結(jié)石與病情惡化不相關(guān)。服用熊去氧膽酸會不會加重膽結(jié)石？不會。熊去氧膽酸是PBC治療的基礎(chǔ)用藥。同時，熊去氧膽酸也是治療膽石癥的一種藥物，它能降低膽汁中膽固醇飽和度，促進(jìn)結(jié)石中的膽固醇溶解，對于膽固醇結(jié)石效果尤為明顯。PBC患者能不能做膽結(jié)石手術(shù)？膽石癥如無癥狀，一般不需要治療。有癥狀或有惡變風(fēng)險的膽囊結(jié)石可以通過膽囊切除術(shù)治愈。腹腔鏡下膽囊切除手術(shù)時間短，恢復(fù)快，大部分PBC患者均能耐受。肝外膽管結(jié)石，可以通過ERCP行取石術(shù)治療。總結(jié)：PBC合并膽結(jié)石很常見，合并膽結(jié)石不影響PBC預(yù)后及治療應(yīng)答反應(yīng)。如確有手術(shù)需要，可以行膽囊切除術(shù)或膽管取石術(shù)。參考文獻(xiàn)1.???????ChenS,LiMQ,LiBE,LvTT,LiSX,ShanS,LiM,KongYY,ZhangD,MaH,OuXJ,YouH,DuanWJ,JiaJD.Concomitantgallstonediseasewasnotassociatedwithlong-termoutcomesinursodeoxycholicacid-treatedpatientswithprimarybiliarycholangitis.JDigDis.2023Jun-Jul;24(6-7):419-426.

抗線粒體抗體（AMA）是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的標(biāo)志性自身抗體，95%的PBC患者血清中檢測到AMA陽性。一般認(rèn)為滿足下列三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的至少兩項(xiàng)可診斷PBC:(1)膽汁淤積生化學(xué)證據(jù)（ALP升高），且影像學(xué)排除肝外膽管阻塞;(2)AMA陽性或其他PBC特異性ANA如抗sp100或抗gp210陽性;(3)肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為小葉間膽管的非化膿性破壞性膽管炎。然而，隨著近年來AMA檢測的普及，臨床?？梢姷紸MA陽性但ALP正常的患者。對于這部分患者是否需要治療，目前還未有定論。以下是近年來國內(nèi)外相關(guān)研究成果，對于指導(dǎo)AMA陽性但ALP正常人群診療或許能提供一些幫助和指導(dǎo)：2017年，法國一項(xiàng)多中心前瞻性研究對229例AMA陽性但ALP正常人群進(jìn)行了長達(dá)7年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)AMA陽性但ALP正常的發(fā)生率為16.1/10萬。在這些AMA陽性但ALP正常（且無肝硬化表現(xiàn)）的人群中，5年中約1/6的人發(fā)展為PBC（符合PBC生化標(biāo)準(zhǔn)），提示AMA陽性但ALP正?？赡芴幱赑BC臨床前期1。上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院馬雄教授團(tuán)隊(duì)對2012年1月至2018年1月期間門診AMA陽性但ALP水平正常的169名患者進(jìn)行了系統(tǒng)分析，這些患者中87.6%為女性，平均年齡46歲，AMA滴度中位數(shù)為1:320，53.3%的患者伴有血清IgM升高。其中67例進(jìn)行了肝活檢，55人（82.1%）有不同程度的膽管炎表現(xiàn)，結(jié)合病理可以診斷為PBC2。瑞士PBC研究小組納入30例AMA陽性ALP水平正?；颊撸未┎±戆l(fā)現(xiàn)24例（80%）患者具有程度不等的膽管損傷表現(xiàn)，可以診斷為PBC。22例接受熊去氧膽酸治療的患者中，14例在治療前谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT水平升高（治療前平均為1.46×ULN），經(jīng)過治療后明顯降低（治療后平均為0.43×ULN）3?？哲娷娽t(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院韓英教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究納入115例AMA陽性但ALP正常的患者，77例（67%）經(jīng)肝穿刺病理可確診為PBC，血清IgM>0.773×ULN和年齡>42歲為診斷PBC的獨(dú)立風(fēng)險因素，與肝活檢診斷PBC直接相關(guān)4。綜上所述，可以認(rèn)為AMA陽性ALP水平正常的患者中有很大一部分患有PBC，ALP正常并不能排除膽管損傷的存在，血清IgM、GGT水平作為生物標(biāo)志物在此類患者中具有潛在作用價值，可以輔助治療決策?？偨Y(jié)：對AMA陽性ALP正常的患者可以結(jié)合其他檢查（IgM升高、AMA滴度高或GGT增高等）綜合評估病情，選擇進(jìn)行肝活檢術(shù)以明確有無PBC。部分對于肝穿有顧慮的患者，如合并上述高危因素，也可考慮加用熊去氧膽酸經(jīng)驗(yàn)性治療，更好的預(yù)防疾病進(jìn)展。

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種慢性進(jìn)展性自身免疫性肝病，血液化驗(yàn)常有堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）異常升高，PBC自身抗體（AMA、抗gp210抗體、抗sp100抗體）陽性和血清免疫球蛋白M（IgM）水平升高等表現(xiàn)。血IgM增高是PBC的特征性表現(xiàn)。PBC患者為什么會出現(xiàn)IgM增高？馬雄教授團(tuán)隊(duì)的綜述論文指出PBC患者IgM增高可能涉及以下幾種機(jī)制1：1.PBC的主要自身抗原是線粒體內(nèi)膜上的丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2亞單位(PDC-E2)。PBC患者外周血中分泌抗丙酮酸脫氫酶抗體的B細(xì)胞比例增加，B細(xì)胞分泌IgM增加；2.PBC患者CD4+T淋巴細(xì)胞CD40L基因啟動子區(qū)甲基化水平低，而CD40L基因缺陷會導(dǎo)致包括IgM分泌增加等在內(nèi)的一系列免疫功能紊亂；3.大腸埃希菌PDC-E2與人類PDC-E2的分子結(jié)構(gòu)高度相似。大腸埃希菌通過分子擬態(tài)和交叉反應(yīng)等機(jī)制破壞人體對自身PDC-E2抗原的免疫耐受，導(dǎo)致PBC的發(fā)生。PBC患者高IgM也可能是長期細(xì)菌侵襲刺激機(jī)體產(chǎn)生。IgM檢測在PBC診斷中有何價值？肝功能ALP和GGT上升、IgM水平增高有助于提供PBC診斷線索，引導(dǎo)臨床醫(yī)生對可疑PBC患者采取進(jìn)一步檢查（PBC自身抗體）或肝穿活檢以明確診斷。另外，臨床中常常遇到PBC自身抗體陽性，但肝功能指標(biāo)正常的患者。這類患者是否應(yīng)啟動治療目前尚無定論。IgM水平能輔助治療決策?？哲娷娽t(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院韓英教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)血清AMA陽性但ALP正常的患者，血清IgM水平和年齡是強(qiáng)烈提示PBC進(jìn)展期兩個重要標(biāo)志物。基線IgM>0.773×正常上限（ULN）和年齡>42歲，與肝活檢診斷PBC直接相關(guān)2。對于符合這兩項(xiàng)條件的患者建議盡早開始熊去氧膽酸（UDCA）治療。IgM監(jiān)測在PBC治療中有何價值？血清IgM水平可作為療效評價水平，提示疾病的緩解和進(jìn)展。在接受UDCA或聯(lián)合二線藥物治療的患者中，IgM的動態(tài)監(jiān)測有助于評估治療反應(yīng)。前面提到的韓英教授團(tuán)隊(duì)研究成果同樣發(fā)現(xiàn)UDCA單藥治療1年后，治療前IgM水平較高及治療后IgM下降不明顯的患者，治療后的肝臟病理仍顯示有進(jìn)展趨勢，而治療前后IgM水平明顯下降的患者預(yù)后較好2。對于UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者，加用二線藥物苯扎貝特治療后，IgM下降情況也與長期預(yù)后相關(guān)。日本的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療后，IgM水平也隨之逐漸下降。IgM≥240mg/dL患者的累計(jì)生存率顯著低于IgM<240mg/dL的患者3。因此，IgM水平的下降程度以及是否正?；情L期預(yù)后的重要參考指標(biāo)。IgM增高還見于哪些情況？除了PBC之外，IgM水平升高還可見于自身免疫性溶血性貧血、混合型冷球蛋白血癥、多發(fā)性硬化癥等多種自身免疫性疾病。此外急性病毒感染、淋巴瘤和寄生蟲感染等也常有血清IgM增高，但對于中年女性IgM升高伴肝酶異常，仍要提高警惕，進(jìn)一步檢查排除PBC可能。總結(jié)：血清IgM是PBC的一個重要指標(biāo)，IgM升高在不典型PBC診斷中具有重要意義，IgM水平隨治療的動態(tài)變化能反映疾病的活動性。參考文獻(xiàn)：1.黃姍姍，馬雄，IgM在原發(fā)性膽汁性肝硬化中的免疫學(xué)意義及其臨床應(yīng)用，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2013,36(3):201-205.2.DingD,etal.ImmunoglobulinM:ANeglectedSerumBiomarkerinTreatment-NaivePrimaryBiliaryCholangitisWithNormalAlkalinePhosphatase.HepatolCommun.2022Jun;6(6):1403-1412.3.TakanoK,etal.IgMresponseisaprognosticbiomarkerofprimarybiliarycholangitistreatedwithursodeoxycholicacidandbezafibrate.JGastroenterolHepatol.2020Apr;35(4):663-672.

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性進(jìn)展的膽汁淤積性肝病，如未經(jīng)合理治療，可導(dǎo)致肝硬化及并發(fā)癥，最終患者需要肝移植(LT)或走向死亡。終身口服熊去氧膽酸（UDCA）是PBC的標(biāo)準(zhǔn)治療。UDCA治療1年后血清堿性磷酸酶（ALP）<1.5×ULN（正常參考范圍上限），且膽紅素水平在正常范圍，即符合應(yīng)答良好（巴黎II標(biāo)準(zhǔn)）。大約40%的患者UDCA治療后應(yīng)答不佳，存在慢性進(jìn)展及肝硬化風(fēng)險。目前指南推薦對UDCA應(yīng)答不佳患者，可加用奧貝膽酸或貝特類藥物等二線治療。對于臨床醫(yī)生來說，經(jīng)常面臨的問題是：ALP＜1.5×ULN但沒有完全正常的患者是否應(yīng)該接受二線治療？全球PBC研究小組2020年在《AmJGastroenterology》發(fā)表研究論文指出1：ALP完全正常的患者10年生存率為93.2%，明顯高于ALP在1.0-1.67×ULN之間的患者10年生存率（86.1%），膽紅素水平大于0.6×ULN時，肝移植或死亡的風(fēng)險逐漸增加。因此，當(dāng)ALP正?；蚰懠t素水平≤0.6×ULN的時候，患者肝移植或死亡風(fēng)險最低。該研究小組近期在《Hepatology》期刊上的最新研究論文進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)2：ALP正?；湍懠t素≤0.6×ULN這兩個標(biāo)準(zhǔn)中，ALP正常化是與PBC患者10年無并發(fā)癥（食管胃底靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病和肝癌）生存更為相關(guān)的因素。UDCA應(yīng)答良好，但ALP持續(xù)升高在1.1-1.5×ULN之間的PBC患者，特別是肝纖維化程度較高（肝臟彈性超聲硬度值LSM大于10kPa）和年齡較輕的患者，仍有不良結(jié)局的風(fēng)險，推薦積極進(jìn)行二線治療?；谏鲜鲅芯?，可以認(rèn)為將ALP和總膽紅素控制在完全正常范圍對患者來說預(yù)后可能會更好。我們在臨床中也經(jīng)常遇到此類案例，以下是我們治療的一位患者的情況：患者，方，女性，49歲，因“反復(fù)肝功能異常7年”于2022年12月來我院免疫性肝病門診就診?；颊咦钤缭?年前（2016年6月）體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST100-150之間，堿性磷酸酶ALP約800，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT約400。從2016年到2019期間，患者間斷服用護(hù)肝藥物。2019年住院系統(tǒng)檢查，查自身抗體：抗線粒體抗體AMA-M2++++，ANA1:160，可溶性核蛋白抗體陽性，著絲點(diǎn)抗體陽性，免疫球蛋白GIgG17.1g/L,免疫球蛋白MIgM8.12g/L。肝臟穿刺活檢提示慢性肝炎（G2-3S2），首先考慮原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），重疊自身免疫性肝炎（AIH）依據(jù)不足。診斷：PBC。隨后開始規(guī)律服用熊去氧膽酸（每日3顆），肝功能指標(biāo)逐步好轉(zhuǎn)，半年后肝功能指標(biāo)相對穩(wěn)定，一般ALT和AST在40-50之間，ALP約130-160，GGT約60-90之間，膽紅素正常范圍。2022年12月來我院免疫性肝病專科門診就診，綜合分析患者病情：PBC診斷明確，按照治療應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，屬于UDCA治療應(yīng)答良好的范疇。但患者年齡較輕且有早期肝硬化趨勢，為防止進(jìn)一步進(jìn)展，予加用二線貝特類藥物治療。一年后復(fù)查肝功能和肝臟彈性超聲指數(shù)均有明顯好轉(zhuǎn)?？偨Y(jié)：PBC治療不能“死板”套用指南或標(biāo)準(zhǔn)。對于ALP在1.0–1.5×ULN范圍的“高?！被颊?，特別是有較為明確的纖維化的和年齡較輕的患者，也應(yīng)積極考慮二線藥物治療，降低遠(yuǎn)期進(jìn)展風(fēng)險，改善預(yù)后。參考文獻(xiàn)：1.?MurilloPerezCF,HarmsMH,LindorKD,etal.GLOBALPBCStudyGroup.GoalsofTreatmentforImprovedSurvivalinPrimaryBiliaryCholangitis:TreatmentTargetShouldBeBilirubinWithintheNormalRangeandNormalizationofAlkalinePhosphatase.AmJGastroenterol.2020Jul;115(7):1066-1074.2.?CorpechotC,LemoinneS,SoretPA,etal.Global&ERNRare-LiverPBCStudyGroups.Adequateversusdeepresponsetoursodeoxycholicacidinprimarybiliarycholangitis:Towhatextentandunderwhatconditionsisnormalalkalinephosphataselevelassociatedwithcomplication-freesurvivalgain?Hepatology.2024Jan1;79(1):39-48.

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以慢性膽汁淤積為主要表現(xiàn)的免疫性肝病，瘙癢是PBC患者的主要癥狀之一。瘙癢會嚴(yán)重降低PBC患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致睡眠不足、疲憊，并顯著加重疲勞等其他癥狀。隨著氣溫降低，秋冬季節(jié)有瘙癢癥狀的PBC患者越來越多。門診也有多位患者咨詢PBC合并瘙癢如何處理。今天，特別介紹一下PBC患者合并瘙癢的評估和處理。1.?PBC合并瘙癢發(fā)生率高據(jù)研究，PBC患者瘙癢的發(fā)生率約為70-80%。大規(guī)模人群研究發(fā)現(xiàn)73.5%PBC患者在病程中出現(xiàn)瘙癢，34.5%為持續(xù)性瘙癢（持續(xù)6周以上），11.7%為重度瘙癢。PBC患者的瘙癢呈全身性和間歇性，通常四肢特別是腳底和手掌更為嚴(yán)重，并且可因?yàn)橛鰺峄蚪佑|動物皮毛（如羊毛）而加重。瘙癢嚴(yán)重程度有晝夜差異，傍晚或夜間癥狀通常更重。2.?PBC瘙癢嚴(yán)重程度與生化指標(biāo)無關(guān)研究發(fā)現(xiàn)PBC患者中，血生化中膽汁淤積指標(biāo)（堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及膽紅素等）與瘙癢強(qiáng)度之間缺乏相關(guān)性，甚至有些患者在疾病晚期反而出現(xiàn)瘙癢癥狀改善，說明瘙癢與組織學(xué)進(jìn)展無明顯相關(guān)性。3.?PBC瘙癢的發(fā)生機(jī)制PBC患者瘙癢的機(jī)制并不明確。最初認(rèn)為瘙癢是由于血漿中膽汁酸水平增高及其在皮膚中的聚積引起。然而有研究發(fā)現(xiàn)有的PBC患者膽汁酸水平明顯增高，但沒有瘙癢。此外，膽汁酸水平與瘙癢嚴(yán)重程度之間也缺乏相關(guān)性，且PBC晚期患者瘙癢癥狀反而得到改善使這一理論受到爭議。其他可能與PBC瘙癢相關(guān)的物質(zhì)有內(nèi)源性阿片類物質(zhì)、血清素和內(nèi)皮素水平升高等。4.?PBC伴瘙癢如何評估PBC伴瘙癢患者應(yīng)排除其他皮膚病和全身原因相關(guān)瘙癢癥，如慢性腎臟病和內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺功能減退、糖尿病或貧血等。皮膚病通常表現(xiàn)為皮膚病變區(qū)域皮膚瘙癢。PBC患者瘙癢的皮膚通常沒有原發(fā)性病變，但后期會出現(xiàn)因?yàn)閯×业淖蠒鹄^發(fā)性皮膚損傷，如抓痕、苔蘚樣變、瘙癢癥結(jié)節(jié)，甚至形成疤痕。5.PBC合并瘙癢如何處理皮膚基礎(chǔ)護(hù)理皮膚護(hù)理是最簡單基礎(chǔ)，成本低且不良反應(yīng)少的治療措施，可以有效避免干燥癥，改善瘙癢。應(yīng)盡量避免增加皮膚干燥/或刺激的情況，選擇保護(hù)皮膚和減少瘙癢的行為。同時，過度的抓撓會破壞局部皮膚屏障，加重瘙癢。應(yīng)學(xué)會轉(zhuǎn)移注意力，放松心情等以應(yīng)對瘙癢-抓撓循環(huán)。系統(tǒng)性藥物治療目前推薦用于PBC合并瘙癢的藥物已列表匯總?cè)缦拢虼蟛糠炙幬锸浅f明書范圍使用，治療過程中應(yīng)特別關(guān)注不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)?？紒硐┌房紒硐┌肥侵委烶BC合并瘙癢的一線治療藥物，可以有效改善瘙癢且安全性好，服藥后瘙癢癥狀通常在4-11天內(nèi)改善，有效率達(dá)85%，部分患者可能會有胃腸道不適。目前推薦劑量為每次4克口服，最多4次/天（16g/天），主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、燒心、便秘等。利福平利福平是治療PBC合并瘙癢的二線治療選擇，可用于考來烯胺治療無效或不能耐受患者，建議每日劑量為150-300mg/次，每天2次，平均起效時間是2天。肝毒性是利福平治療過程中潛在但不常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)；在開始服用利福平后應(yīng)定期監(jiān)測肝功能。苯巴比妥巴比妥類藥物苯巴比妥誘導(dǎo)CYP3A4酶的程度與利福平相似，可在較低程度上降低了PBC患者的瘙癢強(qiáng)度。如果其他治療方案無效，也可嘗試苯巴比妥。貝特類藥物貝特類（苯扎貝特和非諾貝特），是PBC熊去氧膽酸應(yīng)答不佳患者的二線治療藥物，其作用機(jī)制是抑制肝臟膽汁酸合成和攝取。研究發(fā)現(xiàn)貝特類藥物對于PBC相關(guān)瘙癢癥治療有效，可以有效降低瘙癢發(fā)生率，改善現(xiàn)有瘙癢的嚴(yán)重程度，并可改善PBC生化和組織學(xué)進(jìn)展。貝特類藥物的主要嚴(yán)重不良反應(yīng)是肝毒性。血清肌酐水平可能也會輕微升高，治療過程中需進(jìn)行監(jiān)測。阿片受體阻滯藥納曲酮、納美芬和納洛酮，是治療PBC患者皮膚瘙癢的另一種有效選擇。然而，PBC患者可能具有高水平的內(nèi)源性循環(huán)阿片類物質(zhì)，因此在開始治療時容易出現(xiàn)類阿片戒斷癥狀，如惡心、高血壓、蒼白、腹痛和厭食等。選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)SSRIs在膽汁淤積性瘙癢癥中表現(xiàn)出輕度至中度的止癢作用。在一項(xiàng)研究中觀察到舍曲林能夠改善各種肝膽疾病患者的瘙癢強(qiáng)度。帕羅西汀也可作為一種替代藥物。舍曲林的推薦劑量為50至100mgqd，帕羅西汀為20mgqd。SSRI的常見不良反應(yīng)可能包括低鈉血癥、睡眠障礙、食欲下降和煩躁不安。其他治療方案及在研藥物上述方法及藥物無效或不能耐受不良反應(yīng)的患者，可考慮接受介入方法或參與臨床試驗(yàn)，例如紫外線B光療、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）、鼻膽管外引流、血漿置換、血漿分離或IBAT抑制劑等正在臨床試驗(yàn)中的藥物?？偨Y(jié)：瘙癢癥狀嚴(yán)重增加PBC患者的痛苦。醫(yī)生和患者需提高認(rèn)識，在排除了引發(fā)慢性瘙癢癥的其他因素并應(yīng)用基本皮膚護(hù)理后，應(yīng)用上述幾種全身藥物療法，可有效控制PBC患者的瘙癢癥。

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種以慢性進(jìn)行性膽汁淤積為主要表現(xiàn)的自身免疫性肝臟疾病?？咕€粒體抗體（AMA）是診斷PBC的高度敏感和特異的血清學(xué)標(biāo)志物，90-95%的PBC患者AMA陽性，但仍有5-10%的病例表現(xiàn)為AMA陰性，為診斷帶來挑戰(zhàn)?？购丝贵w（ANA）中的抗sp100和抗gp210抗體，對PBC也有高度特異性，可作為AMA陰性PBC的輔助診斷。在之前的文章中，我們分別介紹過抗線粒體抗體（AMA）與PBC和抗gp210抗體與PBC的相關(guān)性，以下重點(diǎn)介紹抗sp100抗體。1.什么是抗sp100抗體？抗sp100抗體是一種抗核抗體，其靶抗原為分子量100kD的可溶性酸性磷酸化核蛋白（sp100)。與抗gp210抗體一樣，抗sp100抗體對PBC診斷具有高特異性和低敏感性，敏感性和特異性分別為23.1%和97.7%。在AMA陰性PBC患者中，抗sp100抗體陽性率為60%，顯著高于AMA陽性者（20%)。因此，抗sp100抗體對AMA陰性PBC確診有重要價值，可減少不必要的肝組織活檢。少數(shù)干燥綜合征、硬皮病和多發(fā)性硬化癥等系統(tǒng)性風(fēng)濕免疫病患者也會出現(xiàn)抗sp100抗體陽性，但是否代表PBC亞臨床期尚不清楚。2.抗sp100抗體與PBC病情預(yù)后相關(guān)性不強(qiáng)關(guān)于抗sp100抗體與PBC病情進(jìn)展及不良預(yù)后的相關(guān)性尚有爭議。早期部分研究發(fā)現(xiàn)，抗sp100抗體水平和用于PBC疾病預(yù)后預(yù)測的梅奧風(fēng)險評分顯著正相關(guān)。與抗sp100陰性患者相比，陽性患者往往發(fā)病更早，病情進(jìn)展更快，更常發(fā)生肝硬化。但也有研究發(fā)現(xiàn)抗sp100抗體陽性和陰性的PBC患者的5年不良后果生存率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，一般認(rèn)為抗sp100與PBC病情預(yù)后相關(guān)性沒有抗gp210強(qiáng)。3.抗SP100抗體具有遺傳傾向我國馬雄教授團(tuán)隊(duì)《Hepatology》研究論文通過全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)了與抗SP100抗體產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)的主要遺傳位點(diǎn),證實(shí)PBC患者中抗sp100抗體的產(chǎn)生具有顯著的遺傳基礎(chǔ)。與抗gp210不同，PBC患者存在sp100自身抗體具有顯著遺傳易感性。因此，PBC患者抗sp100抗體和抗gp210抗體的產(chǎn)生可能基于不同的自身免疫應(yīng)答機(jī)制。4.抗sp100抗體隨病情動態(tài)變化隨著PBC病情的進(jìn)展，患者血清抗sp100抗體表位識別模式和抗體類型可能發(fā)生變化。有研究對52位PBC患者進(jìn)行長達(dá)5年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)隨訪初期有17位患者抗sp100抗體陽性，隨訪末期僅有13位患者抗sp100抗體陽性，有1位患者出現(xiàn)抗sp100抗體陰性轉(zhuǎn)陽性，5位患者抗sp100抗體陽性轉(zhuǎn)陰性。5.抗sp100抗體與尿路細(xì)菌感染相關(guān)細(xì)菌感染可能是PBC致病的重要誘因之一。與其他慢性肝病或自身免疫病患者相比，女性PBC患者發(fā)生反復(fù)尿路感染的比例更高。大腸埃希菌是尿路感染的主要病原菌。有研究發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌PDC-E2（AMA所識別的特異性自身抗原）與人類PDC-E2的分子結(jié)構(gòu)高度相似，大腸埃希菌可通過分子模擬機(jī)制打破人體對自身PDC-E2抗原的免疫耐受，導(dǎo)致PBC發(fā)生。反復(fù)尿路感染而無肝病的女性患者可同時表達(dá)AMA和抗sp100抗體，且合并反復(fù)尿路感染的PBC患者中抗sp100抗體檢出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無反復(fù)尿路感染患者。結(jié)論：抗sp100抗體對AMA陰性PBC確診有重要的價值，可減少不必要的肝組織活檢，幫助患者早診斷、早治療，進(jìn)而有效延緩疾病進(jìn)程，降低晚期肝纖維化甚至肝硬化風(fēng)險。參考文獻(xiàn)：1.MytilinaiouMG,MeyerW,ScheperT,etal.DiagnosticandclinicalutilityofantibodiesagainstthenuclearbodypromyelocyticleukaemiaandSP100antigensinpatientswithprimarybiliarycirrhosis.ClinChimActa2012;413(15–16):1211–6.2.WangC,ZhengX,JiangP,TangR,GongY,DaiY,WangL,XuP,SunW,WangL,HanC,JiangY,WeiY,ZhangK,WuJ,ShaoY,GaoY,YuJ,HuZ,ZangZ,ZhaoY,WuX,DaiN,LiuL,NieJ,JiangB,LinM,LiL,LiY,ChenS,ShuL,QiuF,WuQ,ZhangM,ChenR,JawedR,ZhangY,ShiX,ZhuZ,PeiH,HuangL,ZhaoW,TianY,ZhuX,QiuH,GershwinME,ChenW,SeldinMF,LiuX,SunL,MaX.Genome-wideAssociationStudiesofSpecificAntinuclearAutoantibodySubphenotypesinPrimaryBiliaryCholangitis.Hepatology.2019Jul;70(1):294-307.3.BogdanosDP,BaumH,ButlerP,RigopoulouEI,DaviesET,MaY,BurroughsAK,VerganiD.Associationbetweentheprimarybiliarycirrhosisspecificanti-SP100antibodiesandrecurrenturinarytractinfection.DigLiverDis.2003Nov;35(11):801-5.4.徐婧,邱方,李麗,劉向東.抗SP100抗體在原發(fā)性膽汁性膽管炎中的研究進(jìn)展[J].臨床檢驗(yàn)雜志,2021,39(02):132-13

自身免疫性肝病的診斷往往需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)、肝臟病理組織學(xué)和影像學(xué)共同做出判斷。根據(jù)上述這些檢查，大部分患者可以明確診斷為原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）或自身免疫性肝炎（AIH），但有部分患者同時具有AIH和PBC的疾病特征，即PBC-AIH重疊綜合征。以下分享一例PBC-AIH重疊綜合癥病例診治經(jīng)過。患者，章，因“乏力厭油1月”于2022年10月收住我科?；颊?月前出現(xiàn)乏力，厭食油膩食物，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查肝功能異常，ALT847，AST608，抗核抗體陽性，抗線粒體抗體陽性。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院護(hù)肝治療后肝功能指標(biāo)下降不理想，為進(jìn)一步診治來我院。我院住院期間相關(guān)檢查結(jié)果如下：肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）425，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）243，堿性磷酸酶（ALP）186，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）246，總膽紅素18.5，直接膽紅素6.7。自身抗體：抗核抗體（ANA）1:160，抗可溶性核蛋白抗體陽性，抗SSA抗體陽性，抗Ro-52抗體陽性，抗著絲點(diǎn)抗體陽性?？咕€粒體抗體（AMA）陽性，AMA-M2陽性。肝膽B(tài)超：未見明顯異常?；颊咦≡浩陂g我們給予患者熊去氧膽酸及其他護(hù)肝支持治療，同時完善肝穿刺活檢。肝臟病理結(jié)果顯示慢性肝炎G2S1，首先考慮自身免疫性肝炎，另外由于AMA陽性且個別固有膽管損傷，不能除外重疊原發(fā)性膽汁性膽管炎。結(jié)合患者相關(guān)檢查結(jié)果，診斷PBC-AIH重疊綜合征，對治療方案進(jìn)行調(diào)整。在熊去氧膽酸及護(hù)肝治療的基礎(chǔ)上給予了糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍）誘導(dǎo)治療，隨后肝功能指標(biāo)迅速好轉(zhuǎn)恢復(fù)。但在甲潑尼龍減量的過程中，肝酶出現(xiàn)反彈，于是繼續(xù)將甲潑尼龍用回到誘導(dǎo)劑量外，同步加用了免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯）。但患者對外貌要求較高，無法忍受甲潑尼龍的不良反應(yīng)，要求將甲潑尼龍改為布地奈德。調(diào)整為布地奈德后，肝功能又有輕度反彈，將嗎替麥考酚酯適當(dāng)加量后肝功能恢復(fù)為穩(wěn)定低值。什么是PBC-AIH重疊綜合征？PBC/AIH重疊綜合征的診斷需要同時各自符合這2種疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但在臨床上，患者病程的發(fā)展往往沒有明確的界限，部分患者可能是以PBC或AIH特征開始，然后逐漸表現(xiàn)出另一種疾病的特征，也有一些PBC患者具有一些AIH患者的自身免疫性特征，但不符合診斷重疊綜合征的巴黎標(biāo)準(zhǔn)。這些中間狀態(tài)的存在會給臨床診治工作帶來一定的難度。PBC/AIH重疊綜合征的治療包括每日13-15mg/kg體重的熊去氧膽酸治療PBC，及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑（硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素等）治療AIH，約47%的患者能夠獲得完全緩解?？傮w來說，PBC/AIH重疊綜合征的患者預(yù)后比單純PBC的要差，發(fā)生肝臟相關(guān)不良事件更多。參考文獻(xiàn)：SCHIFF肝臟病學(xué)（第12版）。