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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 最近一段時間連續(xù)碰到多位患者咨詢關(guān)于原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC合并膽結(jié)石相關(guān)問題。疑問主要集中在以下幾方面：PBC會不會誘發(fā)膽結(jié)石？長期服用熊去氧膽酸會不會加重膽結(jié)石？PBC患者能不能做膽囊切除手術(shù)？合并膽結(jié)石會不會加重PBC病情？以下分別進(jìn)行解答。什么是膽結(jié)石？膽結(jié)石是消化系統(tǒng)常見疾病，是指膽道系統(tǒng)，包括膽囊或膽管內(nèi)發(fā)生結(jié)石的情況。膽石是由膽汁中膽固醇或鈣過度飽和，形成固體結(jié)晶沉積在膽囊內(nèi)壁黏液層內(nèi)，并進(jìn)一步生長聚合形成結(jié)石。PBC會不會誘發(fā)膽結(jié)石？PBC與膽結(jié)石是兩個獨(dú)立的疾病。但是既往研究發(fā)現(xiàn)PBC患者膽結(jié)石發(fā)病率較一般人群高。PBC患者合并膽結(jié)石的比例約為20%-30%之間，遠(yuǎn)高于普通人群膽結(jié)石的發(fā)生率（10%）。PBC患者為什么容易得膽結(jié)石？PBC患者膽石癥發(fā)生率高可能與以下因素有關(guān)：膽鹽分泌減少，膽汁酸池組成改變，腸道及膽道菌群失調(diào)，膽囊收縮能力受損等。另外，用于PBC治療的二線藥物貝特類藥物能夠促進(jìn)膽固醇分泌進(jìn)入膽汁，也會增加膽石癥發(fā)生風(fēng)險。合并膽結(jié)石會不會加重PBC病情？并不會。國內(nèi)研究1發(fā)現(xiàn)合并膽石癥的PBC患者與不合并膽石癥的PBC患者無肝移植生存率和肝臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率沒有差異。不論是否合并膽石癥，患者對于熊去氧膽酸應(yīng)答率相當(dāng)。多變量Cox分析進(jìn)一步證實(shí)PBC是否合并膽結(jié)石與病情惡化不相關(guān)。服用熊去氧膽酸會不會加重膽結(jié)石？不會。熊去氧膽酸是PBC治療的基礎(chǔ)用藥。同時，熊去氧膽酸也是治療膽石癥的一種藥物，它能降低膽汁中膽固醇飽和度，促進(jìn)結(jié)石中的膽固醇溶解，對于膽固醇結(jié)石效果尤為明顯。PBC患者能不能做膽結(jié)石手術(shù)？膽石癥如無癥狀，一般不需要治療。有癥狀或有惡變風(fēng)險的膽囊結(jié)石可以通過膽囊切除術(shù)治愈。腹腔鏡下膽囊切除手術(shù)時間短，恢復(fù)快，大部分PBC患者均能耐受。肝外膽管結(jié)石，可以通過ERCP行取石術(shù)治療?？偨Y(jié)：PBC合并膽結(jié)石很常見，合并膽結(jié)石不影響PBC預(yù)后及治療應(yīng)答反應(yīng)。如確有手術(shù)需要，可以行膽囊切除術(shù)或膽管取石術(shù)。參考文獻(xiàn)1.???????ChenS,LiMQ,LiBE,LvTT,LiSX,ShanS,LiM,KongYY,ZhangD,MaH,OuXJ,YouH,DuanWJ,JiaJD.Concomitantgallstonediseasewasnotassociatedwithlong-termoutcomesinursodeoxycholicacid-treatedpatientswithprimarybiliarycholangitis.JDigDis.2023Jun-Jul;24(6-7):419-426.2024年03月07日
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種以慢性進(jìn)行性膽汁淤積為主要表現(xiàn)的自身免疫性肝臟疾病?？咕€粒體抗體（AMA）是診斷PBC的高度敏感和特異的血清學(xué)標(biāo)志物，90-95%的PBC患者AMA陽性，但仍有5-10%的病例表現(xiàn)為AMA陰性，為診斷帶來挑戰(zhàn)?？购丝贵w（ANA）中的抗sp100和抗gp210抗體，對PBC也有高度特異性，可作為AMA陰性PBC的輔助診斷。在之前的文章中，我們分別介紹過抗線粒體抗體（AMA）與PBC和抗gp210抗體與PBC的相關(guān)性，以下重點(diǎn)介紹抗sp100抗體。1.什么是抗sp100抗體？抗sp100抗體是一種抗核抗體，其靶抗原為分子量100kD的可溶性酸性磷酸化核蛋白（sp100)。與抗gp210抗體一樣，抗sp100抗體對PBC診斷具有高特異性和低敏感性，敏感性和特異性分別為23.1%和97.7%。在AMA陰性PBC患者中，抗sp100抗體陽性率為60%，顯著高于AMA陽性者（20%)。因此，抗sp100抗體對AMA陰性PBC確診有重要價值，可減少不必要的肝組織活檢。少數(shù)干燥綜合征、硬皮病和多發(fā)性硬化癥等系統(tǒng)性風(fēng)濕免疫病患者也會出現(xiàn)抗sp100抗體陽性，但是否代表PBC亞臨床期尚不清楚。2.抗sp100抗體與PBC病情預(yù)后相關(guān)性不強(qiáng)關(guān)于抗sp100抗體與PBC病情進(jìn)展及不良預(yù)后的相關(guān)性尚有爭議。早期部分研究發(fā)現(xiàn)，抗sp100抗體水平和用于PBC疾病預(yù)后預(yù)測的梅奧風(fēng)險評分顯著正相關(guān)。與抗sp100陰性患者相比，陽性患者往往發(fā)病更早，病情進(jìn)展更快，更常發(fā)生肝硬化。但也有研究發(fā)現(xiàn)抗sp100抗體陽性和陰性的PBC患者的5年不良后果生存率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。目前，一般認(rèn)為抗sp100與PBC病情預(yù)后相關(guān)性沒有抗gp210強(qiáng)。3.抗SP100抗體具有遺傳傾向我國馬雄教授團(tuán)隊《Hepatology》研究論文通過全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)了與抗SP100抗體產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)的主要遺傳位點(diǎn),證實(shí)PBC患者中抗sp100抗體的產(chǎn)生具有顯著的遺傳基礎(chǔ)。與抗gp210不同，PBC患者存在sp100自身抗體具有顯著遺傳易感性。因此，PBC患者抗sp100抗體和抗gp210抗體的產(chǎn)生可能基于不同的自身免疫應(yīng)答機(jī)制。4.抗sp100抗體隨病情動態(tài)變化隨著PBC病情的進(jìn)展，患者血清抗sp100抗體表位識別模式和抗體類型可能發(fā)生變化。有研究對52位PBC患者進(jìn)行長達(dá)5年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)隨訪初期有17位患者抗sp100抗體陽性，隨訪末期僅有13位患者抗sp100抗體陽性，有1位患者出現(xiàn)抗sp100抗體陰性轉(zhuǎn)陽性，5位患者抗sp100抗體陽性轉(zhuǎn)陰性。5.抗sp100抗體與尿路細(xì)菌感染相關(guān)細(xì)菌感染可能是PBC致病的重要誘因之一。與其他慢性肝病或自身免疫病患者相比，女性PBC患者發(fā)生反復(fù)尿路感染的比例更高。大腸埃希菌是尿路感染的主要病原菌。有研究發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌PDC-E2（AMA所識別的特異性自身抗原）與人類PDC-E2的分子結(jié)構(gòu)高度相似，大腸埃希菌可通過分子模擬機(jī)制打破人體對自身PDC-E2抗原的免疫耐受，導(dǎo)致PBC發(fā)生。反復(fù)尿路感染而無肝病的女性患者可同時表達(dá)AMA和抗sp100抗體，且合并反復(fù)尿路感染的PBC患者中抗sp100抗體檢出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無反復(fù)尿路感染患者。結(jié)論：抗sp100抗體對AMA陰性PBC確診有重要的價值，可減少不必要的肝組織活檢，幫助患者早診斷、早治療，進(jìn)而有效延緩疾病進(jìn)程，降低晚期肝纖維化甚至肝硬化風(fēng)險。參考文獻(xiàn)：1.MytilinaiouMG,MeyerW,ScheperT,etal.DiagnosticandclinicalutilityofantibodiesagainstthenuclearbodypromyelocyticleukaemiaandSP100antigensinpatientswithprimarybiliarycirrhosis.ClinChimActa2012;413(15–16):1211–6.2.WangC,ZhengX,JiangP,TangR,GongY,DaiY,WangL,XuP,SunW,WangL,HanC,JiangY,WeiY,ZhangK,WuJ,ShaoY,GaoY,YuJ,HuZ,ZangZ,ZhaoY,WuX,DaiN,LiuL,NieJ,JiangB,LinM,LiL,LiY,ChenS,ShuL,QiuF,WuQ,ZhangM,ChenR,JawedR,ZhangY,ShiX,ZhuZ,PeiH,HuangL,ZhaoW,TianY,ZhuX,QiuH,GershwinME,ChenW,SeldinMF,LiuX,SunL,MaX.Genome-wideAssociationStudiesofSpecificAntinuclearAutoantibodySubphenotypesinPrimaryBiliaryCholangitis.Hepatology.2019Jul;70(1):294-307.3.BogdanosDP,BaumH,ButlerP,RigopoulouEI,DaviesET,MaY,BurroughsAK,VerganiD.Associationbetweentheprimarybiliarycirrhosisspecificanti-SP100antibodiesandrecurrenturinarytractinfection.DigLiverDis.2003Nov;35(11):801-5.4.徐婧,邱方,李麗,劉向東.抗SP100抗體在原發(fā)性膽汁性膽管炎中的研究進(jìn)展[J].臨床檢驗(yàn)雜志,2021,39(02):132-132023年12月16日662
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 自身免疫性肝病的診斷往往需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)、肝臟病理組織學(xué)和影像學(xué)共同做出判斷。根據(jù)上述這些檢查，大部分患者可以明確診斷為原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）或自身免疫性肝炎（AIH），但有部分患者同時具有AIH和PBC的疾病特征，即PBC-AIH重疊綜合征。以下分享一例PBC-AIH重疊綜合癥病例診治經(jīng)過?；颊?，章，因“乏力厭油1月”于2022年10月收住我科?；颊?月前出現(xiàn)乏力，厭食油膩食物，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查肝功能異常，ALT847，AST608，抗核抗體陽性，抗線粒體抗體陽性。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院護(hù)肝治療后肝功能指標(biāo)下降不理想，為進(jìn)一步診治來我院。我院住院期間相關(guān)檢查結(jié)果如下：肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）425，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）243，堿性磷酸酶（ALP）186，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）246，總膽紅素18.5，直接膽紅素6.7。自身抗體：抗核抗體（ANA）1:160，抗可溶性核蛋白抗體陽性，抗SSA抗體陽性，抗Ro-52抗體陽性，抗著絲點(diǎn)抗體陽性?？咕€粒體抗體（AMA）陽性，AMA-M2陽性。肝膽B(tài)超：未見明顯異常?；颊咦≡浩陂g我們給予患者熊去氧膽酸及其他護(hù)肝支持治療，同時完善肝穿刺活檢。肝臟病理結(jié)果顯示慢性肝炎G2S1，首先考慮自身免疫性肝炎，另外由于AMA陽性且個別固有膽管損傷，不能除外重疊原發(fā)性膽汁性膽管炎。結(jié)合患者相關(guān)檢查結(jié)果，診斷PBC-AIH重疊綜合征，對治療方案進(jìn)行調(diào)整。在熊去氧膽酸及護(hù)肝治療的基礎(chǔ)上給予了糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍）誘導(dǎo)治療，隨后肝功能指標(biāo)迅速好轉(zhuǎn)恢復(fù)。但在甲潑尼龍減量的過程中，肝酶出現(xiàn)反彈，于是繼續(xù)將甲潑尼龍用回到誘導(dǎo)劑量外，同步加用了免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯）。但患者對外貌要求較高，無法忍受甲潑尼龍的不良反應(yīng)，要求將甲潑尼龍改為布地奈德。調(diào)整為布地奈德后，肝功能又有輕度反彈，將嗎替麥考酚酯適當(dāng)加量后肝功能恢復(fù)為穩(wěn)定低值。什么是PBC-AIH重疊綜合征？PBC/AIH重疊綜合征的診斷需要同時各自符合這2種疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但在臨床上，患者病程的發(fā)展往往沒有明確的界限，部分患者可能是以PBC或AIH特征開始，然后逐漸表現(xiàn)出另一種疾病的特征，也有一些PBC患者具有一些AIH患者的自身免疫性特征，但不符合診斷重疊綜合征的巴黎標(biāo)準(zhǔn)。這些中間狀態(tài)的存在會給臨床診治工作帶來一定的難度。PBC/AIH重疊綜合征的治療包括每日13-15mg/kg體重的熊去氧膽酸治療PBC，及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑（硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素等）治療AIH，約47%的患者能夠獲得完全緩解?？傮w來說，PBC/AIH重疊綜合征的患者預(yù)后比單純PBC的要差，發(fā)生肝臟相關(guān)不良事件更多。參考文獻(xiàn)：SCHIFF肝臟病學(xué)（第12版）。2023年12月11日554
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 上周門診接診的一位PBC患者，已經(jīng)確診PBC多年，長期服用熊去氧膽酸，肝功能指標(biāo)應(yīng)答良好，除了谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶輕度增高外，其余肝功能指標(biāo)基本正常。但她同時有另外一個困擾，雖然飲食已經(jīng)盡量清淡，但血脂仍一直偏高。她了解到長期高血脂會引起動脈粥樣硬化性斑塊，最終導(dǎo)致腦梗、心梗等心血管意外發(fā)生。她曾經(jīng)想過吃降脂藥來控制血脂，但又聽說降脂藥可能會引起肝功能損傷，為此她十分糾結(jié)。其實(shí)，PBC合并高脂血癥是臨床十分常見的情況，這位患者面臨的問題是很多PBC患者都會碰到的共同難題。以下我們簡單介紹PBC合并血脂異常的發(fā)生、機(jī)制及診治流程，希望能夠?yàn)槊媾R同樣問題的患者提供一些指導(dǎo)。1.?PBC患者合并高脂血癥是普遍現(xiàn)象嗎？PBC是一種慢性膽汁淤積性自身免疫性疾病，以肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性、非化膿性炎癥性破壞為顯著特征。75%-95%的PBC患者會出現(xiàn)血脂異常。北京協(xié)和醫(yī)院張奉春教授團(tuán)隊統(tǒng)計分析了PBC患者血脂異常分布特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)PBC組患者的血脂異常以高膽固醇血癥為主,單純血脂異?；颊咭缘兔芏戎鞍?LDL-C)增高為主。PBC患者血膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白水平均明顯高于單純血脂異常者,但低密度脂蛋白（LDL-C）水平明顯低于單純血脂異?；颊撸?）。2.PBC為何會引起高脂血癥？正常情況下，膽固醇清除依賴于肝細(xì)胞膽汁分泌。肝細(xì)胞攝取膽固醇后一部分轉(zhuǎn)化成膽鹽，另一部分游離膽固醇被肝細(xì)胞直接泵出，經(jīng)過一系列的反應(yīng)，游離膽固醇、膽鹽以及磷脂共同形成微團(tuán)，通過膽汁分泌排入腸道。PBC患者由于小膽管炎癥致膽汁淤積，影響膽固醇清除，從而容易引發(fā)高膽固醇血癥。這只是PBC合并高膽固醇血癥的可能機(jī)制之一，PBC合并高脂血癥的具體機(jī)制目前仍未完全明確。?3.PBC合并血脂異常是否增加心腦血管風(fēng)險？PBC患者雖存在血脂紊亂問題，但心腦血管風(fēng)險似乎并未增加。Longo教授團(tuán)隊對400例PBC患者進(jìn)行了6年多的隨訪，發(fā)現(xiàn)高脂血癥并未增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險，這些患者發(fā)生冠心病、腦梗等動脈粥樣硬化風(fēng)險與正常人相比并無統(tǒng)計學(xué)差異（2）。Alloca教授團(tuán)隊也發(fā)現(xiàn)PBC合并高膽固醇血癥患者頸部動脈粥樣硬化斑塊并未明顯增加（3）。PBC合并血脂異常心腦血管風(fēng)險沒有增加的可能機(jī)制是因?yàn)槌烁吣懝檀佳Y外，PBC患者多伴隨血清脂蛋白-X（LP-X）、載脂蛋白A1和脂聯(lián)素增高，這些物質(zhì)都具有抗動脈粥樣硬化的作用，能夠維持動脈內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。但研究也發(fā)現(xiàn)PBC合并高血壓患者，或合并代謝綜合征患者心血管疾病的患病風(fēng)險及相關(guān)死亡風(fēng)險仍明顯增高。4.PBC合并血脂異常如何處理？鑒于上述研究發(fā)現(xiàn)，AlanBonder教授團(tuán)隊近期在《FrontlineGastroenterology》發(fā)表綜述文章，提出了PBC合并高脂血癥診治流程（4）。文章建議所有PBC患者應(yīng)進(jìn)行評估傳統(tǒng)心血管疾病的危險因素，如吸煙，糖尿病，高血壓或超重等情況，同時需要完善血脂檢查，并測量載脂蛋白100水平（ApoB-100）。該流程建議根據(jù)血ApoB-100水平對患者進(jìn)行分層干預(yù)處理，可能是出于以下兩方面原因：1.ApoB-100水平與血漿低密度脂蛋白LDL-C線性相關(guān)，是血脂控制水平的良好監(jiān)測指標(biāo)。2.膽汁淤積時LP-X明顯增高，常規(guī)血脂分析不能區(qū)分低密度LP-X和LDL-C，ApoB-100不是在LP-X中存在，有助于區(qū)分LDL-C是否來自LP-X。總結(jié)：大部分PBC患者都會出現(xiàn)高脂血癥。PBC合并高脂血癥一般不會增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險。但同時有心血管危險因素（高血壓、糖尿病、吸煙、超重等）的PBC患者可能仍然需要密切監(jiān)測血脂水平，尤其是ApoB-100水平，必要時進(jìn)行降脂治療。?參考文獻(xiàn)：1.邵體紅,徐騰達(dá),田然,等.原發(fā)性膽汁性膽管炎血脂異常分布特點(diǎn)[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2018,12(2):4.2.LongoM,CrosignaniA,BattezzatiPM,etal.Hyperlipidaemicstateandcardiovascularriskinprimarybiliarycirrhosis.Gut.2002Aug;51(2):265-9.3.AlloccaM,CrosignaniA,GrittiA,GhilardiG,GobattiD,CarusoD,ZuinM,PoddaM,BattezzatiPM.Hypercholesterolaemiaisnotassociatedwithearlyatheroscleroticlesionsinprimarybiliarycirrhosis.Gut.2006Dec;55(12):1795-800.doi:10.1136/gut.2005.079814.Epub2006Apr21.PMID:16632556;PMCID:PMC1856484.4.Wah-SuarezMI,DanfordCJ,PatwardhanVR,etal.Hyperlipidaemiainprimarybiliarycholangitis:treatment,safetyandefficacy.FrontlineGastroenterol.2019Oct;10(4):401-408.2023年07月09日1046
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王艷副主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 消化內(nèi)科 原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）以前稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC），是一種以肝內(nèi)小膽管損傷和膽汁淤積為特點(diǎn)的自身免疫性肝病，其病變由自身免疫異常引起，最終可能進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭，該病具有遺傳傾向。本文主要的參考文獻(xiàn)為中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會《2021原發(fā)性膽汁性膽管炎診療規(guī)范》。疾病發(fā)現(xiàn)史疾病發(fā)現(xiàn)史：該病最早于1851年由英國醫(yī)生Addison和Gull提出，后命名為原發(fā)性膽汁性肝硬化。1950年加拿大學(xué)者Ahren進(jìn)一步描述了該病的特點(diǎn)。PBC患者血清抗線粒體抗體于20世紀(jì)50-60年代被發(fā)現(xiàn)，這是診斷PBC的一個標(biāo)志性抗體。1987年美國醫(yī)生Gershwin發(fā)現(xiàn)了位于線粒體中的PBC靶抗原群，其中最重要的一個靶抗原是丙酮酸脫氫酶（PDC-E2），因而發(fā)現(xiàn)了敏感性和特異性更高的AMA-M2抗體。由此，很多早期的PBC患者得以確診，部分患者甚至無癥狀，在這種情況下再用以前的原發(fā)性膽汁性肝硬化命名顯然不合適，而且肝硬化這個命名也給患者增加了很多負(fù)擔(dān)。2015年經(jīng)國際命名組織同意，更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎（英文縮寫仍為PBC）沿用至今。PBC的臨床表現(xiàn)：PBC以女性高發(fā)，男女之比為1：9，發(fā)病高峰年齡為40-70歲。臨床上分為4期。01臨床前期??無相關(guān)癥狀，主要表現(xiàn)為特異性抗體AMA-M2陽性，多在體檢中或確診病人的親屬中發(fā)現(xiàn)。此期患者中的大部分逐漸進(jìn)展，少部分可保持長期靜止。無癥狀期：主要表現(xiàn)為特異性抗體陽性，伴組織學(xué)異?；蛏锘瘜W(xué)異常，無相關(guān)癥狀。02無癥狀期??主要表現(xiàn)為特異性抗體陽性，伴組織學(xué)異常或生物化學(xué)異常，無相關(guān)癥狀。03癥狀期??具有之前兩期的血清學(xué)和組織學(xué)表現(xiàn)，且出現(xiàn)臨床癥狀，以乏力為主，可伴有膽汁淤積（如厭食、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等）以及門靜脈高壓（如嘔血、黑便、腹水等）相關(guān)表現(xiàn)，也可合并口干、眼干及其他自身免疫性疾病（如干燥綜合征和橋本甲狀腺炎等），部分患者表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松，由膽管損傷導(dǎo)致的脂溶性維生素吸收不良造成。若治療不及時，可進(jìn)一步進(jìn)展為肝硬化。04終末期??患者發(fā)生肝衰竭，可表現(xiàn)為消化道出血或肝性腦病等。PBC的診斷PBC的診斷符合下列三個標(biāo)準(zhǔn)中的兩項即可診斷為PBC：（1）堿性磷酸酶（ALP）或r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（r-GT）升高等反映膽汁淤積的血清生物化學(xué)證據(jù)，且影像學(xué)檢查除外肝內(nèi)外膽管梗阻（如腫瘤或結(jié)石等）；（2）血清AMA（特別是AMA-M2）陽性，或抗sp100、抗sp210陽性；（3）組織學(xué)表現(xiàn)：非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管損傷的組織學(xué)特征。典型病例不需要肝活檢來確診。然而，當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型或AMA陰性（占所有患者的5%）時，肝臟活檢可能有助于確診或排除診斷。對于懷疑PBC與AIH（自身免疫性肝炎，另一種自身免疫性肝?。┲丿B時，也需要完善肝活檢來確診。此外，PBC患者的血清IgM水平較高，是診斷的輔助證據(jù)之一。PBC的治療01熊去氧膽酸（UDCA）：???1985年由美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個治療PBC的藥物。其主要作用機(jī)制為促進(jìn)膽汁分泌（利膽）、抑制疏水性膽酸的細(xì)胞毒（保肝）和免疫調(diào)節(jié)等作用。推薦劑量為13-15mg/kg/d，常用劑量為250mg，每天3次口服。二線治療：????在接受了UDCA治療的患者中，1/3的患者對UDCA治療無應(yīng)答，這些患者的臨床預(yù)后更差。目前世界上關(guān)于PBC治療應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)較多，具有代表性的標(biāo)準(zhǔn)是巴黎II標(biāo)準(zhǔn)：治療12個月后ALP＜1.5×ULN，AST＜1.5×ULN，和膽紅素＜1mg／dL（17.1umol/L），ULN為參考值上限，不同醫(yī)院的參考值不同。無應(yīng)答的患者可考慮應(yīng)用貝特類藥物，如非諾貝特（一種治療高甘油三酯血癥的藥物）。此外，2016年美國FDA批準(zhǔn)奧貝膽酸（OCA）可用于PBC的二線治療，OCA可通過調(diào)節(jié)FXR抑制膽汁酸的合成，促進(jìn)其轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌而改善生化指標(biāo)和炎癥指標(biāo)，但瘙癢是OCA最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。PBC的治療03瘙癢治療：????瘙癢是PBC最突出的癥狀之一，針對瘙癢的主要藥物是考來烯胺和利福平?？紒硐┌罚ㄏ懓罚┮种颇懼嵩谀c道的重吸收，推薦劑量為4-16g/d，與UDCA等藥物服用時的時間間隔需至少4小時。利福平對瘙癢也有效，但需要注意肝毒性。04肝移植：??對于部分終末期病人可以考慮做肝移植。患者教育???上述藥物需要在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用，原則上是長期用藥，定期復(fù)查，如果應(yīng)答不理想，需要及時換藥，并注意所用藥物的不良反應(yīng)。2022年11月19日3487
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張引強(qiáng)主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 肝病科 題，根據(jù)什么確診是原發(fā)性膽汁性肝硬化啊，原發(fā)性膽汁性肝硬化的話，也叫原發(fā)性膽汁性膽管炎啊，這個病的話，以前以前叫的名字不好，叫肝硬化，把大家嚇一跳，因?yàn)楹枚嗄贻p的小姑娘，比如說婚檢呀，孕檢呀，去查了之后呢，查了抗纖粒體抗體二摩爾陽性的，就說這個病嚇得就哭了，所以說這個病的話，較肝硬化的話，只是說明他病情比較嚴(yán)重，他現(xiàn)在改名叫原發(fā)性膽汁性膽管炎的話，就說明他最初的病情的話，是以膽管炎為主的，它是慢慢的隨著膽管炎往前發(fā)展到纖維化到硬化的一個過程，所以說這個病的話，我要給大家今天講一下清那個怎么確診啊，這個病的話，其實(shí)臨床我看的是非常多的，我用我的話來說。 中醫(yī)大夫里邊，可能全國來說的話，我看的病人算是比較靠前的，嗯，這個病的話，診斷的話，一般來說如果是個老年女性，然后呢，抗線粒體抗體的M2的亞型的是陽性的，或者是說G210抗體，GP210抗體，或者是SP100抗體陽性的話，那個再加上堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)肽酶的升高，就是alp堿性磷酸酶和伽馬谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶D1T的升高，具備這三點(diǎn)的話就可以診斷啊，線粒體抗體M2亞型的陽性，GP210抗體的陽性，嗯，SP100抗體陽性，包括抗著死點(diǎn)抗體陽性的話，有2022年11月13日120
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李蘊(yùn)銣主任醫(yī)師 東直門醫(yī)院 肝病科 現(xiàn)象嗎？ 嗯，肯定不正常啊，我們評價這個原發(fā)性膽菌膽管炎呢，呃，主要是根據(jù)那個堿性磷酸酶啊，堿性磷酸酶是最主要的，因?yàn)檫@種疾病它的轉(zhuǎn)氨酶啊，固草轉(zhuǎn)氨酶，固固定轉(zhuǎn)氨酶呢，往往升高的不會太多，或者是輕度的升高啊，有時候我們配合一點(diǎn)啊，降酶的藥物呢，它很快就正常了。 嗯，但是這個。 堿性哪方面非常重要??？ 呃，如果你能夠控制病人，控制好了，他不會反反復(fù)復(fù)的波動，反反復(fù)復(fù)波動，說明控制呢，還是不佳。 好的。 行，今天就到這里吧。2022年08月15日216
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肖瀟副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 消化科 近來，一篇提倡為原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primarybiliarycirrhosis，PBC）更名的文章同時在《Gastroenterology》、《Hepatology》、《JournalofHepatology》等8家著名期刊發(fā)表，引發(fā)了熱烈討論。這篇文章由12位國際著名的PBC專家共同撰寫，其中也包括來自中國的馬雄教授。文章建議將PBC這一疾病的全稱由“原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primarybiliarycirrhosis）”更改為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”（Primarybiliarycholangitis）。從“肝硬化”到“膽管炎”，究竟有何意義？更名將對臨床工作產(chǎn)生什么影響？且讓我們先來回顧這一疾病命名的由來與發(fā)展。原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primarybiliarycirrhosis，PBC）是一種由自身免疫介導(dǎo)的，主要累及肝內(nèi)膽管上皮的慢性膽汁淤積性肝病。臨床特征包括血清抗線粒體抗體（Anti-mitochondrialAutoantibody,AMA）陽性、肝內(nèi)膽汁淤積的生化表現(xiàn)和非化膿性破壞性膽管炎的病理表現(xiàn)。1851年Addison和Gull最早通過4例慢性膽汁淤積性黃疸的中青年女性病例描述了這一疾病。100年后，MacMahon和Thannhauser提出用“黃疣性膽汁性肝硬化”來命名這種疾病，原因是他們發(fā)現(xiàn)PBC患者大部分合并典型的瞼黃疣。但是，后來的研究者發(fā)現(xiàn)瞼黃疣在PBC患者中的發(fā)病率并不算高，所以這一名稱并未被廣泛認(rèn)可。1950年，Ahrens等人報道了18例進(jìn)行性黃疸、伴有瘙癢及肝脾腫大、主要累及女性的肝病，并將此疾病命名為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”。自此，這一名稱被大多數(shù)醫(yī)學(xué)專家所接受，并一直沿用至今。名稱中的“原發(fā)性”代表這種疾病的發(fā)病原因不明，“膽汁性肝硬化”則概況了這種疾病的臨床特征，患者均具有膽汁淤積的表現(xiàn)，且無一例外地出現(xiàn)了肝硬化。經(jīng)過半個多世紀(jì)對該疾病的探索，無論在診斷和治療上都取得了令人矚目的成果?？咕€粒體抗體的發(fā)現(xiàn)揭示了PBC病因謎團(tuán)的一角，極大得提高了PBC的早期診斷率。PBC的臨床病程可分為臨床前期、無癥狀期、癥狀期及失代償期四期。PBC在病理上也被分為四期，僅病理IV期的患者存在肝硬化，I至III期的患者表現(xiàn)為不同程度的慢性非化膿性膽管炎和纖維化。隨著診斷水平和醫(yī)師意識的提高，通過常規(guī)生化篩查和血清血檢測發(fā)現(xiàn)的無癥狀和無肝硬化的PBC患者日益增多，僅少部分患者初診時即有肝硬化。自80年代后期，應(yīng)用熊去氧膽酸（UDCA）治療PBC以來，PBC患者的長期預(yù)后也發(fā)生了翻天覆地的變化。UDCA不僅能使PBC患者的肝功能復(fù)常，還能減輕組織炎癥、延緩病情進(jìn)展，已成為PBC的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。約2/3的患者對UDCA應(yīng)答完全，可以長期保持病情穩(wěn)定而不發(fā)展至肝硬化，其生存期與普通人群無異。雖然PBC發(fā)病機(jī)制的謎題尚未完全解開，但是研究者在揭示其遺傳學(xué)、免疫學(xué)、病理生理的分子機(jī)制等方面均取得了巨大進(jìn)展。如今這些研究進(jìn)展催生出的新的治療手段已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，有望進(jìn)一步提升患者的生存期和生活質(zhì)量。早在1959年DameSheilaSherlock便對“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一疾病名稱提出了異議。因?yàn)樗J(rèn)識到部分患者在診斷該疾病時并無肝硬化。1965年，Rubin、Schaffner和Popper聯(lián)合發(fā)表文章建議按照病理特點(diǎn)，將PBC更名為“慢性非化膿性破壞性膽管炎”。雖然這一名稱對疾病的特征描述得更為精準(zhǔn)，但是由于名稱復(fù)雜，未得到足夠的支持和推廣。2014年5月，在米蘭召開的歐洲肝病學(xué)會（EASL）第二屆PBC專題會議上，來自英國和德國的PBC患者代表提出了修改“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一名稱的建議。這一提議由國際PBC患者聯(lián)盟產(chǎn)生，得到了超過1200名PBC患者投票贊成和歐洲肝病學(xué)會專家的支持。這一提議旨在糾正疾病名稱的不準(zhǔn)確性，去除“肝硬化”的標(biāo)簽，消除針對PBC患者的誤解和歧視。PBC專題會議后，通過全球醫(yī)學(xué)專家郵件投票達(dá)成了以下共識：（1）“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一名稱應(yīng)該被修訂；（2）PBC這一首字母縮寫應(yīng)該被保留；（3）因?yàn)镻BC的發(fā)病機(jī)制尚不明確，所以不存在完美和精確的疾病命名，應(yīng)該在不完美的替代名稱中選擇較為簡短的。在EASL委員會和EASL膽汁淤積性肝病指南編委中進(jìn)行的調(diào)研結(jié)果顯示：所有專家均同意PBC更名并保留PBC這一首字母縮寫。60%的專家支持“原發(fā)性膽汁性膽管炎”，20%支持“原發(fā)性膽汁性膽管病”，20%則支持其他名稱。在美國肝病學(xué)會（AASLD）、亞太肝病學(xué)會和日本專家等其他專家群體中進(jìn)行的調(diào)研也得到了類似結(jié)果。絕大部分專家均同意為PBC更名并保留PBC這一首字母縮寫。在候選名稱中，“原發(fā)性膽汁性膽管炎”獲得了最廣泛的支持。將PBC更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”的提案在2014年11月被EASL委員會通過，在2015年4月被AASLD委員會通過。下一步，WHO將在醫(yī)學(xué)專家的協(xié)助下更改疾病的診斷和癥狀編號（ICD-11編號）。來自“PBC更名倡議”組織的醫(yī)學(xué)代表和患者代表將負(fù)責(zé)提交這份來自全球?qū)＜业穆?lián)合提案，建議將“原發(fā)性膽汁性肝硬化”更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”。更名首先是為了糾正原有名稱的不準(zhǔn)確性描述。由于越來越多患者初診時并沒有肝硬化，且通過治療可以長期穩(wěn)定不發(fā)展至肝硬化，“原發(fā)性膽汁性肝硬化”便不再能準(zhǔn)確代表這種疾病的臨床特點(diǎn)。但是，“原發(fā)性膽汁性膽管炎”這一名稱也并非完美?！霸l(fā)性小膽管炎”、“原發(fā)性小膽管病”、“原發(fā)性周圍性破壞性膽管炎”等其他候選名稱可能在某種程度上與疾病的本質(zhì)更加接近。然而，Rubin試圖更名為“慢性化膿性膽管炎”的失敗經(jīng)驗(yàn)告訴我們，一個簡單并保留“PBC”縮寫的命名才能得到廣泛推廣。更名將促進(jìn)對PBC疾病機(jī)制的進(jìn)一步探究。有評論者認(rèn)為“膽汁性”和“膽管炎”表達(dá)相似的意思，存在同意反復(fù)。事實(shí)上并非如此。“膽管炎”描述了受損的小葉間小膽管周圍炎癥浸潤的狀態(tài)。最近的研究證據(jù)認(rèn)為膽管內(nèi)大量疏水性膽汁酸的存在可能在PBC炎癥的起始階段扮演了重要角色。未來對PBC發(fā)病機(jī)制的研究將會繼續(xù)回答我們，這是否是一個簡單并且合理的名稱。通過更名，臨床醫(yī)師將更深入地認(rèn)識PBC。由于我國臨床醫(yī)師對PBC認(rèn)識不足，以往的漏診率與誤診率極高。近年來，隨著我國臨床醫(yī)生對這一疾病認(rèn)識的加深，見諸報道的PBC檢出率明顯上升。為PBC更名正好是一個促進(jìn)臨床醫(yī)師關(guān)注和學(xué)習(xí)這一疾病的絕佳機(jī)會。提高臨床醫(yī)生的診療水平將提高疾病的早期診斷率和改善患者預(yù)后。從“肝硬化”到“膽管炎”，這一改變還有重要的人文關(guān)懷意義。隨著診斷提前，越來越多的前臨床期、無癥狀期患者被診斷出來。但是，“肝硬化”這一詞對眾多非肝硬化階段的PBC患者的精神和物質(zhì)生活產(chǎn)生了許多不利影響。例如，被告知該疾病診斷的患者常常因?yàn)椤案斡不边@一名稱而長期承受巨大的心理壓力。在日常生活中，PBC患者可能被貼上“肝硬化”的標(biāo)簽而受到歧視，在職業(yè)和社會生活中受到負(fù)面影響，他們可能需要在健康、旅行保險中支付更加昂貴的保費(fèi)，在貸款申請中遭到限制?！霸l(fā)性膽汁性膽管炎”則更容易被患者所接受，使患者對自身疾病有更準(zhǔn)確的認(rèn)識，同時去除不必要的壓力，提升他們的自信，改善生活質(zhì)量。?綜上，從“肝硬化”到“膽管炎”，不僅體現(xiàn)了對這一疾病探索和了解的過程，也展現(xiàn)了從“以疾病為中心”向“以患者為中心”的現(xiàn)代醫(yī)療模式的轉(zhuǎn)化。在此，我也倡議我國的臨床醫(yī)師用“原發(fā)性膽汁性膽管炎”來命名這一疾病，繼續(xù)為提高我國PBC患者的生存期、改善他們的生活質(zhì)量而努力。2022年03月18日1900
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陳立主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 消化內(nèi)科 原發(fā)性膽汁性膽管炎（簡稱PBC，舊稱原發(fā)性膽汁性肝硬化）是一種慢性自身免疫性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與遺傳因素及其與環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致的免疫紊亂有關(guān)。PBC多見于中老年女性，最常見的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢。其血生物化學(xué)指標(biāo)特點(diǎn)是血清堿性磷酸酶（ALP）、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高，免疫學(xué)特點(diǎn)是抗線粒體抗體（AMA）陽性、血清免疫球蛋白Ｍ（IgM）升高，病理學(xué)特點(diǎn)是非化膿性破壞性小膽管炎。熊去氧膽酸（UDCA）是治療本病的首選藥物。經(jīng)UDCA規(guī)范治療PBC患者的整體預(yù)后已經(jīng)有明顯改善。國內(nèi)報道經(jīng)UDCA治療后的PBC患者5年、10年無肝移植生存率分別為78.0％～86.7％和71.1％～74.3％。也就是說，只要早期診斷，經(jīng)過規(guī)范治療，大部分的患者還是可以獲得比較好的預(yù)后的。下面展示一例PBC合并自身免疫性肝炎患者的案例，是一位69歲的女性患者，經(jīng)過3年規(guī)范化的UDCA聯(lián)合小劑量激素治療，肝臟炎癥顯著改善，肝纖維化級別也由3年前的3-4級逆轉(zhuǎn)為2級。患者經(jīng)過3年的治療，肝功能完全正常，生活質(zhì)量也明顯提高，從外觀看完全看不出是一位PBC患者。通過這例成功治療案例，可以帶給大家?guī)c(diǎn)啟示：精準(zhǔn)診斷是成功治療的前提。該患者最初診斷PBC時，我臨床考慮她很可能合并自身免疫性肝炎，建議肝活檢明確診斷?；颊咭婚_始并不接受，擔(dān)心肝活檢的副作用，實(shí)際上這個擔(dān)心是多余的。經(jīng)過細(xì)致的溝通，患者最終還是接受了肝臟活檢，事后病理也進(jìn)一步證實(shí)了我的推測；規(guī)范治療是取得滿意療效的保障。UDCA是治療PBC的基石，除此之外，激素在控制炎癥中也發(fā)揮重要作用。而激素劑量的調(diào)整，需要在有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行，在不良反應(yīng)和療效之間取得平衡。二次肝穿刺活檢是評判療效的關(guān)鍵。實(shí)際上患者在經(jīng)過1年左右的治療，肝功能等各項指標(biāo)已經(jīng)基本正常，從血液報告上是很難判斷肝臟的炎癥和纖維化程度改善的情況，所以必須進(jìn)行二次肝穿才能科學(xué)客觀的評判療效，對于評估是否停藥有重要的指導(dǎo)價值。有了第一次肝穿的良好體驗(yàn)，在治療3年后，患者很愉快地進(jìn)行第二次肝穿。病理客觀的改善，對患者也是正面的鼓勵。肝硬化逆轉(zhuǎn)不是夢！過去認(rèn)為肝硬化是不可逆轉(zhuǎn)的，在臨床實(shí)踐上，病因診斷明確的代償期肝硬化，只要經(jīng)過規(guī)范化針對病因治療，肝硬化的逆轉(zhuǎn)并非不可能，這在很多乙肝肝硬化、丙肝肝硬化、自身免疫性肝硬化、PBC等肝病中已經(jīng)得到印證。2022年02月18日2991
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